Diabetes gravidarum: gevolgen van nieuwe internationale criteria voor de Nederlandse setting.

Transcriptie

1 Diabetes gravidarum: gevolgen van nieuwe internationale criteria voor de Nederlandse setting. door Eva Aline Rixt Goedegebure Studentnummer: Rijksuniversiteit Groningen, Master Geneeskunde Facultair begeleider: dr. PJQ van der Linden, gynaecoloog Tweede begeleider: dr. JJ Zwart, gynaecoloog Deventer Ziekenhuis, afdeling Gynaecologie en Obstetrie Datum: 21 februari 2017

2 Inhoudsopgave Voorwoord... 3 Samenvatting... 4 Abstract... 5 Introductie... 6 Relatie tot maternale en perinatale gevolgen... 6 Screening en diagnostiek... 7 Effect behandeling... 7 Nieuwe criteria... 7 Prevalentie... 8 Huidig onderzoek... 8 Vraagstelling... 9 Materiaal en methoden Studie opzet en populatie Screening en diagnostiek Behandeling Dataverzameling Eindpunten Subanalyse regio Deventer Statistische analyse Resultaten Patiëntkarakteristieken Neonatale uitkomsten Obstetrische uitkomsten Subanalyse regio Deventer Discussie Belangrijkste bevindingen Sterkte en zwakte analyse Interpretatie Suggesties voor vervolg onderzoek Conclusie Referenties Bijlage 1. Niet WMO-plichtig verklaring

3 Voorwoord Voor u ligt de scriptie Diabetes gravidarum: gevolgen van nieuwe internationale criteria voor de Nederlandse setting. Dit onderzoek naar de zwangerschapsuitkomsten na implementatie van de nieuwe WHO criteria voor diabetes gravidarum is uitgevoerd in samenwerking met het Universitair Medisch Centrum Groningen. Ik heb dit onderzoek uitgevoerd in het kader van mijn opleiding Geneeskunde aan de Rijksuniversiteit Groningen en heb hier van oktober 2016 tot maart 2017 aan gewerkt. In samenwerking met mijn begeleider Joost Zwart en promovendus Sarah Koning en haar promotors uit het UMCG is het onderzoeksvoorstel uitgewerkt en heb ik het onderzoek kunnen uitvoeren. Tijdens dit proces heb ik goede begeleiding gehad van zowel Joost als Sarah, die beiden laagdrempelig te benaderen waren en de tijd namen om vragen te beantwoorden. Bij deze wil ik hen daarom bedanken voor alle hulp en ondersteuning en de vrijheid die ik heb gekregen in mijn persoonlijke situatie. Daarnaast wil ik mijn facultair begeleider Paul van der Linden ook bedanken voor het meedenken tijdens de afronding van mijn verslag. Zonder hun medewerking had ik dit onderzoek niet kunnen voltooien. Tevens wil ik de research coördinator Joyce Faber van de afdeling Gynaecologie bedanken voor het meedenken over de database en statistiek en daarnaast mijn medestudenten uit de mediatheek die altijd beschikbaar waren om kleine praktische vragen te beantwoorden. Tot slot wil ik Tomas en mijn ouders in het bijzonder bedanken voor de onvoorwaardelijke steun en motiverende gesprekken. Dankzij al deze mensen ligt er nu een stuk voor u waar ik trots op ben. De klaproos onderaan deze pagina is ter nagedachtenis aan mijn moeder waar ik op 26 januari 2017 afscheid van heb moeten nemen. Ik wens u veel leesplezier toe. Rixt Goedegebure Deventer,

4 Samenvatting Titel Diabetes gravidarum: gevolgen van nieuwe internationale criteria voor de Nederlandse setting. Introductie Diabetes gravidarum (DG) is een glucose intolerantie die zich voor het eerst openbaart tijdens de zwangerschap (1) en leidt tot neonatale en obstetrische complicaties (2-4). De World Health Organization (WHO) publiceerde in 2013 een nieuwe richtlijn voor de screening, diagnostiek en behandeling voor DG gebaseerd op de uitkomsten van verschillende grote internationale studies (5-7). In de nieuwe WHO 2013 criteria worden ook vrouwen met milde hyperglycaemie gediagnosticeerd met DG. Introductie van deze nieuwe criteria in Nederland leidt tot discussie omdat het zou leiden tot onnodig medicaliseren van de zwangerschap en omdat een positief effect op de perinatale en obstetrische uitkomsten onvoldoende is aangetoond. Het Deventer Ziekenhuis is in 2012 als eerste Nederlandse ziekenhuis over gegaan op de nieuwe criteria. Het doel van deze studie is om te exploreren wat de effecten zijn van invoering van de nieuwe WHO criteria op de perinatale en neonatale uitkomsten bij zwangeren met DG in een Nederlandse setting. Methode In deze retrospectieve cohortstudie vergelijken we alle zwangeren met DG uit de regio Deventer die tussen januari 2012 en september 2016 gediagnosticeerd zijn volgens de nieuwe criteria met alle zwangeren uit de regio Groningen met DG volgens de oude criteria uit diezelfde periode. Screening en behandeling werd in beide groepen uitgevoerd op basis van de landelijke richtlijn Diabetes en zwangerschap van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (1). Resultaten Een cohort van 437 zwangeren uit de regio Deventer met DG volgens de nieuwe criteria werden vergeleken met een cohort van 949 zwangeren uit de regio Groningen met DG volgens de oude criteria. Invoering van de nieuwe WHO 2013 criteria verhoogde de prevalentie van DG in de populatie zwangeren van 4,7% naar 6,9%. Zwangeren gediagnosticeerd volgens de nieuwe strengere criteria waren ouder en hadden een hogere BMI. De diagnose DG werd eerder in de zwangerschap gesteld en behandeling met insuline was minder vaak nodig om de streefwaarden van de bloedglucose te bereiken (15,6 vs 43,4%). Macrosomie kwam minder vaak voor in de WHO 2013 groep (16,5 vs 18,5%). Neonatale hypoglycemie kwam vaker voor in de WHO 2013 groep maar dat leek te berusten op een verschil in opsporing hiervan waarbij in de regio Deventer actief screeningsbeleid werd gevolgd in tegenstelling tot de regio Groningen. Vrouwen in de WHO 2013 groep hadden vaker een spontane partus en er werden minder primaire sectio s uitgevoerd. Conclusie Implementatie van de nieuwe WHO 2013 criteria lijkt te leiden tot een afname in macrosome kinderen en toename van spontane bevallingen. Overige neonatale en obstetrische uitkomsten zijn vergelijkbaar in beide groepen. Of de betere uitkomsten direct te relateren zijn aan de strengere diagnostische criteria voor DG valt niet met zekerheid te zeggen, toch lijkt implementatie van de nieuwe criteria in Nederland gerechtvaardigd. Een RCT zal dit vermoeden verder moeten onderbouwen. 4

5 Abstract Title Neonatal and obstetric outcomes in women with gestational diabetes mellitus: consequences of implementation of the new WHO criteria in the Netherlands. Background Gestational diabetes mellitus (GDM) is defined as glucose intolerance first detected during pregnancy and increases the rate of neonatal and obstetric complications. In 2013 the World Health Organization (WHO) published new diagnostic criteria for GDM based on the results of multiple large international studies. Women with mild hyperglycaemia are additionally diagnosed with GDM using these new WHO 2013 criteria. No consensus is reached about implementation of these new criteria in the Netherlands. Studies have shown that the new criteria would lead to an increase in the prevalence of GDM and a higher burden to obstetric healthcare and costs, apart from the beneficial effect on perinatal outcomes which is not sufficiently proved. In 2012 the Deventer Ziekenhuis was the first Dutch hospital implementing the new diagnostic criteria. The aim of this study is to explore the effect of the implementation of the new WHO criteria on neonatal and obstetric outcomes in women with GDM in the Netherlands. Methods In this retrospective cohort, all pregnant women with GDM in the Deventer region diagnosed between January 2012 and September 2016 with the new WHO 2013 criteria are compared with all pregnant women with GDM in the Groningen region diagnosed with the old WHO criteria during the same period. Both groups were treated based on the national guideline Diabetes en Zwangerschap from the Dutch Society of Obstetrics and Gynaecology (1). Results In the Deventer region 437 pregnant women with GDM according to the new criteria were compared with 949 pregnant women with GDM according to the old criteria from the Groningen region. Women in the Deventer region were older and had higher BMI. GDM was diagnosed at an earlier gestational age and less women received insulin treatment to reach target glucose levels in this group (15,6 vs 43,4%). Less neonates in the WHO 2013 group were large for gestational age (16,5 vs 18,5%). Neonatal hypoglycemia was more frequently presented in the WHO 2013 group which was explained by a difference in detecting between both hospitals, whereby an active screening policy was used in the Deventer Ziekenhuis in contrary with the Groningen region. More spontaneous deliveries and less planned caesarean sections were performed in the Deventer region. Conclusion Introduction of the new WHO 2013 criteria leads to a decrease in risk for large for gestational age and an increase in spontaneous deliveries. Comparable risks for the other neonatal and obstetric complications are seen. Whether these results are related to the introduction of the stricter new diagnostic criteria is unclear, nevertheless the results of this study seem to support the introduction of the new WHO criteria in the Netherlands. A large randomised trial should evaluate the effect of treatment of GDM in this particular population. 5

6 Introductie Diabetes gravidarum Diabetes gravidarum (DG) is een vorm van diabetes die voorkomt tijdens de zwangerschap. Door de World Health Organization (WHO) wordt dit gedefinieerd als een glucose intolerantie die zich voor het eerst manifesteert tijdens de zwangerschap (2). Tijdens de zwangerschap ontstaat er een fysiologische insuline resistentie door de productie van placentaire groeifactoren en hormonen zoals cortisol, progesteron, humaan placentair lactogeen en prolactine. Dit ontstaat in de tweede helft van de zwangerschap. Hoe deze stoffen leiden tot een verhoogde resistentie van de maternale weefsels voor insuline is niet geheel duidelijk. Om dit te compenseren wordt in de pancreas door hyperplasie en hypertrofie van de β-cellen in de eilandjes van Langerhans 2-3x meer insuline geproduceerd tijdens de zwangerschap (3). Dit proces is van belang om de foetus van voldoende voedingsstoffen, in de vorm van glucose, te kunnen voorzien. De maternale weefsels zullen door de insulineresistentie eerder gebruikmaken van het vetzuurmetabolisme. De bloedglucosewaarde in het maternale bloed blijft hierdoor relatief hoog en hierdoor kan de glucose via diffusie makkelijker de placenta passeren en in de foetale bloedcirculatie opgenomen worden. Voor de foetus is glucose de belangrijkste bron van energie en dus cruciaal voor de groei en ontwikkeling (3,4). Bij DG wordt er in verhouding te weinig insuline geproduceerd door β-cellen in de pancreas om de fysiologische insulineresistentie te compenseren. Dit leidt tot een constante verhoging van de bloedglucosewaarde (5). Deze hyperglycaemie leidt tot complicaties voor zowel moeder als kind. Er zijn een aantal oorzaken bekend die de dysfunctie van de β-cellen kunnen verklaren. Bij een klein gedeelte van de vrouwen wordt tijdens de zwangerschap diabetes type I gediagnosticeerd, hierbij leidt de productie van antistoffen tegen β-cellen tot een ernstige daling van de insuline productie. Echter, het grootste deel van de zwangeren ontwikkelt DG secundair aan een al bestaande insulineresistentie, welke bijvoorbeeld wordt veroorzaakt door overgewicht of buitensporige gewichtstoename tijdens de zwangerschap. De fysiologische insulineresistentie in de zwangerschap wordt hierdoor verergerd en kan niet meer worden gecompenseerd door de toegenomen insulineproductie (6,7). Relatie tot maternale en perinatale gevolgen De eerste criteria voor DG die opgesteld werden door O Sullivan in 1966 waren slechts opgesteld op basis van de verhoogde kans op het ontwikkelen van diabetes mellitus na een zwangerschap met DG (8). Een relatie tussen DG en maternale en perinatale complicaties was tot dan toe niet aangetoond. Inmiddels is er een duidelijke relatie aangetoond tussen hyperglycemie tijdens de zwangerschap en een verhoogd risico op maternale en perinatale complicaties (9-12). Er wordt een toename gezien van het risico op macrosomie, intra-uteriene vruchtdood (IUVD), schouderdystocie en neonatale sterfte. Ook is het risico op een kunstverlossing of sectio caesarea vergroot alsmede het risico op neonatale hypoglycemie en opname van de neonaat op de Neonatologie afdeling. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor een verhoogd risico op gestoorde glucose tolerantie bij het kind op latere leeftijd. Tenslotte hebben zwangeren met DG een verhoogd risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie in de zwangerschap en type 2 diabetes mellitus en metabool syndroom na de zwangerschap (13). 6

7 Screening en diagnostiek Om DG te diagnosticeren worden er verschillende diagnostische tests beschreven in de literatuur. Meestal wordt gebruikgemaakt van de orale glucose tolerantie test (OGTT). Hierbij wordt na een nacht vasten een standaard hoeveelheid glucose toegediend, wisselend van 50, 75 tot 100 gram waarna er na 1, 2 en/of 3 uur bloed wordt afgenomen. Ook wordt er vaak een nuchtere glucosewaarde bepaald. In de WHO richtlijnen wordt gebruik gemaakt van de 75gr OGTT (2,14). Sinds de eerste diagnostische criteria die O Sullivan beschreef in 1964 zijn deze op basis van de literatuur enkele keren veranderd. In 1999 verscheen een richtlijn van de WHO waaraan de wereld zich committeerde. In deze richtlijn werd gesproken van DG wanneer de vrouwen voldeden aan de criteria voor diabetes mellitus (nuchtere glucose 7.0 mmol/l of twee uur na 75 gr OGTT een glucose 11.1 mmol/l) of aan de criteria voor een verminderde glucose tolerantie (nuchtere glucose 7.0 mmol/l en 2h waarde 7.8 mmol/l) (15). In Nederland wordt veelal gewerkt volgens de NVOG richtlijn Diabetes en Zwangerschap uit 2010, die gebaseerd is op deze WHO criteria (1). In het eerste trimester van de zwangerschap wordt door middel van een random of nuchtere glucose waarde gescreend op pre-existente diabetes mellitus. Daarnaast worden alle zwangere vrouwen met risicofactoren voor het ontwikkelen van DG gescreend in het tweede trimester van de zwangerschap met behulp van een 75 of 100 gr OGTT (1). Deze risicofactoren worden weergegeven in tabel 1. Tabel 1. Risicofactoren voor DG volgens de NVOG richtlijn (1) - DG in voorgeschiedenis - BMI > 30 kg/m 2 bij de eerste prenatale controle - eerder kind met een geboortegewicht >p95 of >4500 gram - eerstegraads familielid met diabetes mellitus - bepaalde etnische groepen waarin diabetes veel voorkomt (Zuid-Aziaten, o.a Hindoestanen, Afro-Caribiërs, vrouwen uit het Midden-Oosten, Marokko en Egypte) - onverklaarde intra-uteriene vruchtdood in de voorgeschiedenis - polycysteus-ovariumsyndroom Effect behandeling Internationaal zijn naar aanleiding van enkele grote studies de criteria voor DG de laatste jaren aangepast. De Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) trial group liet in 2005 zien dat behandeling van diabetes gravidarum, met een dieet of insuline, tijdens de zwangerschap leidt tot het verlagen van het risico op perinatale complicaties (16). In deze gerandomiseerde trial werd DG gediagnosticeerd volgens de WHO 1999 criteria (15). Er werden 490 zwangeren met DG behandeld met dieet of insuline en monitoring van hun glucosewaardes en 510 zwangeren met DG in de controle groep kregen normale prenatale zorg. De kans op een ernstige perinatale complicatie (sterfte, schouderdystocie, fracturen en zenuwbeschadiging) daalde van 4% in de controlegroep tot 1% in de behandelde groep. Nieuwe criteria De Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes (HAPO) studiegroep toonde in 2008 aan dat ook bij mildere hyperglycemie tijdens de zwangerschap een verhoogd risico op maternale en perinatale complicaties ontstaat. Er werden zwangere vrouwen geïncludeerd die allen een 75gr OGTT ondergingen. Uit dit onderzoek bleek dat er een 7

8 rechtevenredig verband bestond tussen de hoogte van de glucosewaardes en het risico op perinatale complicaties (17). Gebaseerd op de uitkomsten van de HAPO studie heeft de International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG) in 2010 een aanbeveling geschreven om de richtlijn van de WHO 1999 te veranderen (18). Volgens de IADPSG is er sprake van DG wanneer ten minste één van de volgende waardes wordt overschreden bij de OGTT: nuchter 5.1 mmol/l óf na 1h 10.0 mmol/l óf na 2h 8.5 mmol/l. Deze afkapwaardes zijn gebaseerd op de gemiddelde glucose waarden (nuchter gemeten, 1 uur en 2 uur na een 75 gr OGTT) waarbij het relatief risico 1.75 keer zo groot was op een negatieve uitkomst (geboortegewicht, C-peptide en percentage lichaamsvet boven het 90 e percentiel). Landon toonde aan dat behandelen van deze mildere groep zwangeren met DG gediagnosticeerd volgens de nieuwe IADPSG criteria het risico op perinatale en maternale complicaties verlaagt (19). De WHO publiceerde in 2013 een nieuwe richtlijn waarin de IADPSG criteria werden overgenomen (2). Ook de American diabetes association (ADA) en de International federation of gynaecology and obstretrics (FIGO) hebben zich aan deze criteria gecommitteerd. Ondanks dat deze toonaangevende organisaties zich committeerden aan de IADPSG criteria is er in Nederland nog geen consensus bereikt over aanpassing van het beleid. Argumenten van tegenstanders zijn onder andere een onnodige medicalisering van de zwangerschap en grote stijging van de prevalentie van DG (20). De richtlijncommissie van de NVOG besloot in 2016 dat er te weinig bewijs was voor aanpassing van de huidige richtlijn. Prevalentie Wereldwijd neemt de incidentie van obesitas en metabool syndroom toe. Ook worden vrouwen op steeds oudere leeftijd zwanger. Deze factoren dragen bij aan een stijging van de incidentie van DG (21). Bij het beschrijven van de prevalentie in de literatuur worden er verschillende criteria gebruikt, waardoor de prevalentie van DG internationaal erg wisselend wordt gerapporteerd. Bijvoorbeeld, worden alle zwangeren gescreend of alleen diegene met een verhoogd risico op DG, welke dosering glucose wordt er gebruikt in de OGTT (75gr of 100gr) en welke afkapwaardes worden er gebruikt om DG te diagnosticeren (22)? Daarnaast worden er ook verschillen gerapporteerd tussen verschillende etnische groepen. Vrouwen uit Zuid-Oost Azië hebben de hoogste prevalentie en vrouwen uit landen aan de westkust van de Stille Oceaan (Australië, China, Japan, Maleisië, Singapore, Thailand en Vietnam) en blanke Noord-Amerikanen laten de laagste prevalentie zien (21,23). Maar ook binnen deze landen is een wijde variatie in prevalentie zichtbaar. De afgelopen 30 jaar werden verschillende criteria ontwikkeld en gebruikt voor het diagnosticeren van DG. De gerapporteerde prevalentie varieert van 1,2% in Groot-Brittannië (24) tot 17,8% in de HAPO trial (Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Canada, Australië, Singapore, China, Thailand, Israël en Barbados) (25). Huidig onderzoek Momenteel wordt in Nederland een discussie gevoerd over het al dan niet volgen van de internationale criteria en het vervangen van de richtlijn Diabetes en Zwangerschap van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. In het Deventer Ziekenhuis wordt, vooruitlopend op de aanpassing van de landelijke richtlijn, al sinds 2012 gewerkt volgens de nieuwe internationale criteria (26). Ondersteund door de literatuur bestaat in het Deventer 8

9 Ziekenhuis de opvatting dat het gebruik van de nieuwe WHO criteria uit 2013 leidt tot minder complicaties tijdens en na de zwangerschap. Om de landelijke discussie van valide argumenten te voorzien is het tijd om na enkele jaren gebruik van de nieuwe criteria in het Deventer Ziekenhuis de uitkomst hiervan te evalueren. De uitkomsten hiervan kunnen bijdragen aan de discussie over de aanpassing van de huidige nationale richtlijn DG. Vraagstelling In dit onderzoek worden de gevolgen van de nieuwe internationale DG criteria onderzocht in de Nederlandse setting. Er wordt bepaald wat het risico is op perinatale complicaties na implementatie van de nieuwe WHO 2013 criteria. Ook wordt de invloed hiervan op de wijze van bevallen, het percentage inleidingen en aantal primaire of secundaire sectio s bepaald, alsmede het risico op zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie. 9

10 Materiaal en methoden Studie opzet en populatie Het huidige onderzoek betreft een retrospectieve cohortstudie. Zwangeren gediagnosticeerd met DG volgens de WHO criteria uit 2013 werden vergeleken met zwangeren met DG volgens de WHO criteria uit Voor dit onderzoek ging het Deventer Ziekenhuis (DZ) een samenwerking aan met een studiegroep uit het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) samenwerkend met het Martini Ziekenhuis (MZH). In de regio Deventer werden alle zwangere vrouwen die tussen 1 januari 2012 en 1 september 2016 werden gediagnosticeerd met DG geïncludeerd. In de regio Groningen werden alle vrouwen met DG van januari 2011 tot januari 2016 geïncludeerd. Meerlingzwangerschappen, vrouwen met pre-existente diabetes mellitus type 1 of type 2 en patiënten met onbekende zwangerschapsuitkomsten werden geëxcludeerd. De populatie zwangeren uit de regio Deventer werd gediagnosticeerd volgens de nieuwe WHO 2013 criteria en de populatie zwangeren uit de regio Groningen werd gediagnosticeerd volgens de oude WHO criteria uit Het verloskundig samenwerkingsverband Geboortezorg Salland bestaat uit vijf eerstelijns verloskundigenpraktijken die grotendeels samenwerken met het Deventer Ziekenhuis en twee verloskundigenpraktijken die zowel samenwerken met het DZ als met andere ziekenhuizen. Dit verloskundig samenwerkingsverband gebruikt sinds 2012 een eigen multidisciplinair protocol (26) gebaseerd op de aanbevelingen van de IADPSG uit 2010, die later werden overgenomen door de WHO in Het UMCG en het Martini Ziekenhuis hanteren sinds 2011 een gezamenlijk protocol voor de screening, diagnostiek en behandeling van DG, gebaseerd op de NVOG richtlijn Diabetes en Zwangerschap met criteria volgens de WHO richtlijn uit Alle verloskundigenpraktijken uit de provincie Groningen en Noord-Drenthe drainerend op deze ziekenhuizen gebruiken dit protocol. Ter goedkeuring werd dit onderzoek aangeboden aan de medisch ethische toetsingscommissie en deze gaf een niet-wmo plichtig verklaring af. De lokale toetsingscommissie gaf toestemming voor de uitvoering van dit onderzoek in het Deventer Ziekenhuis. Screening en diagnostiek Tabel 2 geeft een overzicht van de screening en diagnostiek. Om vrouwen met een preexistente DM op te sporen werd in het eerste trimester van de zwangerschap een random of nuchtere plasma glucose waarde bepaald. Indien er sprake was van een nuchtere glucosewaarde tussen mmol/l werd direct een OGTT verricht. Indien de nuchtere glucosewaarde 7.0 mmol/l werd de diagnose diabetes mellitus gesteld. Bij alle zwangere vrouwen met risicofactoren voor het ontwikkelen van DG werd bij een termijn van weken een OGTT verricht. Risicofactoren zijn overgenomen uit de NVOG richtlijn (1) Zwangeren met een voorgeschiedenis van DG ondergingen in de regio Groningen tussen weken een OGTT. In het Deventer Ziekenhuis gold een nuchtere glucose waarde tussen 5.2 mmol/l en 6.0 mmol/l als aanvullende risicofactor voor het ontwikkelen van DG, en dus een indicatie voor een OGTT tussen weken. Bij verdenking op positieve dyscongruentie werd een echo verricht. Wanneer er sprake was van polyhydramnion of positieve dyscongruentie, werd alsnog een OGTT verricht. Ook bij 10

11 het ontstaan van DG gerelateerde klachten, zoals polydipsie en polyurie, werd een OGTT verricht. Een 75 grams orale glucose intolerantie test werd gebruikt om DG aan te tonen. Na een nacht vasten werd een nuchtere glucosewaarde bepaald, daarna werd 75 gram glucose oraal toegediend. In de regio Deventer werd na respectievelijk één en twee uur een glucosewaarde bepaald, in de regio Groningen werd alleen een glucosewaarde na twee uur bepaald. De verschillende diagnostische criteria zijn weergegeven in tabel 3. Tabel 2. Richtlijn voor screening en diagnostiek voor DG per regio Regio Deventer Groningen Screening Eerste trimester Screening op pre-existente DM - Nuchtere plasma glucose: mmol/l 75-g OGTT - Vrouwen met DG in voorgeschiedenis 75-g OGTT in week 24, behandeling vanaf week 16 - Random plasma glucose : mmol/l Nuchtere plasma glucose - Nuchtere plasma glucose: mmol/l 75-g OGTT - Vrouwen met DG in voorgeschiedenis 75-g OGTT in week 16 Tweede trimester 75-g OGTT tussen wkn bij: 75-g OGTT tussen wkn bij: Screening op DG Vrouwen met risicofactoren voor DG* Vrouwen met risicofactoren voor DG* Diagnostiek Derde trimester Diagnostiek op DG Vrouwen met symptomen passend bij DG** 75-g OGTT Vrouwen met symptomen passend bij DG** 75-g OGTT Afkortingen: DM, diabetes mellitus; DG, diabetes gravidarum; OGTT, Orale Glucose Tolerantie Test; wkn, weken. * Risicofactoren voor DG: voorgeschiedenis met diabetes gravidarum, macrosomie, intra-uteriene vruchtdood of polycysteus ovariumsyndroom, BMI 30 kg/m 2, eerstelijns familielid met DM, etniciteit (Zuid-Oost Azië, Hindoestaans, Afro-Caribisch, Midden-Oosten, Marokko of Egypte). ** Symptomen suggestief voor DG: polyhydramnion of positieve dyscongruentie. Tabel 3. Diagnostische criteria van beide richtlijnen per regio Regio Criteria Deventer WHO 2013 criteria Groningen WHO 1999 criteria Diagnostische test 75-gram OGTT (mmol/l) 75-gram OGTT (mmol/l) Criteria - Nuchtere glucose h na OGTT h na OGTT Zonder OGTT (mmol/l) - Random plasma glucose. > Nuchtere plasma glucose Afkortingen: WHO, World Health Organization; OGTT, Orale Glucose Tolerantie Test. 11

12 Behandeling Wanneer DG werd vastgesteld in de eerste lijn werd de patiënt binnen één week door een gynaecoloog gezien op het spreekuur. Tijdens dit eerste consult werd echoscopisch de foetale groei gemeten. Daarnaast volgde verwijzing naar diëtist, diabetes verpleegkundige en internist. Elke twee à drie weken vond een zwangerschapscontrole plaats met biometrie verricht door een gynaecoloog. In de regio Groningen vond deze controle elke 3-4 weken plaats. De patiënt mat minimaal wekelijks een vijfpunts glucosedagcurve (nuchter, na ontbijt, na lunch, na diner en voor de nacht) en gaf deze door aan de diabetes verpleegkundige. In een twee wekelijks (Deventer) of driewekelijks (Groningen) multidisciplinair overleg met gynaecoloog, internist en diabetesverpleegkundige werd elke zwangere met DG besproken. Standaard behandeling bestond uit dieetadviezen via een tweedelijns diëtiste. Indien de streefwaarde (nuchtere glucose <5,1 mmol/l en één uur postprandiaal <7.8 mmol/l (Groningen) of twee uur postprandiaal <6,7 mmol/l (Deventer)) enkele keren op hetzelfde moment van de dag overschreden werd en een toename van groei werd gezien bij biometrie werd besloten tot starten van medicamenteuze behandeling met insuline. In de regio Deventer werd bij sommige vrouwen met overgewicht (BMI>30kg/m2) gestart met metformine of een combinatie van metformine met insuline. Rondom 38 weken zwangerschap werden vrouwen die behandeld werden met insuline uiterlijk ingeleid, dit was afhankelijk van de glucose regulatie en groei van het kind. In geval van macrosome groei van de foetus werd uiterlijk bij 39 weken ingeleid. Vrouwen met een goede glucose regulatie en zonder macrosomie werden bij 40 weken ingeleid, tenzij een andere medische reden dit noodzakelijk maakte. Dataverzameling Alle zwangeren die gediagnosticeerd werden met DG werden prospectief bijgehouden in een database. Relevante gegevens werden retrospectief verzameld uit het elektronisch patiënten dossier van zwangere en pasgeborene. De maternale patiëntkarakteristieken leeftijd, etniciteit, pariteit en BMI werden genoteerd. Etniciteit werd verdeeld in de categorieën Kaukasisch, Aziatisch (India of Zuidoost Azië), Afro-Amerikaans, Mediterraan (Latijns-Amerika, Midden-Oosten, Noord-Afrika of Zuid-Amerika), en onbekend. Daarnaast werd het voorkomen van pre-existente hypertensie en de aanwezigheid van risicofactoren voor DG genoteerd. De zwangerschapsduur bij verrichten van de OGTT en de indicatie voor het verrichten van de OGTT werden genoteerd. Indicaties waren op basis van screening of diagnostiek. De uitslag van een afwijkende OGTT werd genoteerd alsmede het type behandeling, bestaande uit dieet, insuline, metformine of een combinatie van insuline en metformine. Neonatale gegevens die geregistreerd werden waren zwangerschapsduur bij geboorte, geslacht, geboortegewicht, Apgar score na 1 minuut en 5 minuten en het voorkomen van complicaties. Complicaties waren intra-uteriene sterfte (het overlijden van een kind voor de geboorte na een zwangerschapsduur >22 weken) of neonatale sterfte, claviculafractuur, humerusfractuur, schouderdystocie (noodzaak tot additionele obstetrische handelingen om de schouders van het kind geboren te laten worden), opname op de afdeling Neonatologie, respiratoire ondersteuning in de vorm van CPAP, neonatale hypoglycemie (een neonatale plasmaglucose <2,6 mmol/l gemeten <2 uur na de partus of een primair glucose-infuus) en neonatale hyperbilirubinemie waarvoor fototherapie of opname op de afdeling Neonatologie was vereist. 12

13 De start van de partus en de wijze van bevallen werden bepaald. Start van de partus werd verdeeld in spontaan, inleiding of primaire sectio. De wijze van bevallen werd onderverdeeld in spontaan, vaginale kunstverlossing (vacuüm extractie of forcipale extractie) of sectio caesarea (primair of secundair). Tenslotte werd het optreden van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie genoteerd. Zwangerschapshypertensie werd gedefinieerd als een systolische bloeddruk 140 mmhg en/of diastolische bloeddruk 90 mmhg, tweemaal gemeten, bij een vrouw zonder pre-existente hypertensie (27). Pre-eclampsie werd gedefinieerd als de combinatie van zwangerschapshypertensie met proteïnurie ( 300mg/24uur). Eindpunten De neonatale eindpunten waren intra-uteriene sterfte of neonatale sterfte, macrosomie (geboortegewicht >90 e percentiel gecorrigeerd voor termijn, geslacht, pariteit en etniciteit), geboortetrauma (claviculafractuur en/of humerusfractuur en/of schouderdystocie), neonatale hypoglycemie, hyperbilirubinemie waarvoor fototherapie of opname op de afdeling Neonatologie, respiratoire ondersteuning middels CPAP na de geboorte, Apgar score <7 na 5 minuten en opname op de afdeling Neonatologie. De obstetrische eindpunten waren de wijze van bevalling (spontane partus, vacuüm of forcipale extractie of primaire/secundaire sectio), aantal inleidingen, zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie. Subanalyse regio Deventer De populatie uit de regio Deventer werd voor een subanalyse verdeeld in twee populaties. Vrouwen gediagnosticeerd met DG volgens de WHO 1999 criteria werden vergeleken met vrouwen gediagnosticeerd met DG volgens de WHO 2013 criteria binnen de Deventer populatie. In de WHO 1999 groep zaten vrouwen met een nuchtere glucose 7,0 mmol/l en/of 2h na 75- gram OGTT 7,8 mmol/l en in de WHO 2013 groep zaten vrouwen met nuchtere glucose 5,1-6,9 mmol/l en 1h na 75 gr OGTT 10,0 mmol/l. Aanvankelijk werden alle patiënten met DG volgens de WHO 1999 criteria vergeleken met alle patiënten met DG volgens de WHO 2013 criteria. Echter patiënten met een afwijkende 2h OGTT waarde 8,5 mmol/l vallen hierdoor in beide groepen. Om overlap van patiënten te voorkomen werd een afwijkende 2h OGTT waarde 8,5 mmol/l in de WHO 2013 groep niet geïncludeerd. Aanvullend waren gegevens beschikbaar over totaal aantal partus in de regio Deventer over , hieruit werd de prevalentie van DG binnen de regio Deventer bepaald. Hiervoor werd het aantal vrouwen met DG in 2013 tot en met 2015 gedeeld door het totaal aantal partus in die periode in de regio. Statistische analyse Door het retrospectieve karakter van de studie en het feit dat het een cohortstudie betreft werden de gegevens niet gerandomiseerd en vond er geen power analyse plaats. De continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelde met standaard deviatie indien normaal verdeeld of anders als mediaan met betrouwbaarheidsinterval. Alle nominale of ordinale variabelen werden uitgedrukt als aantal of percentage. Een histogram en QQ-plot werden gebruikt om een normale verdeling vast te stellen bij continue variabelen. Indien een normale verdeling verondersteld kon worden, werden de gemiddelden op significantie getest met de onafhankelijke Student s t-toets. Bij een niet- 13

14 normale verdeling werd gebruik gemaakt van de Mann-Whitney toets. Voor nominale en ordinale variabelen werden crosstabs gebruikt en deze werden op significantie getest met de Chi kwadraat test. Alle p-waardes zijn tweezijdig en bij een p<0.05 werd statistische significantie verondersteld. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van het statistische programma IBM SPSS Statistics

15 Resultaten Patiëntkarakteristieken In tabel 4 zijn de maternale karakteristieken weergegeven. Van de in totaal 1386 vrouwen met diabetes gravidarum, werden er 437 (31,5%) gediagnosticeerd in de regio Deventer volgens de nieuwe WHO 2013 criteria en 949 (68,5%) vrouwen werden gediagnosticeerd in de regio Groningen volgens de oude WHO 1999 criteria. Ongeveer tachtig procent had een Kaukasische achtergrond. In de regio Deventer waren de vrouwen ouder en hadden vaker overgewicht (BMI >30 kg/m2). Zwangeren uit de regio Groningen hadden vaker een positieve familieanamnese voor diabetes mellitus en een voorgeschiedenis met PCOS. Daarnaast kwam in deze groep vaker pre-existente hypertensie voor. Overige risicofactoren waren in beide groepen gelijk. In totaal werden 1341 vrouwen gediagnosticeerd met DG door een 75 gr OGTT. De overige 45 vrouwen (3,6%) werden gediagnosticeerd op basis van alleen een sterk verhoogde random of nuchtere glucose bepaling in het eerste trimester van de zwangerschap, zonder daaropvolgend een OGTT (tabel 5). In de regio Deventer werd een OGTT vaker verricht naar aanleiding van screening op basis van risicofactoren (82,8 vs. 67,8%) vergeleken met de Groningen groep. De zwangerschapstermijn bij verrichten van OGTT gebaseerd op alleen screening bleek in de regio Deventer korter (24,4 vs. 27,3, p<0.001), terwijl de zwangerschapstermijn bij verrichten van de OGTT gebaseerd op alleen diagnostiek juist later was in deze regio (33,1 vs. 30,4, p=0.001). In de regio Deventer werd DG minder vaak behandeld met insuline (15,6% vs. 43,4%). Daarnaast werden in deze regio 9 (2,1%) vrouwen behandeld met metformine en 5 (1,1%) vrouwen met metformine in combinatie met insuline. Neonatale uitkomsten In tabel 6 zijn de neonatale uitkomsten weergegeven. Neonaten uit de regio Deventer waren significant minder vaak macrosoom (16,5 vs. 18,5%) vergeleken met de regio Groningen. Neonaten met extreme prematuriteit (<28 weken) werden geëxcludeerd in de variabele geboortegewicht (n=3). Het risico op een macrosoom kind in alleen de groep vrouwen die een OGTT ondergingen op basis van screening was lager, maar nog altijd significant verschillend (13,8 vs. 15,2%, p=0.024) Er werd geen verschil aangetoond in neonatale complicaties: sterfte, geboortetrauma (schouderdystocie, claviculafractuur en humerusfractuur), Apgar score <7 na 5 minuten, opname op de afdeling Neonatologie, respiratoire ondersteuning en neonatale hyperbilirubinemie. Neonatale hypoglycemie is hierop een uitzondering, dit werd significant vaker gezien bij neonaten uit de regio Deventer. Obstetrische uitkomsten De obstetrische uitkomsten staan in tabel 7. In de regio Deventer werden significant minder primaire sectio s (7,8 vs. 11,7%, p=0.032) uitgevoerd en bevielen vrouwen vaker spontaan. Er werd geen verschil aangetoond tussen beide groepen in het aantal inleidingen, en ook het aantal secundaire sectio s en kunstverlossingen was in beide groepen gelijk. Wel had de regio Deventer een iets langere zwangerschapsduur bij geboorte vergeleken met de regio Groningen (39,0 vs. 38,3 weken, p<0.001). In de Deventer groep kwam vaker zwangerschapshypertensie voor (11,5 vs. 6,4%, p<0.001), echter was het aantal vrouwen met pre-eclampsie in beide groepen gelijk. 15

16 Tabel 4. Patiëntkarakteristieken van vrouwen met DG gediagnosticeerd uit beide regio s volgens de verschillende WHO richtlijnen Karakteristieken Regio Deventer WHO 2013 Regio Groningen WHO 1999 N P-waarde Leeftijd (jaren) 34,7 ± 5,1 32,1 ± 5,1 <0.001 Etniciteit, n (%) <0.001 Kaukasisch 357 (81,7) 741 (78,1) Aziatisch 9 (2,1) 72 (7,6) Afro-Amerikaans 2 (0,5) 39 (4,1) Mediterraan 64 (14,6) 69 (7,3) Onbekend 5 (1,1) 28 (3,0) Pariteit, n (%) (36,2) 386 (40,7) (55,5) 499 (52,6) >2 36 (8,3) 64 (6,7) BMI (kg/m2) 29,7 [26,0-34,4] 27,7 [24,2-31,8] <0.001 BMI voor zwangerschap, n (%) <0.001 < 25 kg/m2 88 (20,8) 291 (31,5) kg/m2 129 (30,4) 288 (31,2) > 30 kg/m2 207 (48,8) 344 (37,3) Familie anamnese positief voor DM, n (%) 376 (41,1) 82 (18,8) <0.001 PCOS in voorgeschiedenis, n (%) 50 (5,3) 10 (2,3) Eerdere DG, n (%) 44 (10,1) 103 (10,9) Eerdere partus van een kind met geboortegewicht 4500 gr, n (%) 42 (9,6) 97 (10,2) IUVD in voorgeschiedenis 4 (0,9) 20 (2,1) Pre-existente hypertensie 8 (1,8) 43 (4,5) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Afkortingen: DM Diabetes Mellitus, PCOS polycysteus ovarium syndroom, DG diabetes gravidarum, IUVD intrauteriene vruchtdood, BMI Body Mass Index, OGTT orale glucose intolerantie test 16

17 Tabel 5. Screening en diagnostiek Karakteristieken Regio Deventer WHO 2013 Regio Groningen WHO 1999 N P-waarde Aantal gediagnosticeerd met OGTT, n (%) 422 (96,6) 919 (96,8) NS Zwangerschapsduur bij OGTT (weken) 24,9 [23,3-29,0] 27,7 [25,9-30,7] <0.001 Zwangerschapsduur bij OGTT obv screening 24,4 [22,6-26,9] 27,3 [25,1-28,7] <0.001 (weken) Zwangerschapsduur bij OGTT obv diagnostiek (weken) 33,1 [28,7-35,3] 30,4 [27,4-33,6] Indicatie voor OGTT, n (%) <0.001 Screening 362 (82,8) 643 (67,8) Diagnostiek 66 (15,1) 277 (29,2) Onbekend 9 (2,1) 29 (3,1) Glucose waarde na 75 gr OGTT Nuchter (mmol/l) 5,3 [5,1-5,6] 5,0 [4,6-5,5] < h (mmol/l) 9,6 [8,0-10,5] - 2h (mmol/l) 7,7 [6,6-9,0] 8,6 [8,1-9,4] <0.001 Alleen abnormale nuchtere waarde 170 (40,3) 8 (0,9) <0.001 Alleen abnormale postprandiale waarde(s) 75 (17,8) 877 (95,4) <0.001 Afwijkende nuchtere en postprandiale waarde(s) 177 (41,9) 34 (3,7) <0.001 Behandeling met insuline 68 (15,6) 412 (43,4) <0.001 Behandeling met metformine* 14 (3,2) 0 (0,0) <0.001 De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Afkortingen: DM Diabetes Mellitus, PCOS polycysteus ovarium syndroom, DG diabetes gravidarum, IUVD intrauteriene vruchtdood, BMI Body Mass Index, OGTT orale glucose intolerantie test * Hiervan werden 5 vrouwen behandeld met metformine in combinatie met insuline. 17

18 Tabel 6. Neonatale uitkomsten Uitkomst variabele Regio Deventer WHO 2013 Regio Groningen WHO 1999 N P-waarde Prematuriteit, n (%) 27 (6,2) 60 (6,3) Geboortegewicht (g) 3512 ± ± 532 <0.001 Geboortegewicht categorisch <4000 gr 384 (87,9) 831 (87,8) g, n (%) 42 (9,6) 104 (11,0) g, n (%) 11 (2,5) 11 (1,2) Geboortepercentiel, n (%) < (3,2) 37 (3,9) (5,3) 56 (5,9) (24,2) 245 (25,8) (50,7) 435 (45,8) (8,5) 75 (7,9) - >95 35 (8,1) 101 (10,6) Macrosomie, n (%) 72 (16,5) 176 (18,5) Dysmaturiteit, n (%) 14 (3,2) 37 (3,9) Sterfte, n (%) 1 (0,2) 2 (0,2) Geboortetrauma, n (%) 15 (3,4) 30 (3,2) Apgar <7 na 5 min, n (%) 7 (1,6) 32 (3,4) Opname neonatologie n (%) 54 (12,4) 139 (14,6) Respiratoire ondersteuning, n (%) 14 (3,2) 37(3,9) Hypoglycaemie, n (%) 42 (9,6) 40 (4,2) <0.001 Hyperbilirubinemie, n (%) 4 (0,9) 24 (2,5) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Afkortingen: min minuten, g gram Tabel 7. Obstetrische uitkomsten Uitkomst variabele Regio Deventer Regio Groningen P-waarde WHO 2013 WHO 1999 N Zwangerschapsduur bij geboorte 39,0 [38,3-39,6] 38,3 [38,0-39,0] <0.001 Zwangerschapshypertensie 50 (11,5) 61 (6,4) Pre-eclampsie 12 (2,8) 30 (3,2) Aantal inleidingen 256 (59,3) 606 (63,9) Modus partus categorieën - Spontaan 318 (73,1) 638 (67,4) Vacuüm/forceps 35 (8,0) 79 (8,3) Sectio caecarea 82 (18,8) 233 (24,6) Primaire sectio 34 (7,8) 111 (11,7) Secundaire sectio 48 (11,0) 121 (12,8) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Pre-eclampsie is in deze tabel samengevoegd met eclampsie (n=3, WHO 1999 groep). 18

19 Subanalyse regio Deventer Prevalentie Van 2013 tot en met 2015 zijn in totaal 5579 vrouwen bevallen in de regio Deventer. Hiervan ondergingen 1707 (30,6%) vrouwen een OGTT. Gebruikmakend van de WHO 2013 criteria werden er 384 vrouwen gediagnosticeerd met DG tegenover 257 vrouwen wanneer gebruik zou zijn gemaakt van de WHO 1999 criteria. Dit betekent een stijging in prevalentie van 4,6% gebruikmakend van de WHO 1999 criteria naar 6,9% na implementatie van de WHO 2013 criteria. Gebruikmakend van de WHO 2013 criteria moeten 4,45 zwangeren worden gescreend om één patiënt op te sporen. Patiëntkarakteristieken Tabel 8 laat de belangrijkste maternale karakteristieken zien in de subanalyse in de regio Deventer. Er werden 214 (49,8%) vrouwen met DG ingedeeld volgens de WHO 2013 criteria en 216 (50,2%) vrouwen met DG werden ingedeeld volgens de WHO 1999 criteria. De leeftijd, etniciteit, pariteit en BMI waren in beide groepen gelijk. Wel kwam er vaker ernstig overgewicht (BMI>30) voor in de WHO 2013 groep (43,8 vs. 52,6%, p=0.070). Er werd geen verschil aangetoond tussen beide groepen in het voorkomen van risicofactoren voor DG en ook het aantal patiënten met pre-existente hypertensie was gelijk. Alle vrouwen werden gediagnosticeerd met DG middels een OGTT met uitzondering van 7 vrouwen uit de WHO 1999 groep (3,2%) die enkel op basis van hun nuchtere glucose waarde werden gediagnosticeerd. Meer vrouwen uit de WHO 2013 groep werden gediagnosticeerd met DG door screening in plaats van diagnostiek, hoewel dit geen significant verschil was. In de WHO 2013 groep werden significant minder vrouwen behandeld met insuline in vergelijking met de WHO 1999 groep (9,8 vs. 20,8%, p<0.001). Neonatale uitkomsten In tabel 9 worden de neonatale complicaties weergegeven. Het risico op het ontwikkelen van neonatale complicaties was in beide groepen gelijk, met name de kans op macrosomie was vergelijkbaar in beide groepen (16,4 vs. 17,1%, p=0.215). Ook werd er geen verschil aangetoond in geboortegewicht en geboortegewicht uitgedrukt in percentielen gecorrigeerd voor geslacht, zwangerschapsduur, pariteit en etniciteit. Obstetrische uitkomsten Tabel 10 beschrijft de obstetrische uitkomsten. Er werd geen verschil aangetoond tussen beide groepen in het aantal spontane partus en primaire sectio s. Ook het aantal inleidingen, kunstverlossingen, secundaire sectio s was in beide groepen gelijk. Evenals het voorkomen van zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie. 19

20 Tabel 8. Patiëntkarakteristieken regio Deventer Diagnostische criteria Karakteristieken WHO 2013 WHO 1999 P-waarde N Leeftijd (jaren) 34,6 ± 5,2 34,8 ±4, BMI (kg/m2) 30,0 [26,2-35,0] 29,0 [25,0-33,8] BMI voor zwangerschap, n (%) < 25 kg/m2 39 (18,5) 49 (23,6) kg/m2 61 (28,9) 68 (32,7) - > 30 kg/m2 111 (52,6) 91 (43,8) Indicatie voor OGTT, n (%) Screening 186 (86,9) 169 (78,2) - Diagnostiek 24 (11,2) 42 (19,4) - Onbekend 4 (1,9) 5 (2,3) Behandeling met insuline 21 (9,8) 45 (20,8) Behandeling met metformine 4 (3,6) 10 (4,6) Pre-existente hypertensie 2 (0,9) 6 (2,8) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Tabel 9. Neonatale uitkomsten regio Deventer Diagnostische criteria Uitkomst variabele WHO 2013 WHO 1999 P-waarde N Sterfte, n (%) 0 (0,0) 1 (0,5) Macrosomie, n (%) 35 (16,4) 37 (17,1) Geboortetrauma, n (%) 6 (2,8) 9 (4,2) Opname neonatologie, n (%) 24 (11,3) 29 (13,5) Apgar <7 na 5 min, n (%) 1 (0,5) 6 (2,8) Respiratoire ondersteuning, n (%) 8 (3,7) 6 (2,8) Hypoglycaemie, n (%) 17 (8,0) 25 (11,6) Hyperbilirubinemie, n (%) 1 (0,5) 2 (0,9) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). Tabel 10. Obstetrische uitkomsten regio Deventer Diagnostische criteria Uitkomst variabele WHO 2013 WHO 1999 P-waarde N Inleiding 117 (55,5) 134 (62,6) Modus partus categorieën - Spontaan 157 (74,1) 156 (72,2) Kunstverlossing 16 (7,5) 18 (8,3) Secundaire sectio 22 (10,4) 25 (11,6) Primaire sectio 17 (8,0) 17 (7,9) Zwangerschapshypertensie 21 (9,9) 27 (12,5) Pre-eclampsie 3 (1,4) 8 (3,7) De data worden uitgedrukt als gemiddelde ± SD, mediaan [IQR] of proportie n (%). 20

21 Discussie Belangrijkste bevindingen In deze retrospectieve cohortstudie zijn de gevolgen van de nieuwe, strengere internationale DG criteria onderzocht in de Nederlandse setting. Het risico op perinatale en maternale complicaties werd bepaald voor vrouwen met diabetes gravidarum gediagnosticeerd volgens de nieuwe WHO 2013 criteria en vergeleken met vrouwen met diabetes gravidarum volgens de oude WHO 1999 criteria. Daarnaast werd in een subanalyse het effect van de nieuwe criteria op de prevalentie van DG bepaald. Vrouwen met DG gediagnosticeerd volgens de nieuwe WHO criteria uit 2013 hebben een kleiner risico op een macrosoom kind vergeleken met vrouwen met DG gediagnosticeerd volgens de WHO 1999 criteria. Verder laten beide groepen een vergelijkbaar risico zien op de overige perinatale complicaties en het risico op een inleiding, vacuüm of forcipale extractie en secundaire sectio. Vrouwen uit de regio Deventer met DG volgens de WHO 2013 criteria hebben een grotere kans om spontaan te bevallen en een kleinere kans op een primaire sectio caesarea vergeleken met vrouwen uit de regio Groningen. Daarnaast wordt de diagnose DG in de WHO 2013 groep eerder in de zwangerschap gesteld en vaker door middel van screening. Dit heeft mogelijk geleid tot de forse daling in insulinebehoefte in deze groep. Uit de literatuur is bekend dat vrouwen met DG volgens de WHO 2013 criteria meer kans hebben op neonatale complicaties vergeleken met zwangeren zonder DG (28,29). Bekend is dat het behandelen van DG de kans op complicaties verlaagt, maar dit onderzoek is verricht met gebruik van de oude WHO 1999 criteria (19). Onbekend is hoeveel het risico op complicaties daalt bij behandelen van zwangeren met DG volgens de WHO 2013 criteria, toch wordt aangenomen dat behandeling ook het risico op complicaties laat dalen in deze groep zwangeren. In deze studie tonen we aan dat het behandelen van zwangeren met DG uit de WHO 2013 groep leidt tot een afname in macrosomie en minder sectio s, de kans op neonatale complicaties is vrijwel vergelijkbaar met de WHO 1999 groep. Aangenomen wordt dat het diagnosticeren en behandelen van de WHO 2013 groep het aantal zwangerschapscomplicaties heeft doen dalen. Het in het geheel niet diagnosticeren en behandelen van de groep vrouwen met DG volgens de WHO 2013 criteria in Nederland zou dus onnodig tot meer zwangerschapscomplicaties leiden. De subanalyse van beide groepen vrouwen gediagnosticeerd volgens de verschillende WHO criteria in enkel de populatie uit de regio Deventer toont een stijging in prevalentie van DG na introductie van de nieuwe WHO 2013 criteria van 4,6% naar 6,9%, een stijging van 50%. Verder laat het zien dat vrouwen met milde DG gediagnosticeerd volgens de WHO 2013 criteria een vergelijkbaar risico hebben op zowel alle neonatale als obstetrische eindpunten vergeleken met de WHO 1999 groep. De aanvullend gediagnosticeerde groep met milde DG doet dus qua risico op perinatale complicaties niet onder voor de rest van de groep met DG. Sterkte en zwakte analyse In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van twee grote cohorten vrouwen waaruit alle zwangeren met DG geselecteerd zijn gedurende dezelfde periode. Nieuw gediagnosticeerde patiënten werden prospectief bijgehouden in een database waardoor het risico op missende patiënten minimaal is en er geen selectie bias is ontstaan. 21

22 De vergelijking tussen twee groepen vrouwen met DG gediagnosticeerd volgens de verschillende WHO criteria waarbij beide groepen dezelfde behandeling ondergingen op basis van de landelijke richtlijn is nooit eerder uitgevoerd, dat maakt dit onderzoek uniek en bijdragend aan de discussie over het al dan niet implementeren van de nieuwe criteria. Daartegenover maakt dit het interpreteren van de resultaten en het vergelijken hiervan met literatuur lastig. Mogelijke beperkingen van deze studie vloeien voort uit het retrospectieve karakter en het feit dat twee populaties uit verschillende regio s worden vergeleken. Enkele kleine verschillen in beleid rondom screening en diagnostiek zorgen ervoor dat er mogelijk een verschil zou kunnen zijn tussen beide populaties, wat het interpreteren van de resultaten compliceert. Om het effect van deze verschillen in beleid en populatie in te schatten is de subanalyse in de Deventer populatie uitgevoerd. Hierbij was screening, diagnostiek en behandeling van alle patiënten gelijk en wordt een mogelijke bias op basis van beleidsverschillen weggenomen. Een nadeel van deze subanalyse is dat vrouwen met een afwijkende 2h waarde in de WHO 2013 groep buiten beschouwing werden gelaten omdat zij dan in beide groepen zouden worden meegerekend. De WHO 2013 groep bevat daardoor niet alle vrouwen die volgens deze criteria DG hebben. Desondanks is deze vergelijking waardevol omdat juist naar de groep vrouwen wordt gekeken die extra wordt gediagnosticeerd na implementatie van de WHO 2013 criteria, zonder menging van patiënten met ernstige DG die met de WHO 1999 criteria ook al werden gediagnosticeerd. Interpretatie Er waren een aantal kleine verschillen in beleid tussen beide regio s die de verschillen in uitkomst mogelijk mede zouden kunnen verklaren. Ten eerste, in de regio Groningen worden risicofactoren voor DG vastgesteld door eerstelijns verloskundigen en worden patiënten pas verwezen naar de gynaecoloog bij een afwijkende OGTT. De verantwoordelijkheid voor het adequaat screenen op DG en verwijzen van zwangeren met DG naar de gynaecoloog ligt hierdoor in de regio Groningen voor een belangrijk deel bij de eerstelijnsverloskundigen. In de regio Deventer worden daarentegen alle nieuwe zwangeren besproken in een overleg met gynaecoloog en eerstelijns verloskundige. Risicofactoren voor DG worden in dit overleg geïdentificeerd. In de regio Groningen is bekend dat niet alle eerstelijns verloskundigenpraktijken de zorg rondom screening voor DG nauwkeurig uitvoeren, mogelijkerwijs worden hierdoor onterecht minder zwangeren gescreend op DG middels OGTT en ontwikkelen vrouwen die wel gescreend hadden moeten worden later vaker symptomen passend bij DG waarna alsnog een OGTT wordt uitgevoerd. Dit kan zowel het hogere aantal OGTT s op basis van diagnostiek verklaren als de gemiddeld langere zwangerschapsduur bij uitvoeren van de OGTT. In de regio Groningen ondergaan significant meer vrouwen een OGTT op basis van diagnostiek en dit kan de gemiddelde zwangerschapsduur bij uitvoeren van de OGTT vertekenen. Echter, een analyse waarbij de zwangerschapsduur werd bepaald bij OGTT s alleen op basis van screening liet zien dat het verschil tussen beide regio s bleef bestaan (27,3 vs. 24,4 weken). Verder wordt in de regio Deventer een afwijkende nuchtere glucose in het 1 e trimester gezien als risicofactor voor DG. Op basis van deze afwijkende bloedglucosewaarde worden in de regio Deventer dus meer vrouwen gescreend op DG wat dit verschil tussen beide regio s ook vergroot. 22