BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Forcaltonin 50 IE oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul bevat 50 Internationale Eenheden (IE), wat overeenkomt met ongeveer 7,5 microgram recombinant zalm-calcitonine in 0,5 ml van een acetaatbuffer. Voor hulpstoffen zie FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Forcaltonin wordt gebruikt voor de behandeling de ziekte van Paget en hypercalciëmie t.g.v. maligniteit. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik bij personen van 18 jaar of ouder. Forcaltonin kan worden toegediend voor het slapen gaan om de kans op misselijkheid of braken te verminderen. Misselijkheid en braken kunnen voorkomen, met name aan het begin van de behandeling. De ziekte van Paget De aanbevolen dosering is 100 IE per dag, subcutaan of intramusculair toegediend. Echter, met een minimum doseringsregiem van 50 IE driemaal per week is klinische en biochemische verbetering bereikt. De dosering van Forcaltonin moet worden gerelateerd aan de ernst van de ziekte. Het effect van Forcaltonin kan worden gecontroleerd door het meten van geschikte 'markers' van botresorptie zoals serum alkalische fosfatase of urine-hydroxyproline of deoxypyridinoline. De duur van behandeling hangt af van de indicatie voor behandeling en de reactie van de patient, maar moet minimaal 3 maanden zijn. Voortzetting van de behandeling hangt af van de reactie en klinische indicatie. De dosering Forcaltonin kan worden verminderd nadat de toestand van de patient is verbeterd. Hypercalciëmie t.g.v. maligniteit De aanbevolen dosering bij aanvang is 100 IE elke 6 tot 8 uur via subcutane of intramusculaire injectie, naast intravasculaire volume-repletie. Als de reactie op deze dosering na een of twee dagen nog niet bevredigend is, kan de dosering worden verhoogd tot 400 IE elke 6 tot 8 uur. In ernstige situaties of noodsituaties kan gedurende een periode van ten minste 6 uur, een intraveneus infuus met 10 IE/kg lichaamsgewicht in 500 ml 0.9% w/v fysiologische zoutoplossing worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties 2

3 Overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen. Persistereende hypocalciëmie is ook een contra-indicatie voor Forcaltonin. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Er zijn tot op heden geen allergische reacties op recombinant zalm-calcitonine waargenomen. Zulke reacties, die moeten worden gedifferentieerd van algemene uitslag, zijn in een paar gevallen gemeld m.b.t. producten die synthetisch zalm-calcitonine bevatten, en kunnen dus in principe voorkomen bij Forcaltonin. Daarom moet Forcaltonin alleen worden voorgeschreven door medici die over toereikende faciliteiten beschikken om klinische, biochemische en radiologische reacties op zalm-calcitonine te controleren. De gewoonlijke voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor spoedbehandeling van een ernstige allergische reactie. Voor behandeling met Forcaltonin moeten huidtesten worden uitgevoerd bij patiënten van wie wordt vermoed dat ze gevoelig zijn voor zalm-calcitonine. Forcaltonin mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap behalve als het absoluut essentieel wordt geacht door de arts. Borstvoeden wordt niet aangeraden tijdens behandeling met Forcaltonin. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het serum calcium-gehalte kan na toediening van calcitonine tijdelijk dalen tot beneden het normale niveau, met name bij aanvang van behandeling van patiënten met abnormaal hoge botturnover. Dit effect neemt af als de osteoclastische activiteit wordt verminderd. Behoedzaamheid is echter geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met hartglycosiden of calciumkanaal blokkerende agentia. Het kan nodig zijn de doseringen van deze geneesmiddelen aan te passen aangezien de effecten van deze middelen mogelijk worden beïnvloed door veranderingen in de electrolyt-concentraties. Het gebruik van Forcaltonin in combinatie met bisfosfonaten kan een bijkomende calciumverlagende werking hebben. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Forcaltonin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Forcaltonin mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de behandeling door de behandelende arts absoluut noodzakelijk wordt geacht. Het is niet bekend of de stof wordt uitgescheiden in de melk. Borstvoeding wordt daarom tijdens behandeling met dit geneesmiddel afgeraden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen melding van beïnvloeding van de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Forcaltonin, dat recombinant zalmcalcitonine bevat, zijn in essentie gelijk aan de bijwerkingen waargenomen na toediening van producten met synthetische zalm-calcitonine. De volgende bijwerkingen zijn voor deze waargenomen: 3

4 Ernstige ongewenste verschijnselen die in slechts weinig gevallen zijn gemeld, zijn onder meer ernstige allergische reacties zoals bronchospasmen, opzwellen van de tong en keel, en in enkele gevallen anafylaxie. Misselijkheid met of zonder braken is opgemerkt bij ongeveer 10% van de patiënten behandeld met zalm-calcitonine. Het verschijnsel is duidelijker bij aanvang van de behandeling en heeft de neiging minder te worden of te verdwijnen bij aanhoudende toediening of verlaging van de dosering. Een antibraakmiddel kan zonodig worden toegediend. Bij sommige patiënten die zijn behandeld met zalm-calcitonine is er melding van plaatselijke ontstekingsverschijnselen op de plaats van de subcutane of intramusculaire injectie. Tijdelijke rood worden van het gezicht of op de handen is een vaak voorkomende bijwerking. Minder vaak gemelde bijwerkingen zijn, onder andere, huiduitslag, diurese, diarree en een metaalachtige smaak in de mond. Neutraliserende antistoffen tegen zalm-calcitonine ontwikkelen zich zelden. De ontwikkeling van deze antistoffen is meestal niet gerelateerd aan een achteruitgang van de klinische werkzaamheid, hoewel hun aanwezigheid bij een klein percentage patiënten na langdurige behandeling met zalm-calcitonine kan resulteren in een verminderde reactie op het product. De aanwezigheid van antistoffen lijkt niet te zijn verbonden met allergische reacties, die zelden voorkomen. Calcitonine-receptor vermindering kan bij een klein aantal patiënten ook resulteren in een verminderde klinische reactie na langdurige behandeling. 4.9 Overdosering Een dosis van 400 IE of hoger in een enkele injectie kan rood worden van het gezicht veroorzaken en/of handen en voeten, of gastro-intestinale stoornissen. Het is niet waarschijnlijk dat acute hypocalciëmie zich voordoet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmaco-therapeutische groep: Antiparathyroïde hormoon, ATC code: H05BA01 (calcitonine, zalm, synthetisch). Het is aangetoond dat de farmacologische eigenschappen van de synthetische en recombinante peptiden kwalitatief en kwantitatief equivalent zijn. 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Zalm-calcitonine is een calciotroophormoon dat botresorptie remt door een directe werking op osteoclasten. Het heilzame effect van zalm-calcitonine is aangetoond door bothistomorfometrische studies bij zowel mensen als dieren en door metingen van botmineraaldichtheid bij patiënten met osteoporose. Dalingen in botresorptie, beoordeeld d.m.v. een vermindering in urine-hydroxyproline and deoxypyridinoline, zijn opgemerkt bij zowel normale vrijwilligers als patiënten met aandoeningen van de botten, waaronder de ziekte van Paget en osteoporose. Het calciumverlagende effect van calcitonine wordt veroorzaakt door zowel een vermindering van de uitvloeiing van calcium van de botten naar het ECF als remming van tubulaire reabsorptie van calcium door de nieren. 5.2 Farmacokinetische gegevens 4

5 Algemene eigenschappen van het actieve bestanddeel De farmacokinetische aard van recombinant zalm-calcitonine is bij studies met ratten en honden equivalent gebleken aan die van synthetische zalm-calcitonine, en is vergelijkbaar met gemelde waarden verkregen na toediening van synthetische zalm-calcitonine aan mensen. Zalm-calcitonine wordt snel opgenomen en geëlimineerd. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat zalm-calcitonine primair wordt gemetaboliseerd via proteolyse in de nier, na parenterale toediening. De metabolieten hebben niet de specifieke biologische activiteit van zalm-calcitonine. Bio-beschikbaarheid na subcutane en intramusculaire injecties bij mensen is hoog en vergelijkbaar voor de twee manieren van toediening (71% en 66%, respectievelijk). Zowel recombinant als synthetische zalm-calcitonine hebben een korte opname- en halfwaardetijd van respectievelijk minuten en minuten. Kenmerken bij patiënten Er is een verband tussen de subcutane dosering van zalm-calcitonine en 'piek'- plasmaconcentraties. Voor zover bekend bestaat er geen verband tussen het plasmagehalte en therapeutisch effect. Na parenterale toediening van 100 IE zalm-calcitonine, ligt de piekplasmaconcentratie tussen ongeveer 200 en 400 pg/ml. Vergelijkbare waarden zijn verkregen met recombinant zalm-calcitonine. Hogere concentraties in bloed kunnen gerelateerd zijn aan het vaker voorkomen van misselijkheid en braken. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De enige effecten na enkelvoudige intraveneuze toediening van recombinant zalm-calcitonine bij honden waren overmatige salivatie, kokhalzen en lethargie, bij zeer hoge doseringen. Een verhoogd aantal hypofyse-adenomen is gemeld bij ratten die een jaar lang synthetische zalmcalcitonine toegediend kregen. Dit wordt gezien als een soortspecifiek effect en wordt klinisch niet relevant geacht. In vitro studies geven aan dat recombinant zalm-calcitonine niet mutageen is. Calcitonines doordringen de placenta niet. Onderzoek bij ratten duidde niet op een teratogeen potentieel. Bij zogende dieren die calcitonine was gegeven, werd onderdrukking van de melkproductie waargenomen. Calcitonines worden afgescheiden in de melk. Forcaltonin werd goed verdragen bij dieren na een enkele intra-arteriële, paraveneuze, intraveneuze, of intramusculaire injectie. Dit veroorzaakte geen of slechts lichte en reversibele irritaties. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen IJsazijnzuur, natrium acetaat trihydraat, natrium chloride en water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid geïdentificeerd bij gebruik als aanbevolen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 5

6 Forcaltonin moet direct nadat de ampul (voor eenmalig gebruik) is geopend worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren bij 2 C - 8 C. Niet invriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Forcaltonin wordt geleverd in glazen ampullen Type I, vorm B, ontworpen om maximaal 1 ml oplossing te kunnen bevatten. Elk pak bevat 10 ampullen. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en verwijdering Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik. Het product dient visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voor toediening. Eventuele resterende oplossing in de ampul na gebruik dient te worden weggegooid. 6

7 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Unigene UK Limited, 63 High Road, Bushey Heath, Herts, WD2 1EE, UK 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/1/98/093/ DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 7

8 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Forcaltonin 100 IE oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een ampul bevat 100 Internationale Eenheden (IE), wat overeenkomt met ongeveer 15 microgram recombinant zalm-calcitonine in 1 ml van een acetaatbuffer. Voor hulpstoffen zie FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Forcaltonin wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Paget en hypercalciëmie t.g.v. maligniteit. 4.2 Dosering en wijze van toediening Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik bij personen van 18 jaar of ouder. Forcaltonin kan worden toegediend voor het slapen gaan om de kans op misselijkheid of braken te verminderen. Misselijkheid en braken kunnen voorkomen, met name aan het begin van de behandeling. De ziekte van Paget De aanbevolen dosering is 100 IE per dag, subcutaan of intramusculair toegediend. Echter, met een minimum doseringsregiem van 50 IE driemaal per week is klinische en biochemische verbetering bereikt. De dosering van Forcaltonin moet worden gerelateerd aan de ernst van de ziekte. Het effect van Forcaltonin kan worden gecontroleerd door het meten van geschikte 'markers' van botresorptie zoals serum alkalische fosfatase of urine-hydroxyproline of deoxypyridinoline. De duur van behandeling hangt af van de indicatie voor behandeling en de reactie van de patient, maar moet minimaal 3 maanden zijn. Voortzetting van de behandeling hangt af van de reactie en klinische indicatie. De dosering Forcaltonin kan worden verminderd nadat de toestand van de patient is verbeterd. Hypercalciëmie t.v.g.maligniteit De aanbevolen dosering bij aanvang is 100 IE elke 6 tot 8 uur via subcutane of intramusculaire injectie, naast intravasculaire volume-repletie. Als de reactie op deze dosering na een of twee dagen nog niet bevredigend is, kan de dosering worden verhoogd tot 400 IE elke 6 tot 8 uur. In ernstige situaties of noodsituaties kan gedurende een periode van ten minste 6 uur, een intraveneus infuus met 10 IE/kg lichaamsgewicht in 500 ml 0.9% w/v fysiologische zoutoplossing worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties 8

9 Overgevoeligheid voor de werkzame stof of één van de hulpstoffen. Persistereende hypocalciëmie is ook een contra-indicatie voor Forcaltonin. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Er zijn tot op heden geen allergische reacties op recombinant zalm-calcitonine waargenomen. Zulke reacties, die moeten worden gedifferentieerd van algemene uitslag, zijn in een paar gevallen gemeld m.b.t. producten die synthetisch zalm-calcitonine bevatten, en kunnen dus in principe voorkomen bij Forcaltonin. Daarom moet Forcaltonin alleen worden voorgeschreven door medici die over toereikende faciliteiten beschikken om klinische, biochemische en radiologische reacties op zalm-calcitonine te controleren. De gewoonlijke voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen voor spoedbehandeling van een ernstige allergische reactie. Voor behandeling met Forcaltonin moeten huidtesten worden uitgevoerd bij patiënten van wie wordt vermoed dat ze gevoelig zijn voor zalm-calcitonine. Forcaltonin mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap behalve als het absoluut essentieel wordt geacht door de arts. Borstvoeden wordt niet aangeraden tijdens behandeling met Forcaltonin. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het serum calcium-gehalte kan na toediening van calcitonine tijdelijk dalen tot beneden het normale niveau, met name bij aanvang van behandeling van patiënten met abnormaal hoge botturnover. Dit effect neemt af als de osteoclastische activiteit wordt verminderd. Behoedzaamheid is echter geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met hartglycosiden of calciumkanaal blokkerende agentia. Het kan nodig zijn de doseringen van deze geneesmiddelen aan te passen aangezien de effecten van deze middelen mogelijk worden beïnvloed door veranderingen in de electrolyt-concentraties. Het gebruik van Forcaltonin in combinatie met bisfosfonaten kan een bijkomende calciumverlagende werking hebben. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Forcaltonin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Forcaltonin mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de behandeling door de behandelende arts absoluut noodzakelijk wordt geacht. Het is niet bekend of de stof wordt uitgescheiden in de melk. Borstvoeding wordt daarom tijdens behandeling met dit geneesmiddel afgeraden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen melding van beïnvloeding van de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van Forcaltonin, dat recombinant zalmcalcitonine bevat, zijn in essentie gelijk aan de bijwerkingen waargenomen na toediening van producten met synthetische zalm-calcitonine. De volgende bijwerkingen zijn voor deze waargenomen: 9

10 Ernstige ongewenste verschijnselen die in slechts weinig gevallen zijn gemeld, zijn onder meer ernstige allergische reacties zoals bronchospasmen, opzwellen van de tong en keel, en in enkele gevallen anafylaxie. Misselijkheid met of zonder braken is opgemerkt bij ongeveer 10% van de patiënten behandeld met zalm-calcitonine. Het verschijnsel is duidelijker bij aanvang van de behandeling en heeft de neiging minder te worden of te verdwijnen bij aanhoudende toediening of verlaging van de dosering. Een antibraakmiddel kan zonodig worden toegediend. Bij sommige patiënten die zijn behandeld met zalm-calcitonine is er melding van plaatselijke ontstekingsverschijnselen op de plaats van de subcutane of intramusculaire injectie. Tijdelijke rood worden van het gezicht of op de handen is een vaak voorkomende bijwerking. Minder vaak gemelde bijwerkingen zijn, onder andere, huiduitslag, diurese, diarree en een metaalachtige smaak in de mond. Neutraliserende antistoffen tegen zalm-calcitonine ontwikkelen zich zelden. De ontwikkeling van deze antistoffen is meestal niet gerelateerd aan een achteruitgang van de klinische werkzaamheid, hoewel hun aanwezigheid bij een klein percentage patiënten na langdurige behandeling met zalm-calcitonine kan resulteren in een verminderde reactie op het product. De aanwezigheid van antistoffen lijkt niet te zijn verbonden met allergische reacties, die zelden voorkomen. Calcitonine-receptor vermindering kan bij een klein aantal patiënten ook resulteren in een verminderde klinische reactie na langdurige behandeling. 4.9 Overdosering Een dosis van 400 IE of hoger in een enkele injectie kan rood worden van het gezicht veroorzaken en/of handen en voeten, of gastro-intestinale stoornissen. Het is niet waarschijnlijk dat acute hypocalciëmie zich voordoet. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmaco-therapeutische groep: Antiparathyroïde hormoon, ATC code: H05BA01 (calcitonine, zalm, synthetisch). Het is aangetoond dat de farmacologische eigenschappen van de synthetische en recombinante peptiden kwalitatief en kwantitatief equivalent zijn. 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Zalm-calcitonine is een calciotroophormoon dat botresorptie remt door een directe werking op osteoclasten. Het heilzame effect van zalm-calcitonine is aangetoond door bothistomorfometrische studies bij zowel mensen als dieren en door metingen van botmineraaldichtheid bij patiënten met osteoporose. Dalingen in botresorptie, beoordeeld d.m.v. een vermindering in urine-hydroxyproline and deoxypyridinoline, zijn opgemerkt bij zowel normale vrijwilligers als patiënten met aandoeningen van de botten, waaronder de ziekte van Paget en osteoporose. Het calciumverlagende effect van calcitonine wordt veroorzaakt door zowel een vermindering van de uitvloeiing van calcium van de botten naar het ECF als remming van tubulaire reabsorptie van calcium door de nieren. 5.2 Farmacokinetische gegevens 10

11 Algemene eigenschappen van het actieve bestanddeel De farmacokinetische aard van recombinant zalm-calcitonine is bij studies met ratten en honden equivalent gebleken aan die van synthetische zalm-calcitonine, en is vergelijkbaar met gemelde waarden verkregen na toediening van synthetische zalm-calcitonine aan mensen. Zalm-calcitonine wordt snel opgenomen en geëlimineerd. Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat zalm-calcitonine primair wordt gemetaboliseerd via proteolyse in de nier, na parenterale toediening. De metabolieten hebben niet de specifieke biologische activiteit van zalm-calcitonine. Bio-beschikbaarheid na subcutane en intramusculaire injecties bij mensen is hoog en vergelijkbaar voor de twee manieren van toediening (71% en 66%, respectievelijk). Zowel recombinant als synthetische zalm-calcitonine hebben een korte opname- en halfwaardetijd van respectievelijk minuten en minuten. Kenmerken bij patiënten Er is een verband tussen de subcutane dosering van zalm-calcitonine en 'piek'- plasmaconcentraties. Voor zover bekend bestaat er geen verband tussen het plasmagehalte en therapeutisch effect. Na parenterale toediening van 100 IE zalm-calcitonine, ligt de piekplasmaconcentratie tussen ongeveer 200 en 400 pg/ml. Vergelijkbare waarden zijn verkregen met recombinant zalm-calcitonine. Hogere concentraties in bloed kunnen gerelateerd zijn aan het vaker voorkomen van misselijkheid en braken. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De enige effecten na enkelvoudige intraveneuze toediening van recombinant zalm-calcitonine bij honden waren overmatige salivatie, kokhalzen en lethargie, bij zeer hoge doseringen. Een verhoogd aantal hypofyse-adenomen is gemeld bij ratten die een jaar lang synthetische zalm-calcitonine toegediend kregen. Dit wordt gezien als een soortspecifiek effect en wordt klinisch niet relevant geacht. In vitro studies geven aan dat recombinant zalm-calcitonine niet mutageen is. Calcitonines doordringen de placenta niet. Onderzoek bij ratten duidde niet op een teratogeen potentieel. Bij zogende dieren die calcitonine was gegeven, werd onderdrukking van de melkproductie waargenomen. Calcitonines worden afgescheiden in de melk. Forcaltonin werd goed verdragen bij dieren na een enkele intra-arteriële, paraveneuze, intraveneuze, of intramusculaire injectie. Dit veroorzaakte geen of slechts lichte en reversibele irritaties. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen IJsazijnzuur, natrium acetaat trihydraat, natrium chloride en water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Er zijn geen gevallen van onverenigbaarheid geïdentificeerd bij gebruik als aanbevolen. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 11

12 Forcaltonin moet direct nadat de ampul (voor eenmalig gebruik) is geopend worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren bij 2 C - 8 C. Niet invriezen. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Forcaltonin wordt geleverd in glazen ampullen Type I, vorm B, ontworpen om maximaal 1 ml oplossing te kunnen bevatten. Elk pak bevat 10 ampullen. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking en verwijdering Voor subcutaan, intramusculair of intraveneus gebruik. Het product dient visueel te worden gecontroleerd op deeltjes en verkleuring voor toediening. Eventuele resterende oplossing in de ampul na gebruik dient te worden weggegooid. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Unigene UK Limited, 63 High Road, Bushey Heath, Herts, WD2 1EE, UK 8. NUMMER IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER EU/1/98/093/ DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12