Uniforme bilirubinegrenzen voor de behandeling van icterische premature neonaten

Transcriptie

1 Onderzoek Uniforme bilirubinegrenzen voor de behandeling van icterische premature neonaten Deirdre E. van Imhoff, Peter H. Dijk en Christian V. Hulzebos* Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A93 ONDERZOEK Doel Opzet Methoden Resultaten Conclusie De bestaande richtlijnen voor de behandeling van premature neonaten met hyperbilirubinemie in de 10 Nederlandse neonatale intensivecare-units (NICU s) vergelijken om te komen tot uniforme grenzen voor de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) waarboven behandeling door fototherapie of is aangewezen. Inventariserend. De lokale richtlijnen voor de behandeling van hyperbilirubinemie bij premature neonaten (zwangerschapsduur < 32 weken) van de 10 Nederlandse NICU s werden opgevraagd en werden met elkaar vergeleken en met internationale richtlijnen. Op alle 10 de NICU s hanteerde men interventiegrenzen gebaseerd op het TSB. Op 9 NICU s categoriseerde men de kinderen naar geboortegewicht met 2, 3 of 5 categorieën, op 1 naar zwangerschapduur. Op 6 NICU s hanteerde men leeftijdsspecifieke grenzen, op 4 een constante interventiegrens. Voor het starten van fototherapie lagen de TSBuitersten tussen de centra 170 µmol/l uiteen voor fototherapie en 125 µmol/l voor. De risicofactoren acidose, sepsis, asfyxie, actieve hemolyse en intraventriculaire bloeding werden het meest gebruikt. In een consensusvergadering met vertegenwoordigers van de 10 NICU s werd een richtlijn overeengekomen, die nu gebruikt wordt voor alle neonaten met een zwangerschapsduur < 35 weken. De tot nu toe bestaande TSB-grenzen varieerden sterk tussen de 10 NICU s. In Nederland worden nu, als aanvulling op de richtlijn Hyperbilirubinemie voor kinderen geboren na een zwangerschapsduur 35 weken, gelijke gele grenzen gebruikt voor icterische prematuren met een zwangerschapsduur < 35 weken. *Namens de BARTrial-studiegroep van het Nederlands Neonatologisch Research Netwerk, waarvan de leden aan het einde van dit artikel worden vermeld. Universitair Medisch Centrum Groningen, Beatrix Kinderziekenhuis, Groningen. Afd. Kindergeneeskunde: drs. D.E. van Imhoff, arts-onderzoeker; dr. P.H. Dijk en dr. C.V. Hulzebos, kinderartsen-neonatologen. Contactpersoon: dr. P.H. Dijk (p.h.dijk@bkk.umcg.nl). Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie komt veel voor bij pasgeborenen. Om de incidentie van ernstige hyperbilirubinemie en bilirubine-encefalopathie te reduceren bestaat er sinds kort een Nederlandse richtlijn voor pasgeborenen met een zwangerschapsduur 35 weken ( Deze is gebaseerd op de in 2004 door de American Academy of Pediatrics voorgestelde behandelrichtlijnen. 1,2 Voor prematuur geboren kinderen bestaat nog geen uniforme richtlijn voor hyperbilirubinemie, terwijl prematuren een groter risico hebben op het ontstaan van bilirubine-encefalopathie dan aterme kinderen. 1,3-6 Het risico op bilirubine-encefalopathie is afhankelijk van het vrije, niet aan albumine gebonden, ongeconjugeerde bilirubine en de integriteit van de bloed-hersenbarrière. Omdat het vrije bilirubine niet routinematig kan worden bepaald, wordt de behandeling van hyperbilirubinemie gestart op basis van de totale serumconcentratie bilirubine (TSB). 7-9 De bilirubine/albumineratio (B/A-ratio) is zeer waarschijnlijk een goede surrogaatparameter voor het vrije bilirubine. 10,11 Daarom is in 2007 een gerandomiseerde klinische trial gestart in de 10 neonatale intensivecare-units (NICU s) in Nederland naar de additionele waarde van de B/A-ratio bij de behandeling van prematuren met hyperbilirubinemie: de zogenaamde BARTrial NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94 1

2 ONDERZOEK ( trialregistratienummer: ISRCTN ). De primaire uitkomstmaat is de ontwikkeling op 2-jarige leeftijd. In de voorbereiding van de BARTrial bleek dat de Nederlandse NICU s verschillende richtlijnen hanteren voor hyperbilirubinemie. Wij inventariseerden de gangbare behandeling van hyperbilirubinemie bij prematuren om zo tot een uniforme richtlijn te kunnen komen. Data en methoden Wij vroegen bij de 10 Nederlandse NICU s de lokale richtlijnen op voor de behandeling van hyperbilirubinemie bij prematuren en vergeleken deze met elkaar. Resultaten TABEL 1 Risicofactoren gebruikt op de 10 Nederlandse neonatale intensivecare-units (NICU s) om bij prematuur geboren kinderen met hyperbilirubinemie de grenswaarde van de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) te bepalen waarboven behandeling wordt ingesteld risicofactor acidose (ph < 7,25) 9 sepsis 8 asfyxie* 8 actieve hemolyse 7 intraventriculaire bloeding 5 cerebraal echobeeld passend bij asfyxie 3 albumine < 20 g/l 3 hypoxemie 2 fluctuatie in lichaamstemperatuur 2 infantiel respiratoir distress -syndroom (IRDS) 1 convulsies 1 lethargie 1 vochtbeperking 1 snelle stijging TSB van > 17 µmol/l/h 1 Interventiegrens voor TSB. We ontvingen richtlijnen voor hyperbilirubinemie van alle NICU s (n = 10). Op alle gebruikte men de TSB-waarde als criterium om tot interventie over te gaan. Op 1 NICU was de TSB-interventiegrens afhankelijk van de zwangerschapsduur; op de overige 9 NICU s gebruikte men daarvoor het geboortegewicht. Het aantal gebruikte gewichtsgroepen varieerde van 2 (n = 1), 3 (n = 7) tot 5 groepen (n = 1). Van de 10 NICU s gebruikten 6 een leeftijdsafhankelijke interventiegrens tot en met de 4e levensdag; bij 4 bleef de interventiegrens gedurende de tijd constant. Risicofactoren. Op alle NICU s gebruikte men risicofactoren. Indien bij de prematuur een risicofactor aanwezig was, werd een lagere TSB-interventiegrens gebruikt. Onderling waren er veel verschillen in de gebruikte risicofactoren. Tabel 1 laat de 14 gebruikte risicofactoren zien, waarvan sepsis, acidose (ph < 7,20), asfyxie (apgarscore na 5 min < 6 of ph van navelstrengbloed < 7,10), actieve hemolyse en intraventriculaire bloeding het frequentst gebruikt werden. Tabel 2 toont de uitersten in de TSB-grenzen voor fototherapie en. De interventiegrenzen werden door ons met oog op de overzichtelijkheid per dag gecategoriseerd in 3 gewichtscategorieën en een standaard- of een hoogrisicogroep. Op dag 4 (t = 96 h) lagen de uitersten maximaal uiteen. Voor het starten van fototherapie was de variatie steeds het grootst. Bij een standaardrisico was deze 120, 155 en 150 µmol/l voor kinderen met een gewicht van respectievelijk < 1000 g, g en g. Bij een hoog risico was de maximale variatie 100, 135 en 170 µmol/l voor kinderen met een gewicht van respectievelijk < 1000 g, g en g. De interventiegrenzen worden in figuur 1 weergegeven voor prematuren met een gewicht van g zonder extra risicofactoren (standaardrisico). In figuur 2 staan de nieuwe interventiegrenzen weergegeven voor premature neonaten met een geboortegewicht van g. Beschouwing aantal NICU s *Asfyxie gedefinieerd als een apgarscore < 6 na 5 min of navelstreng-ph < 7,10. Hypoxemie gedefinieerd als P a o 2 < 5,0 kpa gedurende een aantal uren. De 10 Nederlandse NICU s bleken verschillende interventiegrenzen te hanteren voor prematuren met hyperbilirubinemie. Al eerder werden vergelijkbare verschillen in interventiegrenzen in dit tijdschrift gepubliceerd. 12 Ook internationaal verschillen de interventiegrenzen aanzienlijk. 5,6 De variatie in behandelrichtlijnen illustreert het gebrek aan kennis betreffende schadelijke TSBconcentraties. 3,4,13-15 Hoewel alle gehanteerde interventiegrenzen gebaseerd zijn op de TSB-waarde, zijn vergelijkende studies naar verschillende TSB-interventiegrenzen schaars. Er zijn 2 studies bekend over het starten van fototherapie op basis van een lage en een hoge TSB-grens. De eerste studie is uit 1982 en beschrijft een vergelijking van 2 interventiegrenzen (250 versus 320 µmol/l) bij 40 aterme kinderen. De kinderen in de groep met de lage interventiegrens (n = 20) hadden een kortere duur van de hyperbilirubinemie gecombineerd met een langzamer stijgen van de TSBwaarde. De maximale TSB-concentraties waren voor beide groepen overigens gelijk. Er zijn echter geen data bekend over de neurologische follow-up van deze kinderen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94

3 TABEL 2 Hyperbilirubinemie bij premature pasgeborenen:* variatie tussen oude grenzen van de totale serumconcentratie van bilirubine (in µmol/l) waarboven behandeling wordt ingesteld op 10 Nederlandse neonatale intensivecare-units (NICU s); de grenzen zijn weergegeven naar lichaamsgewicht, naar risico (zie tabel 1) en naar tijdsduur sinds de geboorte gewicht in g risico t = 24 h t = 48 h t = 72 h t = 96 h f o t o - therapie fototherapie fototherapie fototherapie ONDERZOEK < 1000 standaard hoog standaard hoog standaard hoog *Zwangerschapsduur < 32 weken. In deze kolom (fototherapie na 96 h) is de variatie tussen de NICU s het grootst. TSB in µmol/l leeftijd in uren FIGUUR 1 Grenzen van de totale serumbilirubineconcentratie (TSB) voor fototherapie ( ) en ( ) bij premature neonaten (zwangerschapsduur < 32 weken) met hyperbilirubinemie, een geboortegewicht van g en een standaard risico (de risicofactoren staan in tabel 1) in de 10 Nederlandse neonatale intensivecare-units (NICU s). De onder- en de bovengrens van de box worden gevormd door het eerste en derde kwartiel waardoor 50% van de interventiegrenzen die de NICU s gebruikten zich in de box bevindt. De horizontale zwarte lijn in de box is de mediaan. De verticale lijnstukken ( ) representeren de uitersten van de gebruikte interventiegrenzen. Uitbijters zijn apart aangegeven in de figuur ( ) en representeren interventiegrenzen die niet binnen het bereik van 1,5 maal de interkwartielafstand vanaf de box vielen. De tweede studie is een recent gepubliceerde trial naar het profylactisch dan wel conservatief starten van fototherapie bij prematuren met een geboortegewicht van minder dan 1000 g. 17 Bij de profylactische behandeling begon men direct post partum en bij de conservatieve benadering startte men op basis van een vooraf gedefinieerde TSB-grens. In deze studie was de maximale TSBconcentratie in de profylactische groep (n = 672) lager dan in de conservatief behandelde groep (n = 684), namelijk 120 versus 168 µmol/l (p < 0,01). Er was geen verschil in de primaire uitkomstmaat: overlijden of ontwikkelingsachterstand. Het risico op een ontwikkelingsachterstand alléén was lager in de profylactische groep (26 versus 30%). Echter, de sterfte leek in de subgroep van de lichtste kinderen ( g) iets hoger in de profylactisch dan in de conservatief behandelde groep (39 versus 34%). 17 Uit deze studies kunnen geen interventiegrenzen voor alle prematuren worden afgeleid. Uit onze inventarisatie bleek dat er, behalve variatie in de TSB-interventiegrenzen, ook verschillen in de gehanteerde categorieën (zwangerschapsduur versus geboortegewicht) en de risicofactoren bestonden. De internationaal gehanteerde risicofactoren zijn gebaseerd op theoretische gronden en op dierexperimenteel onderzoek. Over het algemeen geven deze factoren situaties weer met enerzijds een verhoogde bilirubineproductie en anderzijds een verhoogde gevoeligheid voor neurotoxiciteit van bilirubine. 18,19 De meest gebruikte risicofactoren zijn: laag geboortegewicht, hypothermie, asfyxie, acidose, hypoalbuminemie, sepsis, meningitis, intracraniële bloeding, en medicatie die de bilirubine-albuminebinding beïnvloedt NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94 3

4 ONDERZOEK TSB in µmol/l WT standaardrisico WT hoog risico FT standaardrisico FT hoog risico leeftijd in dagen FIGUUR 2 Nieuwe grenzen van de totale serumbilirubineconcentratie (TSB) voor fototherapie (FT) en (WT) bij premature neonaten (zwangerschapsduur < 32 weken) met hyperbilirubinemie en een geboortegewicht van g. Afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren (zie tabel 1) wordt onderscheid gemaakt in prematuren met een standaardrisico of met een verhoogd risico. Voor de curves en risicofactoren zie ook Nieuwe richtlijn Om te komen tot een uniforme richtlijn voor premature neonaten met hyperbilirubinemie vergeleken wij de beschreven Nederlandse met de internationale richtlijnen. Hieruit werd in een consensusvergadering met vertegenwoordiging vanuit alle NICU s een richtlijn afgeleid Leerpunten Ziekenhuizen gebruikten verschillende grenzen en risicofactoren voor het starten van fototherapie en of voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij neonaten. Door alle richtlijnen van de 10 Nederlandse neonatale intensivecare-units (NICU s) naast elkaar te leggen konden uniforme grenzen voor de totale serumconcentratie bilirubine (TSB) worden afgeleid, waarboven behandeling door fototherapie of is aangewezen. In een consensusvergadering met vertegenwoordiging van alle 10 Nederlandse NICU s is vervolgens een uniforme richtlijn voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie ontwikkeld voor prematuren < 35 weken zwangerschapsduur, op basis van de gebruikte Nederlandse en internationale richtlijnen. Deze nieuwe richtlijn is geaccordeerd door de sectie Neonatologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde als aanvulling op de reeds bestaande richtlijn Hyperbilirubinemie voor kinderen 35 weken zwangerschapsduur. die voor de BARTrial werd gebruikt. Alle NICU s zagen het belang van gelijke gele grenzen in, en besloten vervolgens deze consensus-based richtlijn in de dagelijkse klinische praktijk te gebruiken voor alle kinderen < 35 weken zwangerschapsduur. Dit werd bekrachtigd door de sectie Neonatologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK). Ruim 15 jaar nadat in dit tijdschrift de aanbeveling stond om tot consensus te komen, heeft het doen van wetenschappelijk onderzoek geleid tot kwaliteitsverbetering van de zorg. 12 De nieuwe richtlijn voor premature neonaten bestaat uit 5 verschillende curves op basis van geboortegewicht: < 1000 g, g, g, g en > 2000 g. De grens voor het starten van fototherapie of is afhankelijk van de hoogte van de TSBwaarde en de leeftijd van het kind. Er wordt onderscheid gemaakt in standaard en hoog risico op basis van de risicofactoren: asfyxie (apgarscore < 3 na 5 min), hypoxemie (P a o 2 < 5,3 kpa gedurende > 2 h), acidose (ph < 7,15 gedurende > 1 h), actieve hemolyse met positieve coombsuitslag en klinische of neurologische verslechtering zoals bij sepsis waarvoor vasopressoren nodig zijn, en meningitis of intracraniële bloeding > graad 2 volgens Papile. 25 Recent is de op consensus gebaseerde richtlijn geaccordeerd door de sectie Neonatologie van de NVK voor de behandeling van kinderen < 35 weken zwangerschapsduur. Alle curves zijn inmiddels beschikbaar op de website van de NVK ( richtlijnen/ric_status_hyper.htm). 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94

5 Voor kinderen 35 weken zwangerschapsduur geldt de reeds genoemde richtlijn Hyperbilirubinemie (www. cbo.nl). Conclusie In Nederland bestond een grote variatie in gehanteerde richtlijnen voor prematuren met hyperbilirubinemie. Door consensus te bereiken over de te hanteren interventiegrenzen en risicofactoren, kon de beroepsgroep uniforme grenzen vaststellen na een doelmatigheidsonderzoek naar de additionele waarde van de B/A-ratio in de behandeling van prematuren met hyperbilirubinemie. Deze op consensus gebaseerde richtlijn is recent geaccordeerd door de sectie Neonatologie van de NVK en geldt voor alle kinderen geboren na een zwangerschapsduur van minder dan 35 weken. Wetenschappelijk onderzoek heeft geleidt tot signalering van ongewenste variabiliteit in de klinische praktijkvoering en vervolgens tot kwaliteitsverbetering en consensus, nog voordat de resultaten van de BARTrial beschikbaar zijn. De B/Aratiogrenzen zijn nog niet geïmplementeerd, in afwachting van de resultaten van de BARTrial, die we eind 2010 verwachten. In Nederland hanteert men nu, als aanvulling op de recent verschenen richtlijn Hyperbilirubinemie, gelijke gele grenzen voor prematuren met hyperbilirubinemie. De deelnemers aan de BARTrial-studiegroep waren: de kinderartsen-neonatologen dr. Letty van Toledo-Eppinga, Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, dr. Twan L.M. Mulder, Maastrichts Universitair Medisch Centrum, dr. Paul Govaert, Erasmus MC Rotterdam, dr. Richard A. van Lingen, Isala klinieken Zwolle, dr. Enrico Lopriore, Leids Universitair Medisch Centrum, drs. Jan Buijs, Maxima Medisch Centrum Veldhoven, dr. Peter H. Dijk en dr. Christian V. Hulzebos, Universitair Medisch Centrum Groningen, dr. Kian D. Liem, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen, dr. Manon J.N.L. Benders, Universitair Medisch Centrum Utrecht, prof.dr. Willem P.F. Fetter, VU Medisch Centrum Amsterdam; drs. Deirdre E. van Imhoff, arts-onderzoeker, Universitair Medisch Centrum Groningen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMW. Aanvaard op 26 maart 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A94 > Meer op ONDERZOEK Literatuur 1 American Academy of Pediatrics. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004;114: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn preventie, diagnostiek en behandeling van hyperbilirubinemie bij de pasgeborene, geboren na een zwangerschapsduur van meer dan 35 weken. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde; Watchko JF, Oski FA. Kernicterus in preterm newborns: past, present, and future. Pediatrics. 1992;90: Watchko JF, Maisels MJ. Jaundice in low birthweight infants: pathobiology and outcome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:F Hansen TW. Therapeutic approaches to neonatal jaundice: an international survey. Clin Pediatr (Phila). 1996;35: Rennie JM, Seghal A, De A, Kendall GS, Cole TJ. Range of UK practice regarding thresholds for phototherapy and exchange transfusion in neonatal hyperbilirubinaemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. [ter perse]. doi: /adc Amin SB, Ahlfors C, Orlando MS, Dalzell LE, Merle KS, Guillet R. Bilirubin and serial auditory brainstem responses in premature infants. Pediatrics. 2001;107: Calligaris SD, Bellarosa C, Giraudi P, Wennberg RP, Ostrow JD, Tiribelli C. Cytotoxicity is predicted by unbound and not total bilirubin concentration. Pediatr Res. 2007;62: Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med. 2008; 358: Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics. 1994;93: Hulzebos CV, van Imhoff DE, Bos AF, Ahlfors CE, Verkade HJ, Dijk PH. Usefulness of the bilirubin/albumin ratio for predicting bilirubin-induced neurotoxicity in premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008;93:F Waals-van de Wal CM, Plotz FB, Kollee LA, Baldew IM, Jansen FH, Okken A. Grote verschillen in fototherapiebeleid in Nederlandse centra bij icterus neonatorum. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137: Shapiro SM. Bilirubin toxicity in the developing nervous system. Pediatr Neurol. 2003;29: Gartner LM, Snyder RN, Chabon RS, Bernstein J. Kernicterus: high incidence in premature infants with low serum bilirubin concentrations. Pediatrics. 1970;45: Newman TB, Maisels MJ. Evaluation and treatment of jaundice in the term newborn: a kinder, gentler approach. Pediatrics. 1992;89: Lewis HM, Campbell RH, Hambleton G. Use or abuse of phototherapy for physiological jaundice of newborn infants. Lancet. 1982;2: Morris BH, Oh W, Tyson JE, Stevenson DK, Phelps DL, O Shea TM, et al. Aggressive vs. conservative phototherapy for infants with extremely low birth weight. N Engl J Med. 2008;359: Ebbesen F, Brodersen R. Risk of bilirubin acid precipitation in preterm infants with respiratory distress syndrome: considerations of blood/brain bilirubin transfer equilibrium. Early Hum Dev. 1982;6: Kim MH, Yoon JJ, Sher J, Brown AK. Lack of predictive indices in kernicterus: a comparison of clinical and pathologic factors in infants with or without kernicterus. Pediatrics. 1980;66: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94 5

6 ONDERZOEK 20 Lucey JF. The unsolved problem of kernicterus in the susceptible low birth weight infant. Pediatrics. 1972;49: Turkel SB, Guttenberg ME, Moynes DR, Hodgman JE. Lack of identifiable risk factors for kernicterus. Pediatrics. 1980;66: Pearlman MA, Gartner LM, Lee K, Eidelman AI, Morecki R, Horoupian DS. The association of kernicterus with bacterial infection in the newborn. Pediatrics. 1980;65: Van de Bor M, Ens-Dokkum M, Schreuder AM, Veen S, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. Hyperbilirubinemia in low birth weight infants and outcome at 5 years of age. Pediatrics. 1992;89: Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:F Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978;92: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:A94