Achtereenvolgens zullen we bij de bespreking van de farmacokinetiek het distributievolume, de clearance van een medicament, de verdeling van een

Transcriptie

1 1

2 2

3 Achtereenvolgens zullen we bij de bespreking van de farmacokinetiek het distributievolume, de clearance van een medicament, de verdeling van een medicament tussen plasma en weefsels en de effecten van de binding aan plasma-eiwitten bespreken. 3

4 Het distributie-volume (Vd) is een virtueel volume berekend uit de dosis toegediend en de concentratie in het plasma. Als een product in het plasma blijft dan gaat het Vd klein zijn. Indien het product voornamelijk in de weefsels terug te vinden is, dan gaat de plasma-concentratie laag zijn en het Vd hoog tot zelfs hoger dan het volume van de patiënt. Binnen het Vd maken we een onderscheid tussen het centraal Vd: dat zijn de weefsel waar het product zich onmiddellijk na toediening begeeft. Het product zal zich van daaruit naar 2 perifere Vd verdelen en ook geëlimineerd worden uit het lichaam. We onderscheiden een snel perifeer Vd (verdeling tussen centraal en perifeer Vd gebeurt snel) en een traag Vd (langzame equilibratie tussen centraal Vd en traag Vd). De eliminatie van het product in dit traag perifeer Vd duurt lang omdat de uitwisseling met het centraal Vd (waar ook eliminatie plaatsvindt) traag gebeurt. We noemen het Vd met deze 3 compartimenten het 3-compartiment model (meest gebruikt model farmacokinetisch). 4

5 Schematische voorstelling van een 3-compartiment model: de zone binnen de cirkel (stippels) is het ventraal Vd. De blauwe cirkels zijn het snelle en trage perifere Vd. 5

6 Binnen het algemene concept clearance onderscheiden we nog hepatische clearance (verwijdering van een actief product via de lever) Bij hepatische clearance wordt het product nog niet uit het lichaam verwijderd maar omgevormd tot een inactief product dat vervolgens kan verwijderd worden uit het lichaam, Renale clearance (eliminatie via de nieren) gebeurt enkel met wateroplosbare producten of metabolieten. Bij weefsel clearance wordt een product meestal enzymatisch geïnactiveerd thv een weefsel (bvb spieren). Bij redistributie daalt de concentratie bij de effect-site doordat het product zich naar andere weefsels begeeft. Hierbij blijft het product wel in het lichaam maar verdwijnt het effect omdat de concentratie thv de effect-site te laag wordt. Proteïne-binding is een belangrijk gegeven bij de werking van een product omdat meestal de vrije fractie het effect veroorzaakt en naar andere weefsels kan getransporteerd worden. 6

7 Het voornaamste doel van hepatische clearance is de vorming van wateroplosbare metabolieten die dan renaal kunnen geëlimineerd worden. Bij de verschillende reacties speelt het cytochroom P450 enzymesysteem een belangrijke rol. Inductie van dit systeem (alcohol of medicatie) kan de snelheid van metabolisatie en eliminatie sterk beïnvloeden. 7

8 De extractieratio (ER) is een belangrijk concept bij hepatische eliminatie. Een product met een hoge extractieratio die 1 benadert zal na één passage van het bloed doorheen de lever al bijna volledig uit het bloed verwijderd worden. Dit betekent eigenlijk dat de capaciteit van de lever om dit product te verwerken zo groot is dat een gestegen hartdebiet (en dus hogere aanvoer van het product) de metabolisatie van een product zal doen toenemen. Het product zal sneller verwijderd worden en het effect zal dus korter zijn. De extractie van een dergelijk product noemen we flow-limited. Een product met een ER <1 zal slechts gedeeltelijk bij passage doorheen de lever uit het bloed verwijderd worden. De capaciteit van de verwerking is beperkt en toename van de leverflow zal dus niet leiden tot snellere verwijdering. De eliminatie van dergelijk product is capacity-limited. 8

9 Deze grafiek geeft weer dat bij toename van het leverdebiet een product met hoge ER sneller uit het lichaam verwijderd wordt (flow-limited). Het leverdebiet heeft geen invloed op de clearance van een product met lage ER (capacitylimited). 9

10 Bij toename van de metabole capaciteit van de lever gaat de clearance van een product met hoge ER niet veranderen. De capaciteit was al maximaal. De clearance van een product met lage ER wordt wel beïnvloed door de metabole capaciteit. Inductie door bvb alcohol gaat de verwerking van een product met lage ER doen toenemen. 10

11 Om de renale clearance te berekenen is eigenlijk een 24 uurs urinecollectie nodig. Een eenvoudige manier om de renale clearance te berekenen is de formule van Cockroft en Gault waarbij de creatinine-concentratie wordt gebruikt. Een belangrijke voorwaarde is echter dat de nierfunctie van de patiënt stabiel is. De formule is niet betrouwbaar tijdens een acute nierinsufficiëntie. 11

12 Metabolisatie in de weefsels is belangrijk voor een heel aantal producten gebruikt tijdens anesthesie. Dit zorgt ervoor dat het verdwijnen van het klinisch effect onafhankelijk is van lever en nierfunctie. Een speicifieke vorm van weefselclearance is de Hoffman eliminatie waarbij een aantal producten op lichaamstemperatuur spontaan uit elkaar vallen. 12

13 Redistributrie-clearance waarbij het verdwijnen van het klinisch effect niet het gevolg is van de eliminatie uit het lichaam maar van de daling van de concentratie thv de effect-site door de herverdeling van het product naar andere weefsels doet zich bvb voor bij een initiële dosis van rocuronium.j 13

14 Met betrekking tot proteïne-binding is belangrijk dat het de vrije niet gebonden fractie is van een product dat thv de effect site kan binden aan receptoren en aldus een klinisch effect kan veroorzaken. Affiniteit is de aantrekkingskracht tussen een product en een eiwit. Wanneer de affiniteit zeer hoog is, betekent dit dat de proteïne binding groot is en dat weinig van het product beschikbaar is voor effect. 14

15 Indien de vrije fractie van een product hoog is (lage affiniteit en lage proteïnebinding) dan hebben veranderingen van de eiwitconcentratie weinig effect op de vrije fractie. Bij een product met lage vrije fractie (hoge proteïne-binding) zal een verandering van de eiwitconcentratie de vrije fractie belangrijk beïnvloeden. Het klinisch effect van een dergelijk product wordt dus belangrijk beïnvloed door de eiwitconcentratie. 15

16 De meeste geneesmiddelen vertonen 1 ste orde kinetiek. Slechts enkele vertonen 0 de orde kinetiek. Heparine aan lage dosis heeft een 1 ste orde kinetiek maar bij hoge dosis wordt dit 0 de orde kinetiek. Hoge dosissen heparine (cardiochirurgie) worden dus slechts heel langzaam verwijderd uit het lichaam. De halftijd (tijd tot de helft van het product is verdwenen) is afhankelijk van de hoeveelheid en niet constant zoals bij 1 ste orde kinetiek. 16

17 Deze grafiek geeft de verandering van de concentratie van een product met 1 ste orde kinetiek uitgaande van een 1-compartiment model. 17

18 Dit is de zelfde grafiek als bij slide 17 maar met een logaritmische schaal van de Y-as. 18

19 De verschillende modellen waarmee gewerkt wordt bij de farmacokinetiek van een product. Het menselijk organisme wordt meestal beschreven als een 3- compartiment model met eventueel nog een aparte effect-site. (slide 23) 19

20 Dit is de weergave van de concentratie van een product volgens 1 ste orde kinetiek in een 3-compartiment model. 20

21 Tijdens de eerste (rapid) fase verdwijnt het product snel uit het centrale compartiment door redistributie naar het snelle perifere Vd en trage perifere Vd en beginnende eliminatie uit het centrale Vd Tijdens de tweede (intermediate) fase is er redistributie vanuit het snelle perifere Vd naar het centrale Vd, redistributie van het centrale Vd naar het trage perifere Vd en eliminatie uit het lichaam. Tijdens de derde(slow) fase is er eliminatie vanuit het centrale Vd dat wordt gevoed door het snelle en trage perifere Vd. 21

22 Het fenomeen van hysteresis beschrijft het tijdsverschil tussen de plasmaconcentratie van een product en het effect. Dit is het gevolg van het fenomeen dat het product zich vanuit het centraal compartiment naar de effectsite moet begeven. 22

23 23

24 Bij de farmacodynamiek verwijst affiniteit naar de aantrekking tussen product en receptor. Deze affiniteit is verwant met maar niet gelijk aan de affiniteit besproken bij de farmacokinetiek. 24

25 25

26 Bij een full agonist veroorzaakt de agonist het volledige effect dat door de receptor kan geproduceerd worden. Een partiële agonist veroorzaakt slecht een deel van het effect. Dit is belangrijk wanneer een full en partiële agonist samen toegediend worden. Omdat een receptor bezet door de partiële agonist niet kan gebonden worden door de full agonist is een maximaal effect niet mogelijk en gedraagt de partiële agonist zich feitelijk als antagonist < 2 in deze situatie. Een neutrale antagonist bindt op de receptor maar heeft geen klinisch effect. Een inverse agonist bindt op de receptor en onderdrukt de basisactiviteit van een receptor. 26

27 De effectieve dosis is de dosis nodig om een effect te verkrijgen. De lethale dosis is de dosis die de dood veroorzaakt. De therapeutische index is de verhouding tussen de lethale dosis en effectieve dosis. Des te groter de therapeutische dosis, des te veiliger het product. De kans op een accidentele overdosis wordt dan kleiner. 27

28 28

29 De efficacy beschrijft de grootte van het effect van een product. De potency geeft de relatie tussen de concentratie van verschillende producten en het effect. Product A is potenter dan product B omdat met een lagere concentratie een zelfde effect wordt bereikt. 29

30 De individuele variabiliteit beschrijft de relatie tussen de concentratie en het effect bij verschillende patiënten. De patiënten links van de curve hebben minder nodig voor een zelfde effect of vertonen een groter effect bij gelijke concentratie. 30

31 Dit belangrijke begrip geeft aan of een product geschikt is voor verlengde toediening via infuus. Een product met een korte (lage) context-sensitive halftime kan gebruikt worden voor langdurige toediening. De lengte van toediening bepaalt niet de voorspelbaarheid van het einde van het effect. Bij een product met lange (hoge) context-sensitive half-time wordt het einde van het effect onvoorspelbaar. Deze producten zijn niet geschikt voor langdurige toediening. 31

32 32

33 Deze grafiek geeft weer dat fentanyl een lange context-sensitive half-time heeft en dat na continue toediening de tijd tot verdwijnen van fentanyl zeer lang wordt. Voor continue toediening zijn sufentanil en remifentanil beter geschikt 33

34 Op deze slides 34 en 35 zie je het effect van een combinatie van 2 producten aan verschillende concentraties en het effect op einde van het effect van lengte van toediening. De volle blauwe lijn geeft aan waar het optimum zit van de concentraties van de 2 producten om de tijd tot ontwaken zo kort mogelijk te houden (laagste punt van de lijn). Eveneens is te zien dat de verandering van remifentanil concentratie geen effect heeft op de tijd tot ontwaken en dit los van de duur van infuus (horizontaal gedeelte van de lijn). Verwijdering van het optimum leidt bij de andere producten tot belangrijke verlenging van de tijd tot ontwaken (uitgezonderd propofoltoediening bij kort infuus slide 35). Cave: de verklaring bij de grafieken op slide 34 horen bij de grafieken op slide 35 en omgekeerd. 34

35 35

36 36