Towards personalized cardiovascular risk management in renal transplant recipients de Vries, Laura

Transcriptie

1 University of Groningen Towards personalized cardiovascular risk management in renal transplant recipients de Vries, Laura IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2018 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): de Vries, L. V. (2018). Towards personalized cardiovascular risk management in renal transplant recipients [Groningen]: Rijksuniversiteit Groningen Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Chapter 8 NEDERLANDSE SAMENVATTING

3

4 Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Niertransplantatie is de behandeling van keuze voor de meeste patiënten met eindstadium nierfalen. Dit is het geval, omdat zowel de overlevingskansen als de kwaliteit van leven van patiënten met een niertransplantatie aanzienlijk beter zijn dan die van nierpatiënten die van dialyse afhankelijk zijn. Het aantal niertransplantaties neemt gestaag toe, waardoor er in Nederland op dit moment meer dan mensen zijn met een functionerende transplantatienier. Toch is de levensverwachting van niertransplantatiepatiënten niet gelijk aan die van mensen uit de algemene bevolking. Dit komt onder meer door het frequente voorkomen van hart- en vaatziekten. Hart- en vaatziekten vormen de nummer één doodsoorzaak bij patiënten met een niertransplantatie, nog vóór kanker en infectieziekten. Het risico op voortijdig overlijden aan hart- en vaatziekten is ruim vijfmaal zo groot bij niertransplantatiepatiënten als bij mensen uit de algemene bevolking. Het is daarom van cruciaal belang hart- en vaatziekten na niertransplantatie zo veel mogelijk te voorkomen én adequaat te behandelen, om zo de langetermijnoverleving van niertransplantatiepatiënten te verbeteren. Bij niertransplantatiepatiënten zijn vele risicofactoren voor hart- en vaatziekten aanwezig (Tabel 1). Dit zijn allereerst risicofactoren die ook in de algemene bevolking voorkomen, zoals overgewicht, hoge bloeddruk (hypertensie), suikerziekte (diabetes) en gebrek aan lichaamsbeweging. Deze algemene risicofactoren uiten zich in niertransplantatiepatiënten niettemin anders dan in de algemene bevolking: ze komen niet alleen vaker voor, maar zijn vaak ook ernstiger van aard en reageren soms minder goed op behandeling. Daarbovenop komen de risicofactoren die specifiek zijn voor de transplantatiesituatie, zoals een slechtere nierfunctie en het gebruik van medicijnen om afstoting te voorkomen, de zgn. immunosuppressiva (Tabel 1). Eén van de oudste en meest gebruikte immunosuppressiva is prednisolon. Een groot nadeel van prednisolon is dat het vele bijwerkingen kent, zoals het verhogen van de bloeddruk, toename in gewicht, en het ontstaan van diabetes. Al deze bijwerkingen zorgen voor een (nog) groter risico op hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten die prednisolon gebruiken. Tot op heden blijft dit medicament echter onmisbaar om afstoting te voorkomen. Het probleem met prednisolon is dat iedere patiënt min of meer dezelfde dosis krijgt, die onafhankelijk is van het lichaamsgewicht of gevoeligheid voor dit medicament (een one-size-fits-all -aanpak), waardoor de kans op bijwerkingen groot is. Helaas hebben we op dit moment nog geen middelen in handen om de behandeling met prednisolon aan te passen aan het individu

5 Chapter 8 Doelstelling van dit proefschrift Al met al bestaat er een grote behoefte aan nieuwe strategieën om het risico op hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten te verminderen en zo de langetermijnoverleving van deze patiënten te verbeteren. Deze strategieën zouden zich idealiter richten op het voorkomen en adequaat behandelen van zowel algemene risicofactoren als transplantatie-specifieke risicofactoren. Daarnaast is er behoefte aan nieuwe manieren om de behandeling met immunosuppressiva aan te passen aan het individu, zodat bijwerkingen zo veel mogelijk voorkomen kunnen worden. In dit proefschrift beschrijven we nieuwe strategieën om hypertensie, de meest voorkomende risicofactor voor hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten, te voorkomen en behandelen. We focussen hierbij op de rol van een zoutbeperkt dieet (hoofdstuk 2), het renine-angiotensine-aldosteron-systeem en de interactie tussen deze twee (hoofdstuk 3). Daarnaast beschrijven we nieuwe manieren om de behandeling met prednisolon aan te passen aan het individu. We focussen hierbij op de rol van het lichaamseigen cortisol, dat bijna identiek is aan prednisolon, (hoofdstukken 4 en 5) en chronische inflammatie (hoofdstuk 6). Hypertensie na niertransplantatie: de ongezouten waarheid Hypertensie is de meest voorkomende risicofactor voor hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten. Ongeveer 90% van deze patiënten heeft een te hoge bloeddruk of wordt behandeld met bloeddrukverlagende medicijnen. Helaas is de behandeling van hypertensie bij niertransplantatiepatiënten tot op heden niet optimaal gebleken, aangezien het merendeel van de patiënten de streefwaarde van een bloeddruk lager dan 130/80 mmhg niet haalt. Bij patiënten met een chronische nierziekte die (nog) niet getransplanteerd zijn, wordt beperking van zoutinname al geruime tijd gebruikt als behandeling om de bloeddruk te verlagen. Daarnaast is bij deze patiënten gebleken dat zoutbeperking het effect van sommige bloeddrukverlagende medicamenten versterkt. Het is dan ook verrassend dat zoutbeperking nog niet wordt toegepast of eerder onderzocht is bij niertransplantatiepatiënten. Het is extra verrassend als men bedenkt dat de bloeddruk van niertransplantatiepatiënten zoutgevoelig is. Dat wil zeggen dat de bloeddruk snel reageert op een verschil in zoutinname. Dit wordt onder andere veroorzaakt door immunosuppressiva zoals prednisolon, die ervoor zorgen dat er gemakkelijker water en zout kan worden opgenomen door de nier, waardoor de bloeddruk stijgt. We onderzochten daarom in hoofdstuk 2 wat de effecten zijn van een zoutbeperkt dieet op onder andere de bloeddruk en nierfunctie bij 23 niertransplantatiepatiënten. We deden dit door middel van een gerandomiseerde studie, waarin we patiënten afwisselend 6 weken lang een normaal dieet (9 gram zout per dag) en 6 weken lang een zoutbeperkt dieet (3 gram zout per dag) gaven. We vonden dat een zoutbeperkt dieet de bloeddruk aanzienlijk doet dalen ten opzichte van een normaal 196

6 Nederlandse Samenvatting dieet. Dit betekende dat de meeste patiënten of een veel lagere bloeddruk hadden (gemiddeld 10 mmhg lager) of minder bloeddrukverlagende medicijnen hoefden te gebruiken, of zelfs beiden. Zoutbeperking had geen nadelige effecten op de nierfunctie. Zoutbeperking lijkt dus een effectieve en veilige strategie om de bloeddruk bij niertransplantatiepatiënten te verlagen. Uiteraard moeten grotere studies met meer patiënten en een langere follow-up uitwijzen of dit ook voor de lange termijn geldt. Aldosteron en zout: twee kwaadaardige tweelingbroers? In hoofdstuk 3 beschrijven we de rol van het hormoon aldosteron in het ontstaan van schade aan het hart, de bloedvaten en de nieren. Aldosteron is een hormoon dat geproduceerd wordt door de bijnieren, de twee orgaantjes die bovenop de nieren liggen. Het is een nuttig hormoon dat er ten tijde van volumetekort in het lichaam, zoals tijdens uitdroging of hevig bloedverlies, voor zorgt dat er extra water en zout door de nieren wordt vastgehouden om het volumetekort te herstellen. Als de concentratie van aldosteron in het bloed echter te hoog is, dan nemen de nieren te veel water en zout op en kan hypertensie ontstaan. Tevens kan te veel aldosteron zorgen voor directe schade aan de bloedvaten en nieren, door middel van het veroorzaken van ontsteking en verlittekening ( fibrose ). We beschrijven dat aldosteron met name schadelijk lijkt te zijn als de concentratie in het bloed onevenredig hoog is ten opzichte van de heersende zout- en volumestatus. Dat wil zeggen: als er al veel water en/of zout in het lichaam is en aldosteron daarbovenop ook nog eens hoog is. Hoge aldosteron-concentraties lijken minder schadelijk wanneer er weinig water en/of zout in het lichaam is. Een mooi voorbeeld hiervan zijn de Yanomami-indianen. Deze indianen eten gewoonlijk zeer weinig zout (minder dan 1 gram/dag) en hebben daarom hoge concentraties aldosteron in hun bloed. Zij hebben echter geen hypertensie en heel weinig last van hart- en vaatziekten. Omgekeerd is het schadelijke effect van te veel zoutinname bij patiënten die al hypertensie hebben het grootst bij patiënten die ook een hoge concentratie van aldosteron in hun bloed hebben. In dit verband is het interessant dat onze groep recent gevonden heeft dat juist bij patiënten met slecht werkende nieren de concentratie van aldosteron in het bloed hoog is, nog los van de zoutinname. Het blokkeren met medicijnen van de receptor waarop aldosteron aangrijpt, de mineralocorticoïd receptor (MR), zou dus een goede manier kunnen zijn om vaat- en nierschade tegen te gaan bij patiënten met hypertensie en nierziekten, wellicht ook in combinatie met een zoutbeperkt dieet. Uit onderzoek is al gebleken dat MR-blokkers beschermend werken bij patiënten met hartfalen. Er is echter nog niet bekend of dit ook het geval is bij patiënten met een chronische nierziekte, en in het bijzonder niertransplantatiepatiënten. Toekomstig onderzoek moet dus uitwijzen wat het effect is van MR-blokkers, al dan niet in combinatie met een zoutbeperkt dieet, op de bloeddruk en nierschade in niertransplantatiepatiënten

7 Chapter 8 Van aldosteron naar cortisol: bijnierhormonen in actie Zoals eerder beschreven, draagt de behandeling met prednisolon bij aan het ontstaan van hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten. Een van de problemen bij de behandeling met prednisolon is dat er geen rechtstreekse manier is om de effectiviteit te meten, zoals dat bijvoorbeeld voor bloeddrukverlagers wel het geval is. Daardoor kunnen we de dosering dus niet goed afstemmen op de effecten in het lichaam: dat is zowel voor het bereiken van effectiviteit (onderdrukken afweer) als voor het vermijden van bijwerkingen een probleem. Ontwikkeling van een strategie om de effecten van prednisolon in het lichaam beter te monitoren zou daarom een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan betere behandeling van de niertransplantatiepatiënt. Prednisolon lijkt qua structuur en functie erg op ons lichaamseigen stress-hormoon cortisol. Door deze functionele en structurele gelijkenis is prednisolon in staat de productie en omzetting van cortisol in het lichaam te beïnvloeden. Cortisol wordt net als aldosteron geproduceerd in de bijnieren, maar heeft een andere functie. Het wordt aangemaakt ten tijde van zowel in geval van lichamelijke als in geval van geestelijke stress voor het lichaam. Wanneer dit het geval is, geeft de hypothalamus een signaal af aan de hypofyse (beiden zitten in het hoofd), die vervolgens weer een signaal afgeeft aan de bijnieren om cortisol te produceren. Chronische behandeling met prednisolon dempt de signalen tussen de hypothalamus, hypofyse en bijnieren, waardoor er minder cortisol wordt geproduceerd. In de perifere weefsels kan cortisol ook worden omgezet naar het inactieve cortison door het enzym 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2). Het broertje van dit enzym, 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1), zet inactief cortison weer terug om naar actief cortisol. Uit eerder onderzoek is gebleken dat prednisolon de activiteit van deze enzymen wellicht ook kan beïnvloeden. We vroegen ons af of de mate waarin prednisolon de productie en omzetting van lichaamseigen cortisol beïnvloedt, iets zegt over hoeveel effect (of bijwerkingen) een patiënt van prednisolon ondervindt. In hoofdstuk 4 en 5 onderzochten we daarom in twee grote cohorten van bijna 600 en 700 niertransplantatiepatiënten of er een relatie bestaat tussen de productie en perifere omzetting van cortisol enerzijds en bijwerkingen van prednisolon, risicofactoren voor hart- en vaatziekten en op overlijden anderzijds. We vonden dat de eigen productie van cortisol bij met prednisolon behandelde niertransplantatiepatiënten vele malen lager is dan bij gezonde controles. Er was heel veel variatie in productie en perifere omzetting van cortisol tussen verschillende patiënten, zelfs tussen patiënten die dezelfde dosis prednisolon gebruikten. We vonden dat patiënten met minder eigen productie van cortisol meer bijwerkingen ondervonden van dit medicament, zoals hypertensie en diabetes. Daarnaast vonden we dat de mate van productie en perifere omzetting van cortisol sterk gerelateerd was aan het risico op overlijden aan hart- en vaatziekten bij met prednisolon behandelde niertransplantatiepatiënten. Het meten van productie en perifere 198

8 Nederlandse Samenvatting omzetting van lichaamseigen cortisol bij niertransplantatiepatiënten die prednisolon gebruiken zou dus wellicht in de toekomst een manier kunnen zijn om de behandeling met prednisolon meer toe te spitsen op het individu, zodat de huidige one-size-fitsall -aanpak overbodig wordt. Maar voordat we hier zeker van kunnen zijn, moeten er meer studies plaatsvinden die bijvoorbeeld meerdere patiënten over de tijd volgen die met verschillende (maar vooraf vastgestelde) doses prednisolon behandeld worden. New kid on the block: het tryptofaan-kynurenine pathway Prednisolon onderdrukt het afweersysteem en voorkomt daarmee afstoting van de transplantatienier. Daarnaast onderdrukt het ook ontstekingen (inflammatie) in het lichaam. Uit onderzoek is gebleken dat als het afweersysteem, ondanks het gebruik van immunosuppressiva zoals prednisolon, toch licht geactiveerd wordt en er een soort sudderende chronische ontsteking (inflammatie) ontstaat, dat dit geassocieerd is met een slechtere langetermijnoverleving van zowel de transplantatienier als de niertransplantatiepatiënt. Een pathway dat gelinkt is aan deze chronische inflammatie is het tryptofaan-kynurenine pathway. Kynurenine wordt gevormd als afbraakproduct van het essentiële aminozuur tryptofaan door de enzymen tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) en wordt vervolgens afgebroken tot 3-hydroxykynurenine door het enzym kynurenine-3-monooxygenase (KMO). Onder normale omstandigheden komt vooral TDO in actie, maar als er sprake is van chronische inflammatie worden IDO en KMO geactiveerd. Omdat uit onderzoek is gebleken dat activatie van het tryptofaan-kynurenine pathway geassocieerd is met chronische inflammatie en het ontstaan van hart- en vaatziekten bij mensen uit de algemene bevolking en patiënten met een chronische nierziekte, vroegen we ons af of dit ook het geval is bij niertransplantatiepatiënten. Mocht dit het geval zijn, dan zou het blokkeren van bijvoorbeeld IDO of KMO met medicijnen het risico op hart- en vaatziekten misschien kunnen verminderen. In hoofdstuk 6 onderzochten we daarom in een groot cohort van bijna 600 niertransplantatiepatiënten of de concentraties van tryptofaan, kynurenine en 3-hydroxykynurenine in bloed en urine geassocieerd zijn met risicofactoren voor hart- en vaatzieken en het overlijden daaraan. Daarnaast vroegen we ons af deze parameters geassocieerd zijn met overleving van de transplantatienier. We vonden dat verhoogde omzetting van tryptofaan naar kynurenine en met name de verhoogde omzetting van kynurenine naar 3-hydroxykynurenine in het bloed sterk geassocieerd is met de aanwezigheid van chronische inflammatie en daarnaast met een verminderde overleving van de transplantatienier. We kunnen in ons onderzoek niet zeggen of er alleen sprake is van een associatie of dat er ook een oorzakelijk verband bestaat tussen deze twee factoren. Toekomstig onderzoek zal dus moeten uitwijzen of het blokkeren van IDO en/of KMO met medicijnen beschermend zal werken bij niertransplantatiepatiënten

9 Chapter 8 Conclusie en toekomstperspectieven In dit proefschrift lieten we zien dat zowel de behandeling met een zoutbeperkt dieet als het monitoren van de behandeling met prednisolon door middel van het meten van lichaamseigen cortisol mogelijke manieren zijn om het risico op hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten te verlagen. Ook lieten we zien dat er een rol weggelegd kan zijn voor chronische inflammatie en het tryptofaan-kynurenine pathway, maar welke rol moet nog beter worden uitgezocht. Een belangrijke rode draad door alle studies die in dit proefschrift beschreven zijn, is het aanpassen van de behandeling aan de individuele patiënt. Dit aanpassen van de behandeling aan de individuele patiënt, ook wel personalized medicine genoemd, heeft de afgelopen jaren veel aandacht gekregen. Door de ontwikkeling van nieuwe technieken zijn we steeds beter in staat specifieke erfelijke (genetische) en moleculaire eigenschappen van een individu in kaart te brengen en samen te vatten in een individueel genetisch en moleculair profiel. Een dergelijk profiel zou een belangrijke rol kunnen spelen bij het aanpassen van de behandeling aan het individu. Immers, hiermee zouden we in theorie van tevoren kunnen voorspellen hoe iemand reageert op bepaalde medicijnen of een bepaalde behandeling. In de transplantatie-situatie zouden we bijvoorbeeld beter kunnen inschatten of een nierdonor een geschikte match is voor een ontvanger, en hoeveel en welke immunosuppressiva iemand nodig heeft. Ook zouden we kunnen voorspellen hoe groot de kans is op bijvoorbeeld afstoting, of het krijgen van een infectie of hart- en vaatziekten. Al met al een prachtig toekomstperspectief dus. Heel wat hobbels moeten echter nog genomen worden, voordat dit echt werkelijkheid wordt. Bijvoorbeeld, als we alle genetische en moleculaire eigenschappen van alle individuen zouden kunnen vaststellen, dan zouden we een enorme berg met informatie krijgen. Deze informatieberg zou zo goot zijn, dat er momenteel nog geen goede manieren bestaan om deze te analyseren of te gebruiken. Daarnaast zijn er ook eigenschappen die je niet in laboratoria kunt meten: bijvoorbeeld hoe een patiënt omgaat met zijn of haar ziekte, hoe de omgeving erop reageert en hoeveel steun hij of zij krijgt uit de omgeving. Dit zagen we ook bij ons onderzoek naar een zoutbeperkt dieet. Als de partner of het gezin meedeed, dan was het voor de patiënt een stuk makkelijker het dieet vol te houden. Dit is dus iets wat we niet uit het oog moeten verliezen. Dus voordat we echt gebruik kunnen maken van personalized medicine volgens de officiële definitie, met genetische en moleculaire profielen, moeten we hier zelf invulling aan geven. Praktisch gezien betekent dit dat we gedegen onderzoek moeten blijven doen bij niertransplantatiepatiënten met gerandomiseerde studies en grote cohortstudies zoals het TransplantLines cohort zodat we hen kunnen behandelen volgens richtlijnen, die aangepast zijn aan de transplantatiesituatie, in plaats van volgens algemene richtlijnen voor nierpatiënten. Met andere woorden: persona- 200

10 Nederlandse Samenvatting lized medicine, waarbij de behandeling dan nog wel niet volledig is aangepast aan de eigenschappen van het individu, maar in ieder geval wel aan de specifieke eigenschappen van de groep, maar waarbij wel rekening wordt gehouden met de achtergrond en wensen van de individuele patiënt. Tabel 1. Risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij niertransplantatiepatiënten Niet-behandelbare risicofactoren leeftijd geslacht (man > vrouw) etniciteit (negroïde > blank) hart- en vaatziekten in de familie voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten Potentieel behandelbare risicofactoren Transplantatie-specifieke risicofactoren Algemene risicofactoren in de transplantatie-situatie Algemene risicofactoren lange dialyseperiode vooraf opstartproblemen transplantatienier acute afstoting transplantatienier slechtere nierfunctie eiwitverlies in urine (proteïnurie) nieuw-ontstane diabetes virusinfecties (bijv. CMV) gebruik prednisolon gebruik andere immunosuppressiva toename (over)gewicht obesitas al bestaande diabetes hypertensie zoutgevoeligheid lichamelijke inactiviteit chronische inflammatie / activatie afweer overgewicht (obesitas) suikerziekte (diabetes) hoge bloeddruk (hypertensie) hoog cholesterol bloedarmoede roken overmatig alcoholgebruik overmatig zoutgebruik lichamelijke inactiviteit chronische ontsteking (inflammatie) 8 201

11