Stoppen met cholesterol verlagende medicatie bij ouderen met diabetes mellitus type II: een cohort onderzoek naar de aard, omvang en gevolgen.

Transcriptie

1 Stoppen met cholesterol verlagende medicatie bij ouderen met diabetes mellitus type II: een cohort onderzoek naar de aard, omvang en gevolgen. Naam student Elisabeth F.M. Ananias Studentnummer Facultair begeleider Dr. P. Denig, Prof. Dr. F.M. Haaijer-Ruskamp Locatie Klinische farmacologie Universitair Medisch Centrum Groningen Antonius Deusinglaan AV Groningen

2 Samenvatting Introductie Ouderen van 65+ met diabetes mellitus type II hebben vanwege complexe gezondheidsproblematiek, verminderde kwaliteit van leven en beperkte levensverwachting mogelijk minder baat bij preventieve cholesterol verlagende medicatie dan jongere patiënten. Bij ouderen is het de vraag of de medicatielast nog wel opweegt tegen de voordelen van statine therapie en valt stoppen te overwegen. Daarnaast kunnen comorbiditeit, polyfarmacie en het ervaren van bijwerkingen leiden tot verminderde therapietrouw of stoppen met statines. Over de omvang en het effect van stoppen met statines bij oudere diabetes patiënten is weinig bekend en daarom is het interessant om dit nader te bestuderen. Vraagstelling Het doel van deze studie is om de aard en de omvang van het probleem ouderen en stoppen met preventieve medicatie in kaart te brengen en om te onderzoeken of stoppers een grotere kans hebben op het ontwikkelen van cholesterol en lipide gerelateerde morbiditeit en mortaliteit dan gebruikers. Materiaal en methode Het onderzoek bestaat uit een (1) descriptief en een (2) prospectief gedeelte. Aan de hand van de gegevensverzameling van Groningen Initiative to Analyze Type 2 Diabetes Treatment (GIANTT) wordt in kaart gebracht hoeveel patiënten in de loop van de jaren 2006 en 2007 stoppen met statines en waarin ze verschillen met gebruikers van statines. In het tweede gedeelte wordt het effect van stoppen met statines bestudeerd in termen van mortaliteit, morbiditeit en LDLcholesterol waarden. Hiertoe worden stoppers vergeleken met gebruikers en met nooit gebruikers, waarbij gecorrigeerd wordt voor mogelijk verstorende factoren. Resultaten Er worden 5253 patiënten geïncludeerd, waarvan bijna 83% statines (heeft) gebruikt. Er zijn in deze populatie 236 stoppers, 2175 gebruikers en 1085 nooit gebruikers. De overige 1757 patiënten hebben minder dan 2 jaar statines gebruikt of hebben incomplete gegevens en worden niet meegenomen in de analyses. Een hoger LDL-cholesterol en hogere leeftijd zijn voorspellende factoren voor stoppen met statines. Stoppers verschillen van gebruikers en nooit gebruikers wat betreft mortaliteit, morbiditeit, cerebrovasculaire ziekten en LDL-cholesterol. Stoppen met statines is voorspellend voor het ontwikkelen van cerebrovasculaire ziekten en een hoger LDLcholesterol. Conclusies Ongeveer 10% van de patiënten van 65 jaar en ouder, die minimaal 2 jaar statines hebben gebruikt, stopt met dit geneesmiddel in een periode van 2 jaar. Deze stoppers zijn mensen met een ongunstiger risicoprofiel. Mensen die stoppen hebben vervolgens een grotere kans op ontwikkeling van cerebrovasculaire ziekten en verdere verslechtering van LDL-cholesterol. Om deze reden kunnen oudere diabetes type II patiënten beter niet stoppen met statines, maar juist deze cholesterol verlagende medicatie blijven gebruiken. 2

3 Abstract Introduction Elderly of 65 years and older with diabetes mellitus type II probably benefit less from preventive cholesterol lowering medication than younger patients because of more complex health problems, reduced quality of life and limited life expectancy. In the elderly, it is questionable whether the medication burden outweighs the benefits of statin therapy and stopping statin therapy could be considered. In addition, comorbidity, polypharmacy and experiencing adverse side effects may lead to reduced adherence or stopping statins. There is little known about the size and effects of stopping statins in elderly diabetes patients and therefore it is interesting to study this further. Objectives The aim of this study is to investigate the nature and extent of the problem elderly and stopping preventive medication and to identify whether stoppers have a greater chance of developing cholesterol and lipid related morbidity and mortality than users. Material and method The research consists of a (1) descriptive and a (2) prospective part. Using the data collection of Groningen Initiative to Analyze Type 2 Diabetes Treatment (GIANTT), it will be assessed how many patients stop statins in the years 2006 and 2007 and whether they differ from users of statins. In the second part, the effect of stopping statins will be studied in terms of mortality, morbidity and LDLcholesterol values. Stoppers will be compared to users and to non users, correcting for confounding factors. Results There are 5253 patients included, of which almost 83% (did) use(s) statins. In this population there are 236 stoppers, 2175 users and 1085 non users. The remaining 1757 patients did use statins less than 2 years or have incomplete data and are not included in the analysis. A higher LDL-cholesterol and higher age are predictive factors for stopping statins. Stoppers and users or non users differ with regards to mortality, morbidity, cerebral diseases and LDL-cholesterol. Stopping statins is predictive for developing cerebral diseases and high LDL-cholesterol. Conclusions Approximately 10% of the patients aged 65 years and older, who did use statins for at least 2 years, stop using this medicine in a period of 2 years. These stoppers are people with a negative risk profile. People who stop have a greater chance of developing cerebral diseases and further deterioration of LDL-cholesterol. For this reason, older diabetes type II patients better not stop cholesterol lowering medication, but better continue using them. 3

4 Inhoudsopgave bladzijde Samenvatting 2 Abstract 3 Inhoudsopgave 4 Introductie en vraagstelling 5 Materiaal en methode 11 Resultaten 24 Discussie 47 Conclusie 59 Referenties 60 Bijlagen 65 4

5 Introductie Diabetes mellitus type II is een steeds meer voorkomende ziekte met stijgende incidentie, met name vanwege de toename van overgewicht en de veroudering van de bevolking.(1) De aandoening gaat gepaard met een slechte gezondheidsstatus en een verminderde kwaliteit van leven. Bij ouderen met diabetes komen voortijdige mortaliteit en comorbiditeit, zoals hypertensie, hart- en vaatziekten (HVZ) en beroerte vaker voor dan bij ouderen zonder diabetes.(2,3) Bijna alle patiënten met diabetes type II en die ouder zijn dan 65 jaar hebben een verhoogd cardiovasculair risico.(4) Een andere risicofactor voor het ontwikkelen van atherosclerose en HVZ is hyperlipidemie.(5) Afwijkende lipidenwaarden (hoog LDL-cholesterol, laag HDLcholesterol en hoge triglyceriden waarden) komen bij ouderen met diabetes mellitus vaak voor.(4) De voorspellende waarde van serum cholesterol (met uitzondering van HDL-cholesterol) ten aanzien van cardiovasculair risicomanagement neemt af naar mate de leeftijd toeneemt.(6,7) Preventieve medicatie die voorgeschreven wordt op basis van cholesterol waarden, bijvoorbeeld een statine, heeft daarom mogelijk minder nut bij ouderen. Deze medicatie is bovendien bedoeld om complicaties op lange termijn te voorkomen, terwijl oudere mensen een kortere levensverwachting hebben dan de tijd die nodig is om de voordelen van een medische behandeling te ervaren.(4) Studies naar het effect van hoge cholesterol waarden worden voornamelijk uitgevoerd bij mensen van middelbare leeftijd.(7) Echter, vanuit de praktijk is er juist vraag naar een evidencebased richtlijn specifiek gericht op de behoefte van (kwetsbare) oudere diabetespatiënten met complexe problematiek, beperkte levensverwachting en verminderde kwaliteit van leven.(4) Kwaliteit van leven van deze oudere patiënten kan in sterkte mate beïnvloed worden door het hebben van één of meer chronische aandoeningen. Dit gaat dikwijls gepaard met comorbiditeit en polyfarmacie. Een probleem dat hierbij kan voorkomen en vaak in grotere mate optreedt bij ouderen, is het ervaren van bijwerkingen.(8) Al deze factoren kunnen leiden tot verminderde therapietrouw(9) en vormen een aanleiding om nader onderzoek te doen naar stoppen met medicatie bij ouderen met diabetes mellitus. Zeker bij kwetsbare ouderen met veel ongerelateerde comorbiditeit kan het de vraag zijn of de last, bijvoorbeeld het ervaren van bijwerkingen, nog wel opweegt tegen de voordelen van statine therapie.(10) Aan de andere kant moeten de gunstige effecten van deze behandeling, ook bij ouderen, niet uit het oog verloren worden. Primaire en secundaire preventie Lipide verlagende medicatie, met name 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG- CoA) reductase remmers (statines), zijn zeer geschikt voor het reduceren van cardiovasculair risico in primaire en secundaire preventie van HVZ, ook bij ouderen met diabetes.(11,12,13) Klinische onderzoeken hebben bewezen dat statines een effect hebben wanneer ze 1 tot 2 jaar continu gebruikt worden.(4,14) Volgens andere onderzoeken geven statines een significante reductie van de incidentie van HVZ gerelateerde mortaliteit, morbiditeit en cerebrovasculaire accidenten bij patiënten die gemiddeld 5 jaar behandeld werden.(12,15) Er is gebleken dat statines bij ouderen een 5

6 reductie geven van alle oorzaken van overlijden en grote cardiovasculaire ziekten en dat dit effect veel groter is dan voorheen werd aangenomen. Statines zijn daarom zeer geschikt als secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen bij zowel jonge als oudere patiënten.(16) Dit effect werd ook aangetoond bij diabetes patiënten die werden behandeld met statines.(17) Zoals eerder genoemd, geeft een verhoogd serum cholesterol een grotere kans op het ontwikkelen van HVZ. Het is dus zaak om, zowel voor de korte als lange termijn, het lipiden spectrum op peil te houden. Bij ouderen met diabetes mellitus met een levensverwachting groter dan twee jaar en waarbij eventuele risico s van medicatie aanvaardbaar zijn, dient ongeacht de LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden waarden en eventuele voorgeschiedenis met HVZ, te worden gestart met een statine om het risico op cardiovasculaire complicaties te verlagen.(4,13,17) Statines verminderen het mortaliteitsrisico en worden daarom als een belangrijk onderdeel gezien van de veelzijdige behandeling van ouderen met diabetes type II.(18) Effect van statines Een aantal mechanismen liggen ten grondslag aan het cardiovasculair beschermende effect van statines. Statines remmen het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, dat belangrijk is in de cholesterol synthese.(19) Hierdoor worden LDLcholesterol en triglyceride levels verlaagd en HDL-cholesterol verhoogd.(20,21) Naast cholesterol verlagende eigenschappen, hebben statines tevens pleiotrope effecten. Ze zorgen voor een toegenomen afgifte van endotheliaal stifstofoxide (NO), ook bij mensen met een normaal cholesterol level.(22,23) Stikstofoxide heeft een positief effect op endotheelfunctie en bloedstroom, het vermindert LDL-cholesterol oxidatie, stabiliseert atherosclerotische plaques, remt gladde spiercel proliferatie en trombocyten aggregatie en reduceert vasculaire inflammatie.(24) Statines verlagen dus niet alleen cholesterol levels, maar beïnvloeden ook de markers die betrokken zijn bij de vorming van atherosclerotische plaques.(25) Ze hebben daardoor indirect een verbeterende functie van endotheel en een vaatbeschermend effect.(26) Bijwerkingen en therapietrouw Uit het bovenstaande blijkt dat cholesterol verlagende medicatie veel gunstige effecten heeft. Echter, er kunnen ook problemen optreden bij patiënten die statines gebruiken. In het algemeen zijn statines veilige middelen, maar er is een kans op het optreden van bijwerkingen.(4) Zowel lovastatine, simvastatine als atorvastatine worden gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). Dit enzym wordt door veel andere medicatie juist geremd. Door deze interactie ontstaat er een hoger level van statine in het bloed, met als gevolg meer kans op bijwerkingen.(27) Dit probleem bestaat voornamelijk bij mensen met comorbiditeit die met meerdere geneesmiddelen behandeld worden, omdat polyfarmacie de kans op deze medicatie interactie vergroot. Polyfarmacie komt veel voor bij ouderen.(8) Dat maakt ouderen tot een kwetsbare groep waar het gaat om het ervaren van de negatieve effecten van statines. Bekende bijwerkingen van statines zijn spierklachten, myopathie en rhabdomyolyse. (27) Uit onderzoek blijkt dat spierskeletklachten en gastrointestinale klachten meer voorkomen bij patiënten die statines gebruiken dan bij patiënten die hier niet mee 6

7 behandeld worden.(28) Myalgie komt in de praktijk veel voor, maar is klinisch gezien benigne. Rhabdomyolyse komt veel minder voor, maar kan zelfs levensbedreigend zijn. In de dagelijkse praktijk komt statine gerelateerde myopathie waarschijnlijk meer voor dan blijkt uit gecontroleerde klinische studies, omdat mensen met deze complicaties vaak geëxcludeerd worden uit deze onderzoeken.(29) Het probleem omtrent bijwerkingen neemt toe doordat er steeds meer patiënten behandeld worden met een statine en ten gevolge daarvan komt statine gerelateerde myopathie steeds meer voor. Daarnaast kunnen mensen tegenwoordig makkelijk zelf informatie opzoeken, bijvoorbeeld op internet, en hiermee wordt de angst voor bijwerkingen vergroot. Mensen zullen zich bewuster zijn van eventuele bijwerkingen en dit als last ervaren. Dit kan in veel gevallen leiden tot een verminderde kwaliteit van leven. Ook therapietrouw wordt sterk verminderd door het hebben van bijwerkingen. Het kan zelfs leiden tot compleet stoppen met het gebruik van cholesterol verlagende medicatie.(29) Ook al zijn cholesterol verlagende medicijnen zeer werkzaam in preventie van cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten en geven ze een verbetering van prognose, stoppen met deze medicatie komt zeer veel voor in de dagelijkse praktijk.(14,30) Dit geldt zowel voor patiënten die het middel voorgeschreven krijgen in het kader van primaire preventie als in secundaire preventie en met name in een vroeg stadium van de behandeling.(14,31) Vooral mensen met een cardiovasculaire ziekte die optrad na het starten met cholesterol verlagende medicatie waren minder therapietrouw dan mensen zonder HVZ. Mogelijk hebben ze het medicament als ineffectief ervaren.(32) Een andere risicofactor voor ondergebruik van statines is oudere leeftijd, onafhankelijk van geassocieerde comorbiditeit.(33) Gevolgen van stoppen Het onderbreken of stoppen van een therapie kan ernstige gezondheidsproblemen met zich meebrengen en het risico op mortaliteit sterk vergroten.(34) Nonadherente patiënten bereiken geen goede LDL-cholesterol serumspiegels en ervaren daardoor geen voordelig effect van cholesterol verlagende medicatie.(35,36) Als men stopt met statines is het pleiotrope effect van deze medicatie binnen een paar dagen compleet verdwenen, onafhankelijk van cholesterol levels.(25) Acuut stoppen induceert verdere vasculaire schade, vergeleken met de status van voor de behandeling. Ook neemt het voordelige effect op endotheel al binnen een week af en treedt er endotheelafhankelijke vasodilatatie op, die ernstiger is dan de dilatatie van voor de behandeling met statines.(37) Het stikstof gehalte in het bloed daalt en er treedt een toename van trombocyten activiteit op. Dit is gerelateerd aan de stijgende LDL-cholesterol waarden, ten gevolge van het stoppen met cholesterol verlagende medicatie.(38) Door de daling van het stikstof gehalte treedt een pro-oxidant, pro-inflammatoir en pro-trombotisch effect op.(39) Dit fenomeen wordt een rebound effect genoemd en is onafhankelijk van LDL-cholesterol levels.(40) Patiënten met stabiele HVZ die stoppen met statines, lijken geen vergrote kans te hebben op acuut coronair syndroom.(41) Echter, patiënten met acuut coronair syndroom die stoppen met statines, hebben een significant toegenomen kans op morbiditeit en mortaliteit.(42) Een ander onderzoek wijst uit dat patiënten die stoppen 7

8 met statines een significant groter risico hebben op overlijden tijdens het eerste jaar na een acuut cerebrovasculair accident.(30) Stoppen met statines is een onafhankelijke voorspeller van alle oorzaken van eenjaars mortaliteit bij mensen met HVZ in de voorgeschiedenis. Kortom, plotseling stoppen met statines leidt tot snel verlies van vasculaire protectie en geeft een rebound effect. HVZ in de voorgeschiedenis leiden vaker tot het ontwikkelen van vasculaire ziekten na het stoppen met statines dan dat optreedt bij mensen zonder HVZ.(43) Deze onderzoeken richten zich op het effect van stoppen met statines op de ontwikkeling van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten die reeds bekend zijn met HVZ. Hierbij wordt geen aandacht besteedt aan overige (chronische) ziekten, zoals diabetes mellitus, die juist een risicoprofiel vormen voor HVZ. Onderzoeken naar behandeling van ouderen met statines belichten voornamelijk de effectiviteit en veiligheid van dit middel(44), de adherentie(14) of oorzaken van stoppen(32). Over de gevolgen van stoppen met cholesterol verlagende medicatie bij ouderen is niet veel bekend. Het is aannemelijk dat stoppen met medicatie bij ouderen boven de 65 jaar dezelfde uitwerking heeft als bij jongere mensen, omdat LDLcholesterol net zo goed zal stijgen en het rebound effect valt ook te verwachten. Daarnaast verdwijnt met het stoppen acuut de cardiovasculaire protectie. De vraag, zoals eerder ook al werd genoemd, is echter wel of dat een probleem vormt voor oudere mensen met een verminderde levensverwachting of bijkomende ongerelateerde comorbiditeit. Redenen om te stoppen met statines Behandeling met cholesterol verlagende medicatie is een complex fenomeen waarbij de arts, de patiënt en verschillende comorbiditeit een rol spelen.(45) Dit geldt voor het voorschrijven van statines, maar ook voor de keuze om te stoppen met medicatie. Patiënten kunnen zelf besluiten te stoppen met statines of door hun arts geadviseerd worden de medicatie niet langer te gebruiken. In een onderzochte populatie van patiënten die behandeld werden voor hypertensie en/of hypercholesterolemie is gebleken dat voornamelijk jonge vrouwen, met een laag risico op cardiovasculaire mortaliteit en die niet roken, worden geadviseerd om cardiovasculaire medicatie, waaronder statines, te stoppen.(46) Een groot deel van de patiënten volgt dit advies op en besluit te stoppen met medicatie. In de meeste gevallen zijn de specifieke redenen van stoppen met statines onbekend.(47) Er kunnen goede redenen zijn om te stoppen met cholesterol verlagende medicatie, zoals ziekte van de patiënt, interacties met andere medicatie of het ervaren van bijwerkingen. In deze gevallen willen patiënten vaak niet starten met cholesterol verlagende medicatie of willen ze het niet continueren, wat resulteert in het niet (opnieuw) voorschrijven van een statine door de arts.(48) Onderzoek heeft uitgewezen dat statines minder worden voorgeschreven aan patiënten die in hun laatste levensfase zitten.(49) Dit kunnen patiënten zijn met levensbedreigende aandoeningen, maar ook ouderen hebben een beperkte levensverwachting, dus zou ook bij hen om deze reden de behandeling gestopt kunnen worden. Ouderen met progressieve, levensbedreigende ziekten gebruiken vaak veel medicijnen, hebben moeite met doorslikken en hebben meer kans op het ervaren van 8

9 bijwerkingen.(50) Het is vaak lastig in te schatten of de voordelen en last van statine therapie bij deze patiënten in verhouding zijn en er bestaat geen evidence-based richtlijn of statinegebruik zou moeten voortduren. Dit fenomeen wordt nog complexer bij patiënten met comorbiditeit, zoals dementie, omdat het in dit geval nog moeilijker is om de levensverwachting accuraat te schatten. Daarnaast gelden er ethische aspecten omtrent stoppen of doorgaan met behandelen en de wensen van de patiënt en/of familie, wat het moeilijk maakt besluiten te nemen aangaande stoppen met statines. Het ervaren van bijwerkingen wordt vaak als belangrijke reden gegeven om te stoppen met medicatie. Daarnaast wordt ook het gebrek aan effectiviteit als belangrijke oorzaak gezien.(36) Media aandacht omtrent nadelige effecten van statine gebruik speelt ook een grote rol, zoals ook blijkt uit onderzoek. Een voorbeeld hiervan is het televisie programma Radar over statines en de bijwerkingen die kunnen optreden, dat in maart 2007 werd uitgezonden. Er is gebleken dat deze uitzending heeft geleid tot meer rapportage van klachten door patiënten en tot stoppen met statines.(51,52) De medische wereld vreest dat op deze manier mensen worden aangemoedigd om te stoppen met hun cholesterol verlagende medicatie, zonder eerst met hun arts te overleggen. Eerdere onderzoeken Het moge duidelijk zijn dat stoppen met medicatie een ingewikkeld probleem is, zowel wat betreft oorzaken als gevolgen. Het is vaak lastig om een afweging te maken tussen het gunstige effect van statines en de bezwaren die kunnen gelden. Patiënten die eerst wel een indicatie hadden voor statine therapie en dit geneesmiddel goed verdroegen hebben op lange termijn mogelijk geen baat meer bij de behandeling of ervaren later toch bijwerkingen. Er is weinig bekend over op initiatief of met instemming van de arts stoppen met statines. In de praktijk zullen veel patiënten stoppen op eigen initiatief, maar het is goed mogelijk dat artsen, vanwege twijfels over het nut van de behandeling, hier wel degelijk bij betrokken zijn en instemmen met het stoppen. Het is onduidelijk of stoppen voornamelijk voorkomt bij patiënten met een laag cardiovasculair risico of juist bij patiënten met veel comorbiditeit en polyfarmacie. In het verleden zijn er wel onderzoeken gedaan naar stoppen met medicatie, maar deze beperken zich voornamelijk tot stoppen van ongewenste medicatie. Hierbij wordt gekeken naar medicatie zonder duidelijke indicatie, medicatie die schade toebrengt of die niet langer effectief is.(53) Er wordt niet gesproken over medicatie die nog steeds klinisch relevant, maar mogelijk niet langer klinisch noodzakelijk is, zoals preventieve medicatie. Andere onderzoeken hebben zich gericht op de relatie tussen patiënten karakteristieken en stoppen met cholesterol verlagende medicatie.(14,54) Hieruit komt naar voren dat met name oudere patiënten minder therapietrouw zijn. Er is nog niks duidelijk geworden over het brede scala aan demografische en klinische gegevens van ouderen met diabetes, die niet alleen verminderd therapietrouw, maar zelfs compleet gestopt zijn met statines. Deze aspecten zullen in dit onderzoek bestudeerd worden. 9

10 Doelstelling Dit onderzoek beoogt het effect van stoppen met cholesterol verlagende medicatie te onderzoeken bij ouderen met diabetes mellitus type II. Om dit te kunnen analyseren is het noodzakelijk om de aard en omvang van stoppen in kaart te brengen. Hierbij is een goed begrip van beïnvloedende factoren en voorspellers van groot belang. Als dit bekend is, kunnen patiënten zowel op groepsniveau, als individueel, betere begeleiding en advies van hun arts ontvangen. Dit draagt bij aan de kennis over cardiovasculair risicomanagement. Samen met een ander onderzoek (naar stoppen met bloeddruk verlagende medicatie) kunnen conclusies worden getrokken over het effect van stoppen met preventieve medicatie bij ouderen met diabetes. Dit onderzoek dient als pilot voor verder onderzoek. Het onderzoek naar effecten van stoppen kan niet goed als trial worden opgezet, vanwege ethische bezwaren. In dit geval is gekozen voor observationeel onderzoek, hetgeen aan de hand van bestaande gegevensverzameling wel goed uitgevoerd kan worden. Het voordeel hiervan is dat het een reële weergave geeft van de samenleving. Het nadeel is dat er in deze opzet een grotere kans is op het optreden van confounding. In de praktijk zullen er meerdere factoren zijn, zoals geslacht of al bestaande comorbiditeit, die de relatie tussen stoppen met medicatie en de uitkomsten beïnvloeden, waardoor een vertekend beeld kan ontstaan van de echte gevolgen van stoppen. Vraagstelling Het doel van deze studie is om de aard en de omvang van het probleem ouderen en stoppen met preventieve medicatie in kaart te brengen. Er wordt onderzocht (1.) hoe vaak diabetes mellitus type II patiënten van 65+ stoppen met cholesterol verlagende medicatie nadat zij deze al minstens 2 jaar gebruiken, (2.) welke patiëntkenmerken samenhangen met het al dan niet stoppen en (3.) of ouderen die stoppen een grotere kans hebben op het ontwikkelen van hogere LDL-cholesterol waarden en cholesterol en lipide gerelateerde morbiditeit en mortaliteit in vergelijking met ouderen, die de aan hun voorgeschreven medicatie blijven gebruiken, dan wel deze medicatie helemaal niet hebben gebruikt. 10

11 Materiaal en methode Design Dit onderzoek is opgezet om het stoppen met cholesterol verlagende medicatie te onderzoeken bij oudere patiënten met diabetes mellitus type II. Het onderzoek bestaat uit twee delen. Het eerste deel is descriptief en richt zich op de aard en omvang van stoppen met cholesterol verlagende medicatie over de periode Het tweede deel is een prospectief cohort onderzoek over de periode In dit deel worden de gevolgen van stoppen met cholesterol verlagende medicatie onderzocht. Dit is schematisch weergegeven in figuur 1. De data die worden gebruikt in deze studie zijn afkomstig van de elektronische gegevensverzameling van Groningen Initiative to Analyze Type 2 Diabetes Treatment (GIANTT). Deze gegevens worden verzameld uit elektronische dossiers van huisartsen in de provincie Groningen. Descriptief: Stopperiode DM2 cohort 1/1/2007 Prospectief: Follow up Eind studie 1/1/2010 Figuur 1 Tijdslijn cohort onderzoek Studiepopulatie Er wordt gebruik gemaakt van het cohort 2007, zodat de groep patiënten in ieder geval 3 jaar gevolgd kan worden. Patiënten in dit cohort zijn voor 1 januari 2007 in de gegevensverzameling van GIANTT opgenomen. Het cohort wordt gevormd door mannen en vrouwen met diabetes mellitus type II uit de provincie Groningen. De beschrijving van karakteristieken van de populatie wordt gedaan op 1 januari Patiënten zijn afkomstig van 186 huisartsen uit 109 verschillende huisartspraktijken. Alle patiënten in de studiepopulatie moeten een huisarts hebben als hoofdbehandelaar. 14% van de totale populatie in de provincie is onder behandeling van een specialist, deze patiënten worden geëxcludeerd. Vier huisartsen worden geëxcludeerd, omdat de door 11

12 hun verzamelde receptinformatie niet bruikbaar is in deze studie. Het is van groot belang dat de gegevensverzameling zo compleet mogelijk is, zodat de uitkomsten van het onderzoek een representatieve weergave van de werkelijkheid zijn. Om deze reden wordt gesteld dat de extractiedatum moet vallen na het eind van de studie. De extractiedatum is de laatste datum waarop GIANTT informatie over patiënten verzameld heeft via de huisarts. In dit geval moet de extractiedatum 1 januari 2010 of daarna zijn, om ervan verzekerd te zijn dat alle informatie van de periode ervoor in de dataset opgenomen zal zijn ten behoeve van het onderzoek. Praktijken met een extractiedatum voor 1 januari 2010 worden niet opgenomen in de dataset, omdat de patiëntgegevens in deze gevallen niet compleet zijn tot het eind van de volgperiode. De minimale leeftijd van de patiënten op 1 januari 2007 is 65 jaar. Alle patiënten jonger dan 65 jaar worden geëxcludeerd. De diabetesduur is variabel binnen deze populatie, maar diabetes is in ieder geval voor 2007 gediagnosticeerd. Het is geen bezwaar wanneer patiënten al chronische (cholesterol verlagende) medicatie gebruikten, nog voor diabetes door een arts werd vastgesteld en de patiënt werd geïncludeerd in deze dataset. Patiënten die verhuizen voor 2010 worden geëxcludeerd. Patiënten die korter dan twee jaar gebruik maken van cholesterol verlagende medicatie worden geëxcludeerd. Patiënten met incomplete informatie over de einddatum of eindreden worden tevens geëxcludeerd. Het onderzoek loopt tot het overlijden van de patiënt of tot het eindpunt van de studie, 1 januari Deel 1: descriptief onderzoek Primaire uitkomstmaat Het eerste deel van het onderzoek richt zich op de aard en omvang van stoppen met cholesterol verlagende medicatie. Om deze reden wordt er onderzocht of patiënten in de loop van de jaren 2006 en/of 2007 gestopt zijn met één of meerdere voor het verlagen van de cholesterol bedoelde middel(en) dat/die voorheen wel door de patiënt gebruikt werd(en). Vanwege het beschermende effect dat pas na twee jaar statine gebruik optreedt, worden de stoppers en gebruikers geclassificeerd als patiënten die minimaal twee jaar continu cholesterol verlagende medicatie gebruiken voorafgaand aan de stop- of receptdatum. Patiënten die minder dan twee jaar medicatie hebben gebruikt worden niet in het onderzoek meegenomen. Stoppen is gedefinieerd als een periode van ten minste 180 dagen zonder medicatie, waarbij het begin van de stopperiode, zijnde de einddatum van het laatste recept (indexdatum), ligt tussen 1 januari 2006 en 1 januari Deze definitie is gebaseerd op 2 keer de maximale duur van een voorschrift van chronische medicatie in Nederland.(55) In bijlage 3 is de complete definitie te vinden die is gebruikt om stoppers te identificeren. Om te onderzoeken wat de invloed is van deze gekozen duur, worden aanvullende analyses gedaan met een langere stopperiode ( 730 dagen). Ook wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten die na een stopperiode weer starten met medicatie en patiënten die gestopt blijven en geen nieuw recept ontvangen. Daarnaast wordt de analyse herhaald bij patiënten van minimaal 80 jaar, om te onderzoeken wat het verschil is met jongere patiënten van 65 jaar en ouder. 12

13 Patiënten die stoppen met een medicijn, maar daarvoor in de plaats binnen 14 dagen na de berekende einddatum (of eventueel met 7 dagen overlap op de begindatum) starten met een ander medicijn voor dezelfde indicatie, worden niet gedefinieerd als gestopt, maar als gewisseld. Hierbij worden statines, eventueel in combinatie met een ander lipide verlagend middel opgevat als één klasse. Wisseling van recepten binnen deze klasse wordt gezien als doorlopend gebruik en niet als stop of wissel. De andere klassen worden gevormd door fibraten, galzuurbindende harsen, nicotinezuur(analoga) en overige. Wanneer overgegaan wordt op een medicijn uit deze reeks, spreken we wel van een wisseling. De reden om te stoppen komt niet duidelijk naar voren in deze dataset, omdat dit niet goed geregistreerd kan worden. In de analyse proberen we wel een verband te vinden in mogelijke oorzaken of (risico)factoren voor stoppen. Determinanten In de introductie is reeds beschreven dat er verschillende factoren van invloed kunnen zijn op de keuze om te starten of te stoppen met medicatie. In dit onderzoek worden verschillende mogelijke oorzaken/factoren voor het stoppen met medicatie meegenomen. Deze variabelen zullen in verband worden gebracht met het al dan niet stoppen. Het bekend zijn met (diabetes gerelateerde) comorbiditeit voor of ten tijde van de stopperiode, kan mogelijk bijdragen aan het besluit om te stoppen met medicatie. Patiënten met diabetes gerelateerde comorbiditeit (veelal HVZ) blijven mogelijk vaker statines gebruiken, terwijl patiënten met niet diabetes gerelateerde comorbiditeit minder het nut van deze preventieve medicatie inzien en mogelijk vaker stoppen. Om deze reden wordt comorbiditeit uitgebreid in kaart gebracht, zoals later nader wordt beschreven. Comorbiditeit gaat dikwijls gepaard met polyfarmacie, zoals bij veel diabetes mellitus patiënten ook het geval is. Zoals eerder beschreven, vormt polyfarmacie een risicofactor voor het stoppen met medicatie.(9) Er is sprake van polyfarmacie bij chronisch gebruik van vijf of meer geneesmiddelen.(4) Er zal worden onderzocht of er een verband bestaat tussen het aantal medicijnen dat door patiënten gebruikt wordt, voorafgaand aan de indexdatum en het al dan niet stoppen. Om te bepalen of er sprake is van polyfarmacie wordt het totaal aantal medicijnen per patiënt geteld, verdeeld over verschillende groepen: glucose verlagende middelen, antihypertensiva, cholesterol verlagende middelen en overige chronische medicatie. Statines zijn in het algemeen veilige middelen, maar een nadeel is de kans op het ervaren van bijwerkingen. Bekende bijwerkingen van statines zijn myalgie en zeer zelden myositis en rhabdomyolyse.(27) Het ervaren van bijwerkingen kan bijdragen aan het besluit om te stoppen met statines.(32) Als blijkt dat een patiënt bijwerkingen ervaart en daarna stopt met medicatie, dan kan daarmee mogelijk een verband worden aangetoond. Demografische factoren waarvan het verband met stoppen wordt onderzocht zijn geslacht, leeftijd, roken en diabetesduur. Er wordt aangenomen dat een hogere leeftijd vaker tot stoppen met statines zal leiden. Andere factoren die ook in deel 1 van dit onderzoek worden geanalyseerd zijn de mate van regulatie van klinische meetwaarden; Body Mass Index (BMI), HbA1c, creatinine, albumine creatinine ratio, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, totaal cholesterol, HDL- en LDLcholesterol en triglyceriden. Hiervan wordt de laatst gemeten waarde binnen 180 dagen 13

14 voor de indexdatum gebruikt. Van alle meetwaarden wordt het gemiddelde bepaald per groep en wordt het verschil tussen de groepen stoppers en gebruikers getoetst. Om in kaart te brengen hoeveel mensen op de indexdatum niet de streefwaarde voor BMI, totaal-, HDL-, LDL-cholesterol en triglyceriden hebben gehaald, worden deze meetwaarden niet alleen continu, maar ook dichotoom getoetst. Het afkappunt voor BMI ligt bij 30 kg/m², om onderscheid te maken in mensen met serieus overgewicht. Het lipidenspectrum (totaal-, HDL-, LDL-cholesterol en triglyceriden) is relevant om op deze manier in kaart te brengen, aangezien in dit onderzoek stoppers en gebruikers van cholesterol verlagende medicatie worden bestudeerd. Als afkappunt voor deze variabelen wordt gebruik gemaakt van de streefwaarden zoals deze door de NHG zijn vastgesteld.(55) Er wordt aangenomen dat er een verschil is tussen stoppers en gebruikers wat betreft deze meetwaarden. Voor een patiënt die zeer goed gereguleerd is of in een lage risicogroep valt, wordt mogelijk het nut van preventieve (cholesterol verlagende) middelen niet ingezien en om deze reden de statine behandeling gestopt. Ook is het mogelijk dat een patiënt er niet in slaagt de streefwaarde voor LDLcholesterol te bereiken en om deze reden vroegtijdig stopt met medicatie.(32) De mate van regulatie zal in verband worden gebracht met het al dan niet stoppen met medicatie. Overige onderzoeksparameters Voor de beschrijving van de populatie worden verschillende gegevens verzameld: demografische gegevens, klinische metingen, medicatie gegevens en comorbiditeit. Alle demografische en medische karakteristieken worden gebruikt om een baseline beschrijving van het cohort 2007 te geven en om mogelijke voorspellers van stoppen met medicatie te identificeren. Voor de beschrijving van de populatie werden geslacht, leeftijd, diabetes duur, einddatum, eindreden en rookstatus vastgesteld. De klinische metingen omvatten BMI, HbA1c, creatinine, albumine-creatinine ratio, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en totaal-, HDL-, LDL-cholesterol en triglyceriden. Zoals in de introductie werd beschreven, heeft de hoogte van LDL-cholesterol een voorspellende waarde voor het ontstaan van atherosclerose en cardiovasculaire aandoeningen. Om deze reden wordt het LDL-cholesterol uitgebreider in kaart gebracht door alle waarden (tot 20 metingen) tussen 2006 en 2010 vast te stellen. Hiermee kan een trend worden ontdekt in mogelijke veranderingen in LDL-cholesterol, met name aan de hand van de laatste meting voor de indexdatum en de eerste metingen daarna. Dit onderzoek richt zich op diabetes gerelateerde chronische medicamenten, daarvoor worden de volgende groepen medicatie onderscheiden: glucose verlagende medicatie (geen, oraal en/of insuline), bloeddruk verlagende medicatie (diuretica, raas-remmers, β-blokkers, calciumantagonisten en/of overig) en cholesterol verlagende medicatie (statines, fibraten, galzuurbindende harsen, nicotinezuur(analoga) en/of overig). Naar verwachting zullen de statines het best vertegenwoordigd zijn, aangezien diabeten voornamelijk pravastatine en simvastatine krijgen voorgeschreven.(4) Echter, er is ook interesse in de procentuele verdeling onder de andere klassen cholesterol verlagende medicatie. Sommige patiënten gebruiken juist geen statines, maar bijvoorbeeld fibraten, of krijgen combinaties van verschillende medicamenten (voor dezelfde indicatie) 14

15 voorgeschreven. Bovendien, wanneer alleen statine gebruik wordt onderzocht, zullen mensen die overgaan op een ander medicament niet worden opgemerkt. Aan de hand van deze gegevens verzameling kunnen daarover conclusies worden getrokken. Deel 2: prospectief onderzoek Uitkomstmaten Het tweede deel van het onderzoek richt zich op het effect van stoppen met cholesterol verlagende medicatie. De lange termijn uitkomsten zijn: - Primair: cardiovasculaire morbiditeit - Secundair: mortaliteit, cerebrovasculaire ziekten, hartziekten en ziekten van perifere arteriën De korte termijn uitkomsten zijn: - Primair: verschilscore LDL-cholesterol - Secundair: streefwaarde LDL-cholesterol (<2,5 of 2,5) Onder lange termijn effecten worden verstaan (specifieke) cardiovasculaire morbiditeit en/of mortaliteit. De primaire uitkomstmaat is cardiovasculaire morbiditeit. Daarnaast worden secundaire uitkomstmaten gehanteerd, namelijk zijn mortaliteit en specifieke morbiditeit (cerebrovasculaire ziekten, hartziekten en ziekten van perifere arteriën). Mortaliteit is sterfte ten gevolge van alle mogelijke oorzaken van overlijden. Morbiditeit zijn specifieke (nieuwe) complicaties welke statines beogen te voorkomen. Voor verdere informatie zie mortaliteit en morbiditeit op bladzijde 21. Het is bekend dat statines niet alleen bedoeld zijn voor het verlagen van het serum cholesterol, maar ook een zeer grote rol spelen in cardiovasculair risicomanagement.(4) In de uitkomstmaat wordt daarom speciaal gelet op (nieuw) optreden van cardiovasculaire ziekten in de periode van indexdatum tot 1 januari Er is gekozen voor deze periode, omdat statines een lange termijn effect hebben en het optreden van een mogelijk effect dus meerdere jaren gevolgd moet worden. Cardiovasculaire morbiditeit wordt bepaald aan de hand van ICPC-codes, zoals weergegeven in bijlage 2. Hiermee wordt in kaart gebracht of er een aandoening optrad en ook de datum hiervan wordt bepaald. De ICPCcodes worden geclusterd in de volgende ziektegroepen: hartziekten, cerebrovasculaire ziekten en ziekten van perifere arteriën. Hierbij valt te verwachten dat stoppers aanzienlijk hoger zullen scoren op deze vormen van comorbiditeit. Als korte termijn uitkomst worden LDL-cholesterol waarden bestudeerd. De verschilscore wordt gebaseerd op de laatste en de eerste gemeten waarde rond de indexdatum binnen grenzen van 180 dagen. Voor de eerst gemeten waarde wordt een marge van een week na de indexdatum gekozen, omdat een eerdere meting als niet representatief wordt beschouwd. Als secundaire maat wordt bepaald of mensen na het stoppen boven of onder de streefwaarde voor LDL-cholesterol uitkomen. Determinanten Aan de hand van de definities (bijlage 3) worden patiënten ingedeeld in drie groepen: stoppers, gebruikers en nooit gebruikers. Deze laatste groep wordt gevormd door patiënten met een indicatie, maar die nooit zijn gestart met medicatie. Diabeten hebben 15

16 altijd een indicatie om cholesterol verlagende medicatie te gebruiken.(4,13,56) De nooit gebruikers worden ingedeeld op basis van gegevens over of er ooit een recept voor een statine aan hen is voorgeschreven. Patiënten zonder eerste recept en patiënten met een eerste recept in de periode vanaf 1 januari 2008 behoren tot deze groep. De groep nooit gebruikers fungeert, net als gebruikers, als controle groep ten opzichte van de stoppers. De analyse van deze groepen wordt herhaald, maar dan met patiënten van minimaal 80 jaar. Zo kunnen verschillen in uitkomsten met patiënten van 65 jaar en ouder in kaart worden gebracht. Confounders Het is aannemelijk dat niet alleen stoppen met medicatie van invloed is op mortaliteit en morbiditeit, maar dat confounders hierin ook een rol spelen. Deze factoren zijn van invloed op stoppen, maar ook op de uitkomstmaten. Als mogelijke confounders worden meegenomen geslacht, leeftijd, roken, duur van diabetes, BMI, HbA1c, creatinine, albumine-creatinine ratio, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, totaal-, HDL-, LDL-cholesterol en triglyceriden, complicaties van diabetes (cardiovasculaire complicaties, nefropathie, diabetisch ulcus en retinopathie(55)), comorbiditeit en chronische medicatie naast diabetes gerelateerde medicatie. Deze gegevens worden verzameld en als analyse aangeeft dat er een verband bestaat tussen deze variabelen en de uitkomstmaat, zal hiervoor gecorrigeerd worden. In figuur 2 is de studieopzet schematisch weergegeven. 16

17 DM gerelateerde comorbiditeit Bijwerkingen Polyfarmacie Comorbiditeit overig Medicatie Leeftijd Geslacht Roken Diabetesduur STOP HbA1c Creatinine ACR SBD DBD BMI Totaal-C HDL-C LDL-C Triglyceriden Confounders Lange termijn Korte termijn Mortaliteit Morbiditeit LDL-C Figuur 2 Schematisch overzicht van het onderzoek Factoren die worden getoetst volgens een hypothese Factoren die worden getoetst ter controle ACR=Albumine creatinine ratio; SBD= systolische bloeddruk; DBD = diastolische bloeddruk; BMI = Body mass index; C= cholesterol 17

18 Studieprocedures GIANTT gegevensverzameling GIANTT verzamelt sinds 2004 gegevens uit elektronische dossiers van huisartsen in de provincie Groningen en verzorgt daarmee de kwaliteitsmeting van diabeteszorg voor 90% van de huisartsen in de provincie Groningen.(57) Er zijn in totaal meer dan patiënten in dit bestand. Meer informatie is te vinden op Gegevens zijn geanonimiseerd opgenomen in de dataverzameling en betreffen uitsluitend patiënten die daar geen bezwaar tegen hebben gemaakt (<1%)(57), daarom is een aparte toestemming voor een nieuw onderzoek van een Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) niet noodzakelijk.(58) Om toestemming te krijgen voor het gebruiken van gegevens uit GIANTT voor dit wetenschappelijk onderzoek en om te bepalen of het voorstel passend is binnen de doelstellingen van GIANTT en van wetenschappelijk belang is, is er een schriftelijke aanvraag gedaan bij de GIANTT stuurgroep. Deze stuurgroep bestaat uit vertegenwoordigers van de toeleveranciers van de data en van het Universitair Medisch Centrum Groningen of de Universiteit Groningen.(59) Met toestemming van deze stuurgroep kan het onderzoek worden gestart. Dataverzameling Beschrijving populatie Van alle klinische meetwaarden worden de laatste en eerste gemeten waarde rond 1 januari 2007 bepaald, binnen grenzen van 15 maanden.(60) Op deze manier kunnen jaarlijkse metingen, die idealiter worden gedaan in diabeteszorg, in kaart worden gebracht. Aan de hand van de datum kan de meest recente meetwaarde worden bepaald binnen deze aangegeven grenzen voor of na de indexdatum. De reden voor het bepalen van de dichtstbijzijnde waarde is dat deze het meest representatief wordt geacht voor de cohort beschrijving. Voor het vaststellen van de rookstatus wordt 10 jaar terug in de tijd gegaan, omdat deze gegevens zeer zelden jaarlijks worden geregistreerd of alleen wanneer de status wijzigt. Om uitspraken te kunnen doen over de mate van regulatie van patiënten en het verband met de beschreven determinanten en uitkomstmaten, worden streefwaarden gehanteerd zoals deze volgens de NHG standaarden zijn vastgesteld. Er wordt gebruik gemaakt van NHG standaarden, omdat deze in de praktijk door de huisartsen gebruikt zullen zijn. Deze streefwaarden zijn BMI <25 kg/m², HbA1c <7% (53 mmol/mol), creatinine >60 ml/min, albumine creatinine ratio mannen >2,5 mg/mmol en vrouwen >3,5 mg/mmol, systolische bloeddruk <140 mmhg, diastolische bloeddruk <90 mmhg, totaal cholesterol <4,5 mmol/l, HDL-cholesterol >1,3 mmol/l, LDL-cholesterol <2,5 mmol/l, triglyceriden <2,0 mmol/l.(55) Van de glucose en bloeddruk verlagende middelen wordt bepaald of deze wel of niet gebruikt zijn in de 6 maanden voor en na het indexmoment 1 januari De reden hiervoor is dat een patiënt wordt beschouwd als behandeld als een recept wordt voorgeschreven in de 6 maanden voor en/of na de indexdatum. Deze gegevens worden weergegeven in de beschrijving van de populatie. Om in kaart te brengen bij hoeveel mensen er sprake is van polyfarmacie, worden gegevens van de periode januari-juni gebruikt, omdat dan in ieder geval informatie van de maand januari gebruikt wordt. Het 18

19 betreft hier het aantal geneesmiddelen op een bepaald moment (1 januari 2007), dus wordt de informatie van de periode ervoor (zoals bij het bepalen of iemand als behandeld beschouwd wordt) niet meegenomen. Medicatie Huisartsen schrijven elektronisch medicamenten voor aan patiënten. Zo is het mogelijk om eerdere en recente voorschriften, maar ook perioden zonder voorschriften, in kaart te brengen. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van het Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system.(61) Deze codes zijn opgenomen in de gegevensverzameling en hiermee wordt het gebruik van verschillende medicatie door deze studiepopulatie beschreven. Gegevens over voorschriften worden eerst voorbewerkt ten behoeve van het berekenen van medicatiegebruik of -stop.(62) Hiermee wordt gecorrigeerd voor overlappende voorschriften, dosis veranderingen en medicatie- en klasse wissels. Immers, van medicatie van dezelfde klasse, bijvoorbeeld pravastatine en simvastatine, verwacht je dat deze na elkaar worden voorgeschreven en gebruikt in plaats van tegelijkertijd. Medicatie waarbij recepten elkaar overlappen zijn mogelijk voorgeschreven voor het eerdere recept afgelopen was. Hierdoor ontstaat in de weergave een overlap in recepten, terwijl ze in werkelijkheid na elkaar gebruikt worden. Gelijktijdig gebruik van hetzelfde medicijn wordt uitgesloten en er wordt gecorrigeerd voor door de patiënt opgespaarde medicijnen. Recepten worden op het hoogste ATC niveau terug gebracht, zodat verschillende recepten zoveel mogelijk geschakeld zijn. Wanneer een nieuw medicament uit een andere therapeutische klasse wordt voorgeschreven, wordt een einddatum bepaald voor het vorige medicijn en een begindatum voor het nieuwe medicijn. Om te corrigeren voor kortdurend eenmalig gebruik worden voorschriften die korter zijn dan 15 dagen en niet herhaald worden binnen 7 dagen, geëxcludeerd. Aan de hand van deze correcties wordt een weergave van werkelijk medicatiegebruik gecreëerd. Dit onderzoek zal zich voornamelijk richten op cholesterol verlagende medicatie, daarom worden gegevens over gebruik van deze groep medicijnen uitgebreider uitgevraagd. De datum van het eerst bekende recept sinds 1900 wordt bepaald, zodat de geschiedenis van het gebruik kan worden vastgesteld. Het is niet waarschijnlijk dat er patiënten bekend zijn met een recept uit het jaar 1900, maar zo is de kans op het missen van een voorschrift geminimaliseerd. Daarnaast wordt in kaart gebracht hoe de verdeling van de verschillende klassen cholesterol verlagende medicatie zich verhoudt in de populatie. Om gedetailleerde informatie te krijgen over de totale medicatie beschikbaarheid wordt gebruik gemaakt van de medication possession ratio (MPR).(62) Dit wordt gedaan voor de jaren 2006 en 2007 apart en voor de gehele periode van 2 jaar. Door middel van de correctie die eerder werd beschreven kan een lijst worden verkregen van alle voorgeschreven statine recepten, de startdatum en de einddatum. In dit overzicht zijn geen overlappende recepten meer te vinden, omdat opeenvolgende recepten, die aan de voorwaarden van de correctie voldoen, geschakeld zijn. Ook wordt de totale periode vanaf het eerste recept bepaald. Dit wordt onderverdeeld in het aantal dagen dat 19

20 medicatie gebruikt werd en het aantal dagen zonder medicatie. Van het medicatiegebruik is bekend welk medicijn (ATC code) gebruikt werd, of er een ATC, klasse of combinatie wissel heeft plaats gevonden en of er een dosistoename of -afname is geweest. Van de medicatie vrije perioden worden de begindata, de lengte van de perioden en de lengte van de voorgeschreven recepten vastgesteld. De stopperioden worden nader beschreven in termen van het aantal gaten, de lengte van het langste gat en van het laatste gat en het aantal dagen tot het volgende recept. Comorbiditeit Patiënten die meedoen in dit onderzoek zijn mogelijk reeds bekend met complicaties van diabetes en/of andere comorbiditeit. Deze comorbiditeit wordt in kaart gebracht en als eigenschap van het cohort en als mogelijke confounder meegenomen. Om te bepalen of patiënten eerder al bekend waren met comorbiditeit, wordt de eerste datum vastgesteld waarop de patiënt een cardiovasculaire aandoening doormaakte. Eerder optreden van deze aandoeningen is relevant, omdat patiënten die al bekend zijn met HVZ op de baseline meer therapietrouw kunnen zijn.(32) Dit verkleint de kans op stoppen met medicatie en therapietrouw heeft tevens een mogelijke invloed op het ontwikkelen van morbiditeit en mortaliteit. Aan de andere kant heeft iemand die al bekend is met comorbiditeit meer kans op nieuwe complicaties en sterfte. Om te corrigeren voor de invloed van morbiditeit wordt de Charlson index gebruikt.(63) De Charlson index is een score die tienjaars mortaliteit voorspelt op basis van bestaande morbiditeit. In totaal worden er 19 ziektegroepen beschreven, deze zijn weer onderverdeeld in verschillende aandoeningen. Elke groep krijgt een weging van 1, 2, 3 of 6, afhankelijk van het gerelateerde mortaliteitsrisico (bijlage 1). Deze scores worden opgeteld en dit geeft een voorspelling van de kans op sterfte. In dit onderzoek wordt er gebruik gemaakt van een aangepaste versie van de Charlson score, waarin diabetes gerelateerde morbiditeit en overige morbiditeit apart geclassificeerd zijn. In het herziene model wordt dit onderscheid gemaakt om de invloed van diabetes duidelijk gescheiden te houden en te voorkomen dat er duplicatie is van een zelfde factor binnen 1 score. De originele Charlson index maakt gebruik van International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD)-codes. De dataverzameling van GIANTT is gebaseerd op het International Classification of Primary Care (ICPC)-1 systeem, zoals deze ook door huisartsen gehanteerd wordt. Er is een lijst opgesteld waarin ICD-codes worden gekoppeld aan een bijbehorende ICPC-code (bijlage 1). De code voor Diabetes Mellitus (ICPC-code T90) wordt verwijderd, aangezien alle patiënten hiervoor zullen scoren. De Charlson score is gebaseerd op een studie waarin een patiëntenpopulatie 10 jaar werd gevolgd.(63) In dit onderzoek worden gegevens over comorbiditeit verzameld van de 10 jaar voorafgaand aan de stopindex om te gebruiken als mogelijke confounder. Om de reeds aanwezige comorbiditeit in de populatie te beschrijven op 1 januari 2007 wordt vanaf dit indexmoment 10 jaar terug gegaan in de tijd. In beide gevallen wordt de eerste keer dat een aandoening optrad, samen met de datum, vastgesteld. 20

21 Bijwerkingen Bijwerkingen worden in kaart gebracht door registratie van de algemene ICPC-code voor het optreden van een bijwerking (A85), maar ook aan de hand van de codes voor spierpijn (L18) en symptomen aan meerdere/niet gespecificeerde spieren (L19). Dit zijn de meest voorkomende en de belangrijkste bijwerkingen van statines en zijn daarom gekozen. Van bijwerkingen werd bepaald of ze optraden in 2006 en 2007, de beide jaren waarin het al dan niet stoppen met medicatie wordt vastgesteld. Dit wordt weergegeven in de volgende periodes: januari-juni 2006, juli-december 2006, januarijuni 2007 en juli-december Om een verband te ontdekken tussen het optreden van bijwerkingen en het stoppen met statines worden gegevens gebruikt van de periode waarin de patiënt gestopt is en van voor de stopdatum. Stop-, recept- en random indexdatum Van de stoppers is de begindatum van het stopmoment bepaald, dit wordt als stopindex gebruikt. De gebruikers krijgen een receptdatum. Dit is een willekeurig geselecteerde datum waarop een recept aan de patiënt is voorgeschreven. Rond deze data worden gegevens verzameld om een beschrijving te geven van de stoppers en gebruikers. Om de stopgroep te kunnen vergelijken met de nooit gebruikers, heeft deze groep ook een indexdatum nodig. De verdeling van de stopdata ten opzichte van het begin van de stopperiode 1 januari 2006, is bestudeerd en volgens dit patroon is er een willekeurige datum ontwikkeld voor de groep nooit gebruikers. De volgende gegevens worden verzameld rond de stopindex: leeftijd, diabetes duur, rookstatus, BMI, HbA1c, creatinine, albumine-creatinine ratio, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk en totaal-, HDL-, LDL-cholesterol en triglyceriden. Voor het bepalen van het verband tussen een meetwaarden en stoppen met of gebruiken van statines, wordt de laatst gemeten waarde binnen 180 dagen voor de indexdatum gebruikt. Streefwaarden van deze metingen die eerder al zijn vermeld worden als afkappunt genomen. Voor BMI wordt de grens bij 30 kg/m² gelegd, omdat er dan sprake is van obesitas en de patiënten met echt overgewicht geïdentificeerd worden. Tevens worden medicatiegegevens verzameld om te ontdekken of mensen naast statines tevens gestopt zijn met andere medicatie. Van glucose verlagende middelen, bloeddruk verlagende middelen en chronische medicatie naast diabetes gerelateerde medicatie wordt bepaald of deze wel of niet gebruikt zijn in de 6 maanden (180 dagen) voor de stopindex. Mortaliteit en morbiditeit na de indexdatum Voor het beantwoorden van de vraag welke gevolgen het stoppen mogelijk heeft, is het nodig om het nieuw optreden van cardiovasculaire aandoeningen vast te stellen. Deze worden bepaald aan de hand van ICPC-codes (bijlage 2). Mortaliteit wordt bepaald volgens aparte opgave door de huisarts. Mortaliteit en morbiditeit worden in kaart gebracht vanaf de indexdatum tot 1 januari Vanaf dit moment wordt bepaald of al dan niet stoppen invloed heeft op het ontwikkelen van mortaliteit of HVZ gerelateerde morbiditeit in de volgende periode. Er is gekozen voor deze periode, omdat statines een lange termijn effect hebben en het optreden van een mogelijk effect dus meerdere 21

22 jaren gevolgd moet worden. Aan de hand van geregistreerde ICPC-codes wordt in kaart gebracht of er een aandoening optrad en ook de datum hiervan wordt bepaald. De ICPCcodes worden geclusterd in de volgende ziektegroepen: hartziekten, cerebrovasculaire ziekten en ziekten van perifere arteriën. Ook wordt een somscore berekend om te bepalen of morbiditeit überhaupt is opgetreden na Statistische analyse Descriptief Allereerst zullen de gegevens van het cohort op de baseline bepaald worden. Met een cross sectionele analyse worden de waarnemingen beschreven. Daarna worden de verschillende groepen: stoppers, gebruikers en nooit gebruikers geïdentificeerd. Met behulp van descriptieve statistiek worden karakteristieken van stoppers en gebruikers in kaart gebracht. In het prospectieve deel van het onderzoek wordt met behulp van descriptieve statistiek ook de groep nooit gebruikers beschreven. Univariaat De demografische en klinische verschillen tussen de groepen stoppers en gebruikers kunnen in kaart worden gebracht met behulp van Chi-kwadraat, T-toets en Mann- Whitney toets. Hiertoe wordt met behulp van een Quantile-Quantile (Q-Q) plot eerst bepaald of variabelen normaal verdeeld zijn. Als dat het geval is, zal een T-toets worden toegepast en wanneer data niet normaal verdeeld zijn een Mann-Whitney toets. Binaire en gecategoriseerde variabelen worden geanalyseerd met behulp van de Chi-kwadraat. In alle gevallen wordt er getoetst met α=0,05. Met logistische regressie worden odds ratio s bepaald om de voorspellende waarde van de factoren op het stoppen te toetsen. De analyse zoals hierboven geschreven wordt herhaald voor de verschillende stopperioden (minimaal 730 dagen stoppen en blijvend stoppen) en voor patiënten van 80 jaar en ouder. In het prospectieve gedeelte van het onderzoek wordt aan de hand van de Chikwadraat, T-toets en Mann-Whitney toets de verschillen tussen stoppers en gebruikers en stoppers en nooit gebruikers voor wat betreft uitkomstmaten in kaart gebracht, voor zowel patiënten van 65 jaar en ouder, als voor patiënten van minimaal 80 jaar. Van de relevante verschillen die ontdekt zijn, wordt met logistische regressie onderzocht welke factoren van invloed zijn op het stoppen. Deze factoren worden, naast stoppen, meegenomen in het multivariate model om te corrigeren voor confounding. Multivariaat Met meervoudige logistische regressie wordt onderzocht of verschillende factoren van invloed zijn op al dan niet stoppen. Hierbij wordt gecorrigeerd voor de mogelijke invloed van andere factoren. Op basis van de uitkomsten van de univariate analyse en op basis van (theoretische) interesse worden factoren gekozen die in deze multivariate analyse zullen worden meegenomen. Deze factoren worden volgens forward selection in het model opgenomen, waarbij de kleinste P-waarde als eerst wordt geïncludeerd. De -2 log likelihood test wordt gebruikt om te kijken of het model verbetert bij toevoegen van een nieuwe factor. Aan de hand van de Hosmer-Lemeshow toets wordt bij elke stap 22

23 bepaald of het model goed overeenkomt met de werkelijke data. Als dit het geval is, zal een nieuwe factor worden toegevoegd. Wanneer de Hosmer-Lemeshow aangeeft dat er geen goede fit is, zal de laatste factor worden verwijderd, alvorens een nieuwe factor toe te voegen. De uitkomsten van deze analyses geven aan welke factoren het best voorspellend zijn voor stoppen. Om te bepalen welk effect stoppen heeft op de uitkomstmaten, worden de factoren die middels univariate analyse en op basis van theoretische relevantie zijn geselecteerd als mogelijk beïnvloedende factoren op eenzelfde wijze in een multivariaat model toegevoegd aan de determinant stoppen. Op deze manier wordt vastgesteld wat de invloed is van stoppen, nadat rekening gehouden met overige factoren die van invloed zijn op de uitkomstmaten. Voor het bepalen van de uiteindelijke fit van het totale model aan de hand van de concordance (C) statistic, worden Receiver Operating Characteristic (ROC) curves gemaakt. Het gebied onder de curve geeft aan hoe goed de verschillende groepen van elkaar gescheiden worden om de fit van het model te bepalen. Hiermee kunnen conclusies worden getrokken over de werkelijk associatie tussen verschillende factoren en de uitkomstmaat. Er wordt geen Cox proportional hazard model toegepast, omdat de datering van het optreden van morbiditeit niet zeker is. Deze analyse wordt derhalve niet relevant bevonden in dit onderzoek. 23

24 Resultaten In- en exclusie Het cohort 2007 bestaat uit patiënten. In dit onderzoek worden patiënten betrokken die voor diabetes onder controle staan bij een huisarts of diabetesdienst. Er zijn 1755 patiënten die een specialist als primaire behandelaar hebben. Deze patiënten worden geëxcludeerd. Van de overige patiënten worden vervolgens 185 personen geëxcludeerd, omdat deze van vier huisartsen afkomstig zijn die voor deze studie niet bruikbare receptinformatie leveren. Er blijven patiënten over. Er zijn 642 patiënten met een extractiedatum voor 1 januari 2010, deze worden geëxcludeerd en er blijven 9995 patiënten over. In dit onderzoek worden patiënten van 65 jaar en ouder bestudeerd (n=5529). De overige, 4466 jongere mensen worden geëxcludeerd. Vervolgens worden patiënten die verhuizen voor 2010 geëxcludeerd. Patiënten waarvan bekend is dat ze na 1 januari 2010 verhuisd zijn blijven deelnemen aan het onderzoek, omdat hun gegevens tot en met het eind van de studie, 31 december 2009, bekend zijn. Door dit criterium worden 272 patiënten geëxcludeerd. Ook werden nog 4 patiënten geëxcludeerd, omdat bij hen geen eindreden was opgegeven, terwijl de einddatum wel bekend was. Van deze patiënten is onduidelijk of ze zijn overleden of verhuisd en daarom zijn ze verwijderd uit de dataset. Na alle exclusiecriteria te hebben toegepast blijven er 5253 patiënten over, afkomstig van 102 huisartsen uit 99 praktijken. Dit is schematisch weergegeven in figuur 3. 24

25 Cohort n = GP / Diabetesdienst n = Specialist n = huisartsen n = 185 Overige huisartsen n = Extractiedatum > n = 9995 Extractiedatum < n = 642 Leeftijd < 65 n = 4466 Leeftijd 65 n= 5529 Niet verhuisd n = 5257 Verhuisd n = 272 Missende eindreden n = 4 Patiëntenpopulatie n = 5253 Figuur 3 Stroomdiagram van het inclusie en exclusie proces van het onderzoek 25

26 Baseline De totale populatie bestaat uit 5253 patiënten, waarvan 2178 (41,5%) mannen en 3075 (58,5%) vrouwen (tabel 1.1). De gemiddelde leeftijd is 75 jaar (± 6,9) met een spreiding van 65 tot 104 jaar. Van één patiënt worden gegevens over de diabetesduur verwijderd, omdat deze 63 jaar aangeeft (gediagnosticeerd in 1944 op 20jarige leeftijd), hetgeen zeer onwaarschijnlijk wordt bevonden. De diabetesduur is dan nog van 5240 patiënten bekend. De gemiddelde diabetesduur is 7 jaar (± 6,2) met een spreiding van 0 tot 52 jaar. De rookstatus is vastgesteld van 1014 patiënten, waarvan 474 (9,0% van 5253) patiënten roken op 1 januari De gemiddelden van BMI en systolische bloeddruk in de populatie zijn hoger dan de streefwaarden voor deze metingen. HDL-cholesterol is gemiddeld te laag in deze populatie. De gemiddelden van de overige klinische meetwaarden HbA1c, creatinine, albumine creatinine ratio, diastolische bloeddruk, totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceriden, zijn goed volgens de streefwaarden die door het NHG worden geadviseerd.(55) Van de totale populatie wordt 7,9% uitsluitend met insuline behandeld. 65,5% krijgt minimaal één oraal glucose verlagend geneesmiddel en iets meer dan 10% gebruikt een combinatie van insuline en orale medicatie. Ongeveer 16% van de patiënten wordt niet medicamenteus behandeld voor diabetes mellitus. Deze groep mensen krijgen geen insuline en/of glucose verlager(s). Meer dan tweederde van deze populatie gebruikt op 1 januari 2007 statines als cholesterol verlagende medicatie. De andere middelen worden aanzienlijk minder voorgeschreven. Combinaties van verschillende cholesterol verlagende medicamenten (statines, fibraten, galzuurbindende harsen, nicotinezuur(analoga) en/of overige middelen) worden door 2,4% van de 5253 patiënten gebruikt. Ongeveer 28% van de totale populatie wordt op 1 januari 2007 met geen enkel cholesterol verlagend medicijn behandeld. Van de bloeddruk verlagende medicatie worden tevens grote aantallen voorgeschreven. Zeker 60% van de populatie gebruikt een bloeddruk verlagend medicijn, waarvan raasremmers het meest voorgeschreven worden (9,7%), gevolgd door diuretica en β- blokkers (5,4% en 4,7%). Veel patiënten (60,5%) gebruiken een combinatie van een raasremmer, β-blokker, diureticum, calcium antagonist en/of overige middelen. Naast diabetes-, cholesterol verlagende- en bloeddruk verlagende medicatie, worden ook veel overige chronische geneesmiddelen voorgeschreven (85,5%). Bij meer dan tweederde van de patiënten is sprake van polyfarmacie ( 5 geneesmiddelen). Van de diabetes gerelateerde comorbide aandoeningen komen perifere vasculaire ziekten het meest voor (27,2%), gevolgd door myocardinfarct (11,2%) (tabel 1.2). Bij overige comorbiditeit komen tumoren het meest voor (8,8%). Patiënten hebben naast diabetes, gemiddeld nog 2 comorbide aandoeningen. 26

27 Tabel 1.1 Karakteristieken van de patiëntenpopulatie (n=5253) op 1 januari 2007: demografische gegevens, klinische meetwaarden en medicatie Demografische gegevens Aantal (n(%))* Uitkomsten** Populatie Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) Diabetesduur (jaren) Roken 5253 (100,0%) 2178 (41,5%) 3075 (58,5%) 5253 (100,0%) 5240 (99,8%) 1014 (19,3%) (± 6,9) (65-104) 7 (± 6,2) (0-52) 474 (9,0%) rookt Klinische meetwaarden Aantal (n(%))* Uitkomsten** BMI (kg/m²) HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk (mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) HDL-cholesterol (mmol/l) LDL-cholesterol (mmol/l) Triglyceriden (mmol/l) Medicatie Diabetes medicatie Insuline Glucose verlagers (exclusief insuline) Combinatie Geen Cholesterol verlagende medicatie Statines Fibraten Galzuurbindende harsen Nicotinezuur(analoga) Overige Combinatie Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (67,9%) 4781 (91,0%) 4529 (86,2%) 2893 (55,1%) 4917 (93,6%) 4917 (93,6%) 4183 (79,6%) 4183 (79,6%) 4087 (77,8%) 4155 (79,1%) Aantal (n(%))* 416 (7,9%) 3439 (65,5%) 547 (10,4%) 851 (16,2%) 3608 (68,7%) 22 (0,4%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) 18 (0,3%) 125 (2,4%) 1476 (28,1%) 512 (9,7%) 245 (4,7%) 286 (5,4%) 75 (1,4%) 5 (0,1%) 3177 (60,5%) 953 (18,1%) 4489 (85,5%) 6,3 (±3,4) (0-19) 1544 (29,4%) 3709(70,6%) 29,3 (± 5,0) 6,8 (± 1.0) 94,3 (± 29,8) 6,0 (± 16,6) 146,3 (± 20,9) 77,7 (± 10,6) 4,4 (± 1,1) 1,2 (± 0,3) 2,4 (± 0,9) 1,8 (± 1,0) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 27

28 Tabel 1.2 Karakteristieken van de patiëntenpopulatie (n=5253) op 1 januari 2007: comorbiditeit Comorbiditeit Aantal (n(%))* Diabetes gerelateerd 1,6 (±1,0) (1-8)** Myocardinfarct 586 (11,2%) Hartfalen 432 (8,2%) Perifere vasculaire ziekten 1431 (27,2%) Cerebrovasculaire ziekten 282 (5,4%) Middelmatige/ernstige nierziekten 142 (2,7%) Eindorgaanschade 131 (2,5%) Retinopathie 217 (4,1%) Overig 1,9 (±1,2) (1-8)** Dementie 78 (1,5%) Chronische longziekten 423 (8,1%) Bindweefselziekten 202 (3,8%) Ulcera 128 (2,4%) Milde leverziekten 1 (0,0%) Hemiplegie 13 (0,2%) Tumoren 460 (8,8%) Leukemie 3 (0,1%) Lymfomen 11 (0,2%) Middelmatige/ernstige leverziekten 897 (1,8%) Metastasen 9 (0,2%) AIDS 0 (0,0%) Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit** 2,2 (±1,6) (1-12) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding Cholesterol verlagende medicatie Zoals in eerdere hoofdstukken is te lezen en zoals blijkt uit de baseline beschrijving, worden statines inderdaad veelvuldig gebruikt door mensen met diabetes. Als gekeken wordt naar de eerst voorgeschreven recepten voor statines blijkt dat meer dan 82,7% van de totale populatie ooit een statine voorgeschreven heeft gekregen (tabel 2), terwijl de andere cholesterol verlagende middelen aanzienlijk minder worden gebruikt. Tabel 2 Verdeling van cholesterol verlagende medicatie volgens het eerst voorgeschreven recept Cholesterol verlager Statines Fibraten Galzuurbindende harsen Nicotinezuur(analoga) Overige Aantal (n(%))* 4344 (82,7%) 174 (3,3%) 58 (1,1%) 19 (0,4%) 190 (3,6%) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal (n=5253) 28

29 Deel 1: descriptief onderzoek Verschillen tussen stoppers en gebruikers op de indexdatum Alle patiënten worden ingedeeld in verschillende groepen volgens definities zoals deze in bijlage 3 staan beschreven. Eerst wordt bepaald wat de duur is van statine gebruik door patiënten. Hierbij wordt onderscheid gemaakt in korter dan 2 jaar gebruik of niet continu gebruik en langer dan 2 jaar continu gebruik van statines. Er zijn 1754 patiënten die korter dan 2 jaar of niet continu cholesterol verlagende medicatie gebruikt hebben en 2414 patiënten die langer dan 2 jaar statines gebruiken. Deze laatste groep is te verdelen in 239 stoppers (9,9%) en 2175 gebruikers (90,1%) (figuur 4). Er werden 3 patiënten alsnog geëxcludeerd, omdat bij hen alle gegevens, zowel over medicatie als over meetwaarden, ontbraken vanaf de stopindex. Populatie n = 5253 (100%) < 2 jaar gebruik n = 1754 (33,4%) 2 jaar gebruik n = 2414 (46,0%) Nooit gebruikers n = 1085 (20,7%) Stoppers n = 239 Gebruikers n = 2175 Missende data n = 3 Figuur 4 Stroomdiagram van de verdeling van de populatie in groepen (n(%)) Om een beeld te krijgen van de karakteristieken en om te onderzoeken of er een verschil bestaat tussen stoppers en gebruikers, worden gegevens van de indexdatum in kaart gebracht en getoetst (tabel 3.1). Van alle mannen (n=1006) zijn er meer gebruiker van statines (n=915), dan dat ze stoppen (n=91). Er zijn 1260 vrouwen (57,9%) die statines zijn blijven gebruiken en 145 vrouwen (61,4%) zijn gestopt. Er zijn meer vrouwen (57,9%) die statines gebruiken dan mannen (42,1%). Er blijkt geen verschil te zijn tussen stoppers en gebruikers wat betreft geslacht (P=0,299). De gemiddelde leeftijd in de groep stoppers is significant hoger (75 jaar (±6,6)) dan de gemiddelde leeftijd van gebruikers (74 jaar (± 5,9)) (P=0,002). Ook wanneer de groepen worden verdeeld in <80 jaar en 80 jaar en een Chi-kwadraat wordt uitgevoerd, blijkt er een verschil te zijn (P=0,000). Het percentage stoppers is hoger in de leeftijdsgroep 80 jaar 29

30 (14,5%) en er zijn meer gebruikers jonger dan 80 jaar (91,3%). Van alle patiënten vanaf 80 jaar zijn er meer patiënten die statines gebruiken, dan dat ze gestopt zijn. De gemiddelde diabetesduur is het langst in de groep stoppers (8 jaar). Een Mann-Whitney toets wijst uit dat stoppers significant een langere diabetesduur hebben (8 jaar (±5,8) dan gebruikers (7 jaar (±5,9)) (P=0,024). Analyse met Chi-kwadraat geeft aan dat er geen significant verschil is tussen stoppers en gebruikers wat betreft roken. Tabel 3.1 Verschillen tussen stoppers en gebruikers op de indexdatum: demografische gegevens en klinische meetwaarden Demografische gegevens Geslacht Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) <80 80 Diabetesduur (jaren) Roken Klinische meetwaarden BMI (kg/m²) < HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk (mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) < 4,5 4,5 HDL-cholesterol (mmol/l) < 1,3 1,3 LDL-cholesterol (mmol/l) < 2,5 2,5 Triglyceriden (mmol/l) < 2,0 2,0 Stoppers n=236 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* 91 (38,6%) 145 (61,4%) 236 (100%) 169 (8,7%) 67 (14,5%) 234 (99,2%) 12 (5,1%) Aantal (n(%))* 134 (56,8%) 73 (30,9%) 61 (25,8%) 176 (74,6%) 110 (46,6%) 48 (20,3%) 178 (75,4%) 178 (75,4%) 90 (38,1%) 35 (14,8%) 55 (23,3%) 94 (39,8%) 47 (19,9%) 47 (19,9%) 92 (39,0%) 40 (16,9%) 52 (22,0%) 94 (39,8%) 61 (25,8%) 33 (13,9%) 75 (±6,6) (64-90) 8 (±5,8)(0-40) 4 (1,7%) rookt Uitkomsten** 29,5 (±4,9) 6,8 (±0,8) 103,4 (±42,2) 10,0 (±24,0) 143,4 (±22,4) 76,0 (±10,2) 4,8 (±1,2) 1,3 (±0,4) 2,7 (±1,0) 1,8 (±0,8) Gebruikers n=2175 (100,0%) Aantal Uitkomsten** P- (n(%))* waarde 915 (42,1%) 1260 (57,9%) 2175 (100%) 1780 (91,3%) 395 (85,5%) 2173 (99,9%) 69 (3,2%) Aantal (n(%))* 1227 (57,4%) 728 (33,5%) 499 (22,9%) 1611 (74,1%) 1003 (46,1%) 468 (21,5%) 1727 (79,4%) 1726 (79,4%) 866 (39,8%) 589 (27,1%) 277 (12,7%) 821 (37,7%) 478 (22,0%) 343 (15,8%) 817 (37,6%) 599 (27,5%) 218 (10,0%) 829 (38,1%) 567 (26,1%) 262 (12,0%) 74 (± 5,9) (64-98) 0,299 0,002 0,000 7 (±5,9)(0-50) 0, (1%) rookt 0,841 Uitkomsten** P- waarde 29,2 (±4,9) 0,489 0,278 6,8 (±0,8) 96,9 (±32,3) 6,6 (±17,0) 144,2 (±19,3) 76,5 (±9,9) 4,1 (±0,9) 1,2 (±0,3) 2,1 (±0,7) 1,8 (±1,2) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers (of van het totaal van de leeftijdsgroepen < 80 of 80) **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 0,735 0,090 0,854 0,659 0,582 0,000 0,000 0,118 0,127 0,000 0,000 0,596 0,490 30

31 Zowel gebruikers als stoppers hebben voorafgaand aan de indexdatum een te hoog BMI en systolische bloeddruk (tabel 3.1). Beide groepen zijn goed gereguleerd wat betreft HbA1C-, creatinine en triglyceride waarden en diastolische bloeddruk. Gebruikers van statines zijn bekend met een goed totaal- en LDL-cholesterol, terwijl stoppers te hoge waarden hebben van deze metingen. HDL-cholesterol is goed gereguleerd in de groep stoppers, maar iets te laag in de groepen gebruikers. Uit analyse met een Chi-kwadraat, T-toets en Mann-Whitney toets blijkt dat er een significant verschil bestaat tussen stoppers en gebruikers wat betreft totaal-, HDL- en LDL-cholesterol. Stoppers hebben gemiddeld een significant hoger totaal-, HDL- en LDL-cholesterol vergeleken met gebruikers. Bij de gebruikers hebben meer patiënten een lager totaal cholesterol. Eventuele verschillen in de andere meetwaarden tussen stoppers en gebruikers berusten op toeval, want de Chi-kwadraat, T-toets of Mann-Whitney toets toont geen significantie aan. Stoppers gebruiken vaker een combinatie van insuline en orale glucose verlagende medicatie (12,7%) dan gebruikers, terwijl gebruikers vaker alleen orale medicatie gebruiken (69,3%) (tabel 3.2). Stoppers gebruiken vaker geen diabetes medicatie dan gebruikers. Met Chi-kwadraat is het verschil tussen stoppers en gebruikers wat betreft de invloed van diabetes medicatie (insuline, orale glucose verlagers en geen medicatie) geanalyseerd en er blijkt geen significant verschil te zijn (P=0,928 en P=0,939). Raasremmers en β-blokkers worden meer aan gebruikers van statines voorgeschreven dan aan stoppers. Deze laatste groep krijgt vaker diuretica voorgeschreven. Er zijn geen significante verschillen tussen stoppers en gebruikers wat betreft het gebruik van bloeddruk verlagende middelen. Uit deze resultaten valt op te maken dat het merendeel van de patiënten, zowel uit de groep gebruikers als uit de groep stoppers meer dan 5 medicijnen gebruikt op de indexdatum. Gebruikers van statines gebruiken naast dit cholesterol verlagende middel verreweg de meeste medicijnen (81,3% gebruikt meer dan 5 middelen). De T-toets toont aan dat er een significant verband is tussen het aantal medicijnen dat iemand gebruikt en het al dan niet blijven gebruiken van statines (P=0,000). Zowel bij gebruikers van statines, als bij stoppers zijn er significant meer mensen waarbij sprake is van polyfarmacie. Ongeveer 29% van de stoppers gebruikt minder dan vijf geneesmiddelen, terwijl dat bij de gebruikers slechts 18,7% is. Stoppers gebruiken significant minder geneesmiddelen dan gebruikers. 31

32 Tabel 3.2 Karakteristieken van de patiëntenpopulatie op de indexdatum: medicatie Stoppers Gebruikers Medicatie Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes medicatie Diverse DM Insuline Glucose verlagers Combinatie Insuline + glucose verlagers Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (7,6%) 154 (65,3%) 30 (12,7%) 34 (14,4%) 21 (8,9%) 8 (3,4%) 10 (4,2%) 3 (1,3%) 0 (0,0)% 153 (64,8%) 41 (17,4%) 204 (86,4%) 6,4 (±3,4) (0-19) 68 (28,8%) 168 (71,2%) 172 (7,9%) 1507 (69,3%) 235 (10,8%) 261 (12,0%) 216 (9,9%) 133 (6,1%) 76 (3,5%) 29 (1,3%) 1 (0,0%) 1434 (65,9%) 286 (13,1%) 1860 (85,5%) 7,1 (±2,9) (1-19) 406 (18,7%) 1769 (81,3) 0,928 0,939 0,613 0,090 0,559 0,937 0,742 0,735 0,072 0,701 0,000 0,000 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding Myocardinfarct, hartfalen, perifere vasculaire ziekten en eindorgaanschade komen het meest voor bij gebruikers van statines (tabel 3.3). 15,3% van de gebruikers is bekend met een myocardinfarct op de indexdatum, terwijl 12,3% van de stoppers een myocardinfarct heeft gehad. Cerebrovasculaire ziekten, nierziekten en retinopathie komen meer voor bij stoppers dan bij gebruikers. De Chi-kwadraat geeft aan dat er een significant verschil is tussen stoppers en gebruikers wat betreft cerebrovasculaire ziekten. Er is geen significant verschil tussen stoppers en gebruikers wat betreft het effect van totale diabetes gerelateerde comorbiditeit (P=0,714) of overige comorbiditeit (P=0,289). Bindweefselziekten, ulcera, hemiplegie, tumoren en lymfomen komen meer voor bij stoppers, ook al zijn de verschillen in de meeste gevallen maar klein. Er zijn geen stoppers met leukemie en metastasen, terwijl deze aandoeningen wel voorkomen bij gebruikers. Er bestaat geen enkel significant verschil tussen stoppers en gebruikers van statines wat betreft overige comorbiditeit. Ook het gemiddelde van diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (de Charlson score) is niet significant verschillend tussen beide groepen. 32

33 Tabel 3.3 Karakteristieken van de patiëntenpopulatie op de indexdatum: comorbiditeit Stoppers Gebruikers Comorbiditeit Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes gerelateerd Myocardinfarct Hartfalen Perifere vasculaire ziekten Cerebrovasculaire ziekten Middelmatige/ernstige nierziekten Eindorgaanschade Retinopathie 1,7 (±1,0) (1-6)** 29 (12,3%) 20 (8,5%) 62 (26,3%) 24 (10,2%) 79(3,8%) 5 (2,1%) 10 (4,2%) 1,7 (±1,0) (1-8)** 333 (15,3%) 221 (10,2%) 594 (27,3%) 123 (5,7%) 60 (2,8%) 53 (2,4%) 71 (3,3%) 0,714 0,217 0,412 0,733 0,006 0,356 0,762 0,431 Overig Dementie Chronische longziekten Bindweefselziekten Ulcera Milde leverziekten Hemiplegie Tumoren Leukemie Lymfomen Middelmatige/ernstige leverziekten Metastasen AIDS Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score)** 1,8 (±0,9) (1-5)** 1 (0,4%) 15 (6,4%) 10 (4,2%) 7 (3,0%) 0 (0,0%) 2 (0,8%) 27 (11,4%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,3) (1-8)** 21 (1,0%) 166 (7,6%) 77 (3,5%) 46 (2,1%) 0 (0,0%) 7 (0,3%) 178 (8,2%) 1(0,0%) 1 (0,0%) 44 (2,0%) 3 (0,1%) 0 (0,0%) 0,289 0,406 0,480 0,586 0,397-0,209 0,088 0,742 0,056 0,085 0,568-2,1 (±1,4) (1-8) 2,2 (±1,6) (1-12) 0,647 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding In dit onderzoek naar stoppen met statines bij ouderen met diabetes zijn er weinig gegevens bekend van patiënten die vlak voor de indexdatum (stop- of willekeurige receptdatum) bijwerkingen ervaren, daarom wordt deze analyse niet meegenomen in het onderzoek. Wel kan het patroon volgens welke patiënten stoppen, in kaart worden gebracht (grafiek 1). Hierbij valt op dat er een sterke stijging van stoppers is rond de maanden maart en april van het jaar Het aantal stoppers neemt daarna weer iets af, maar is nog steeds veel groter dan het aantal stoppers in het jaar

34 Grafiek 1 Verdeling van het aantal stoppers in de tijd (maanden) Van alle significante verschillen tussen stoppers en gebruikers worden ook de odds ratio s bepaald (tabel 4). Hieruit blijkt dat patiënten met een hogere leeftijd, hogere totaal-, LDL- en HDL-cholesterol waarden en meer cerebrovasculaire ziekten, bij een betrouwbaarheidsinterval (BHI) van 95%, vaker stoppen met statines. Het is voor 95% zeker dat patiënten met polyfarmacie vaker statines blijven gebruiken, vergeleken met stoppers (odds ratio 0,567 (95%BHI 0,419-0,767)). Ondanks het significante verschil tussen stoppers en gebruikers voor de variabele diabetesduur, is dit geen goede voorspeller voor al dan niet stoppen met statines (odds ratio 1,017 (95%BHI 0,996-1,039)). 34

35 Tabel 4 Voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het minstens 180 dagen stoppen met statines (univariaat) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Leeftijd 1,035 1,013-1,058 Diabetesduur 1,017 0,996-1,039 Totaal cholesterol 1,857 1,516-2,274 LDL-cholesterol 2,075 1,637-2,630 Polyfarmacie 0,567 0,419-0,767 Cerebrovasculaire ziekten 1,889 1,193-2,991 Verschillende stopperioden Om te onderzoeken wat het effect is van de gekozen definitie van stoppen, wordt de stopperiode verlengd van 180 dagen naar 730 dagen (2 jaar). Er worden dan 166 stoppers geïdentificeerd en 2217 gebruikers (bijlage 4). Net als bij de verdeling volgens 180 dagen stoppen, worden deze groepen met elkaar vergeleken om te onderzoeken of er een verband is tussen verschillende variabelen en stoppen met statines. Een T-toets wijst uit dat leeftijd ook een significante factor is bij stoppen van minimaal 730 dagen. De leeftijd van stoppers is ook nu gemiddeld hoger (75 jaar (±6,7)) dan de leeftijd van gebruikers (74 jaar (±5,9)) (P=0,002). Er zijn meer patiënten onder de 80 jaar die stoppen met statines. De Chi-kwadraat geeft aan dat diabetesduur, net als bij 180 dagen stoppers, significant langer is bij stoppers (8 jaar (±5,5)) (P=0,019). De mogelijke samenhang van klinische meetwaarden met al dan niet stoppen van minimaal 730 dagen laat significante verschillen zien bij totaal- en LDL-cholesterol tussen stoppers en gebruikers. Er zijn significant meer gebruikers met een goed gereguleerd totaal- en LDL-cholesterol. Dat laatste was ook al het geval bij de stoppers van 180 dagen. Wat betreft medicatiegebruik blijken er weinig verschillen te zijn tussen stoppers en gebruikers van 180 dagen of 730 dagen. Polyfarmacie komt in beide gevallen (180 en 730 dagen) significant meer voor bij de stoppers (P= 0,000 en P=0,009). Analyses van comorbiditeit geven wederom het meer aanwezig zijn van cerebrovasculaire ziekten bij de stoppers (P=0,003). Daarnaast komen lymfomen in vergelijking wat vaker voor, maar dit gaat slechts om 1 geval bij de stoppers en 1 bij de gebruikers. Ten slotte is nog gekeken naar de groep patiënten die na het stoppen tot aan het eind van de follow-up geen nieuw statine recept krijgen. Dit betreft 74 patiënten die blijvend gestopt zijn (bijlage 5). Blijvend stoppers zijn ongeveer even oud (75 jaar (±7,0)) en hebben een gelijke diabetesduur (8 jaar (±5,2)) als stoppers die wel een nieuw recept krijgen (beide groepen gemiddeld 75 jaar oud en gemiddelde diabetesduur van 8 jaar). Er is een significant verschil tussen gebruikers en blijvend stoppers wat betreft systolische bloeddruk, en -net als bij 180 en 730 dagen stoppers- totaal- en LDLcholesterol. Bij deze verdeling van de populatie blijken meer gebruikers een goed gereguleerd totaal- en LDL-cholesterol te hebben en stoppers hebben vaker een te hoog cholesterol, net als bij 180 dagen en 730 dagen stoppers. Wat betreft medicatie gebruik is er een verschil te ontdekken tussen stoppers die wel een nieuw statine recept krijgen en stoppers die blijvend stoppen. Blijvend stoppers 35

36 gebruikers iets meer chronische medicatie, hetgeen bij 180 en 730 dagen stoppers niet significant was. Het totaal aantal geneesmiddelen dat een patiënt gebruikt en ook polyfarmacie blijkt niet significant verschillend te zijn tussen blijvend stoppers en gebruikers, in tegenstelling tot de 180 dagen en 730 dagen stoppers. Wat betreft comorbiditeit zijn er bij blijvend stoppers geen significante verschillen ten opzichte van gebruikers aan te tonen, terwijl dit bij 180 dagen en 730 dagen stoppers wel zo is (cerebrovasculaire ziekten en lymfomen). Om te bepalen of de factoren waarin de groepen significant van elkaar verschillen ook van voorspellende waarde zijn voor al dan niet stoppen, worden ze tevens middels univariate logistische regressie geanalyseerd (bijlage 4 en 5 onderaan). Hieruit komt naar voren dat diabetesduur voor geen van de stopperiodes (180 dagen, 730 dagen of blijvend gestopt) van voorspellende waarde is voor het stoppen met statines (odds ratio s 1,019 (95%BHI 0,994-1,045) en 1,025 (95%BHI 0,989-1,061)). Ook lymfomen zijn niet voorspellend voor stoppen of gebruiken van statines (odds ratio 3,665 (95%BHI 0,914-14,686)). Hogere leeftijd, totaal cholesterol, LDL-cholesterol, cerebrovasculaire ziekten en het gebruiken van chronische medicatie zijn voorspellende factoren voor stoppen met statines. Polyfarmacie en een hoge systolische bloeddruk zijn voorspellend voor het gebruiken van statines. Verschillende leeftijdsgroepen In de introductie is gesproken over het nut van preventieve medicatie bij ouderen. In dit onderzoek worden patiënten die op 1 januari 2007 (baseline) minimaal 65 jaar oud zijn, gezien als ouderen. Voor deze definitie is gekozen vanwege de verdeling van verschillende leeftijdsgroepen binnen deze populatie (tabel 5.1). De groep patiënten met een leeftijd tussen 70 en 74 is het grootst (25,7%), gevolgd door de jongere leeftijdsgroep daaronder (23,9%). Naarmate de leeftijden hoger worden, worden de groepen kleiner. In de leeftijdsgroep van 85 jaar en ouder is slechts 13,2% van de populatie ingedeeld. Om relevante uitspraken te kunnen doen over het effect van stoppen met statines bij ouderen, is het interessant om de leeftijdsgroep boven de 80 jaar te bestuderen. Boven de 70 jaar neemt het aantal patiënten in deze populatie die stoppen toe, behalve in de leeftijdsgroep van 85 jaar en ouder (tabel 5.2). De meeste stoppers bevinden zich in de leeftijdsgroep jaar (8,4%), maar er zijn slechts 67 patiënten ouder dan 80 jaar. Tabel 5.1 Verdeling van de populatie (n=3496) in leeftijdsgroepen Leeftijdsgroepen Aantal (n(%)) (23,9%) (25,7%) (20,8%) (16,4%) (13,2%) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de populatie 36

37 Tabel 5.2 Verdeling van de groep stoppers (n=236) in leeftijdsgroepen Leeftijdsgroepen Aantal (n(%)) (n=835) 64 (7,7%) (n=900) 52 (5,8%) (n=728) 53 (7,3%) (n=572) 48 (8,4%) 85 (n=461) 19 (4,1%) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de leeftijdsgroep Om uitspraken te kunnen doen over stoppen met statines bij diabetes type II patiënten van 80+, worden analyses van deel 1 van het onderzoek herhaald, maar dan met alleen patiënten van minimaal 80 jaar (bijlage 6). Stoppers en gebruikers verschillen significant van elkaar wat betreft LDL- en totaal cholesterol (P=0,000 en P=0,002), net als bij de analyse van patiënten van minimaal 65 jaar. LDL- en totaal cholesterol zijn beide voorspellend voor stoppen (odds ratio s 2,620 (95%BHI 1,480-4,637) en 2,051 (95%BHI 1,256-3,348)). Stoppers en gebruikers van 80 jaar en ouder verschillen ook significant van elkaar wat betreft behandeling met diabetes medicatie, maar de odds ratio voor deze factor is niet significant (0,276 (95%BHI 0,073-1,043)). Daadwerkelijke voorspellers van stoppen of gebruiken Uit de univariate analyse worden variabelen met een significante P-waarde gekozen, om te gebruiken in de multivariate analyse. Dit zijn LDL- en totaal cholesterol, polyfarmacie, leeftijd en diabetesduur. Deze worden aangevuld met variabelen waar op grond van hypotheses extra interesse naar uitgaat en factoren die in de analyses van 730 dagen of blijvend stoppen significant naar voren komen. Dit zijn HDL-cholesterol, geslacht, BMI, triglyceriden, systolische bloeddruk, chronische medicatie en diabetes gerelateerde comorbiditeit. Alle variabelen worden in volgorde van oplopende P-waarde gezet en stapsgewijs aan het model toegevoegd middels forward selectie. Hierbij wordt gelet op de uitkomsten van -2 log likelihood, de Hosmer-Lemeshow toets en de odds ratio om te bepalen of het multivariate model verbetert (tabel 6.1 en 6.2). Op basis van deze informatie worden in het model de volgende variabelen meegenomen: LDL-cholesterol en leeftijd. Verwijderd uit het model worden totaal cholesterol, polyfarmacie, cerebrovasculaire ziekten, diabetesduur, lymfomen, HDL-cholesterol, geslacht, BMI, triglyceriden, systolische bloeddruk, chronische medicatie en diabetes gerelateerde comorbiditeit, omdat deze geen significante waarde aangeven. 37

38 Tabel 6.1 Voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het minstens 180 dagen stoppen met statines (multivariate logistische regressie) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** LDL-cholesterol 0,000 0, ,520 11,511 (0,174) Totaal cholesterol 0,000 0, ,695 6,576 (0,583) Polyfarmacie 0,000 0, ,984 14,129 (0,078) Leeftijd 0,002 0, ,544 12,786 (0,119) Cerebrovasculaire 0,006 0, ,461 10,755 (0,216) ziekten Diabetesduur 0,024 0, ,088 11,391 (0,181) HDL-cholesterol 0,118 0, ,692 10,556 (0,228) Geslacht 0,299 0, ,690 12,942 (0,114) BMI 0,489 0, ,544 8,710 (0,367) Triglyceriden 0,596 0, ,924 17,744 (0,023) Systolische 0,659 0, ,150 12,511 (0,130) bloeddruk Overige 0,701 0, ,516 13,716 (0,089) chronische medicatie Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,714 0, ,656 5,797 (0,670) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Tabel 6.2 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het minstens 180 dagen stoppen met statines (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval LDL-cholesterol 2,117 1,667-2,687 Leeftijd 1,043 1,005-1,083 Uit deze multivariate analyse blijkt dat LDL-cholesterol en leeftijd van voorspellende waarde zijn voor het minimaal 180 dagen stoppen of blijven gebruiken van statines. Met 95% zekerheid kan gesteld worden dat patiënten met een hogere leeftijd en hoger LDLcholesterol een grotere kans hebben om te stoppen met statines (odds ratio s 2,117 (95%BHI 1,667-2,687) en 1,043 (95%BHI 1,005-1,083)). In deze multivariate analyse is het opvallend dat wanneer gecorrigeerd wordt voor andere factoren, er geen significantie meer is wat betreft totaal cholesterol, polyfarmacie, cerebrovasculaire ziekten en diabetesduur. Deze factoren blijken dus geen goede voorspellers voor stoppen of gebruiken. Uit de univariate analyse is gebleken dat er weinig significante verschillen bestaan tussen gebruikers en stoppers die 180 dagen, 730 dagen of blijvend gestopt zijn. Om te bepalen of en welke factoren daadwerkelijk voorspellend zijn voor al dan niet stoppen 38

39 en om te bepalen welke verschillen optreden bij groepen met een verschillende stopduur, wordt ook bij 730 dagen stoppers en blijvend stoppers een multivariate analyse uitgevoerd (bijlage 7 en 8). Uit deze analyse komt naar voren dat voor 730 dagen stoppers eveneens LDL-cholesterol en leeftijd van voorspellende waarde zijn voor stoppen (odds ratio s 2,063 (95%BHI 1,580-2,693) en 1,057 (95%BHI 1,013-1,103)) (tabel 7). De overige factoren worden op basis van een te kleine P-waarde uit het model verwijderd. Multivariate logistische regressie van de groepen blijvend stoppers en gebruikers geeft aan dat alleen totaal cholesterol van voorspellende waarde is voor stoppen (odds ratio 3,713 (95%BHI 1,700-8,180)). LDL-cholesterol is niet significant (odds ratio 0,782 (95%BHI 0,344-1,780)). Wel zit er een duidelijke overlap in deze factoren en klinisch gezien zijn ze sterk aan elkaar gerelateerd. Vrouwelijk geslacht is voorspellend voor het gebruiken van statines (odds ratio 0,319 (95%BHI 0,130-0,783)) en mannen hebben een 3,135 keer zo grote kans op stoppen met statines (95%BHI 1,277-7,695). Tabel 7 Overzicht van voorspellende factoren per stopduur 180 Dagen stoppers 730 Dagen stoppers Blijvend stoppers LDL-cholesterol S S Leeftijd S S Totaal cholesterol S Geslacht Man S Vrouw G Geeft aan of factor voorspellend is voor stoppen met statines (S) of gebruiken van statines (G) Om te onderzoeken welke factoren daadwerkelijk voorspellend zijn voor stoppen bij patiënten van 80 jaar en ouder, worden de significante factoren van univariate analyse (LDL- en totaal cholesterol), tezamen met andere factoren op basis van (theoretische) interesse, middels multivariate logistische regressie geanalyseerd (bijlage 9). Hieruit is gebleken dat alleen een hoger totaal cholesterol voorspellend is voor stoppen bij ouderen met diabetes type II van minimaal 80 jaar (odds ratio 2,051 (95%BHI 1,256-3,348)). Uit voorgaande analyses is gebleken dat er geen verschillen zijn tussen groepen stoppers met een verschillende stopdefinitie (180 dagen of 730 dagen). Daarnaast heeft de groep stoppers een optimaal aantal patiënten wanneer ouderen vanaf 65 jaar worden geïncludeerd. Om deze redenen wordt voor het prospectieve deel van het onderzoek (deel 2) gebruik gemaakt van de 180 dagen stoppers van 65 jaar en ouder. Uit interesse worden ook analyses uitgevoerd van patiënten van minimaal 80 jaar. 39

40 Deel 2: prospectief onderzoek Nooit gebruikers In deel 1 van het onderzoek zijn kenmerken en eigenschappen van de groepen stoppers en gebruikers al beschreven. In dit tweede deel worden de gevolgen van stoppen vergeleken met zowel gebruikers als met nooit gebruikers. Daarom worden karakteristieken van deze laatste groep eerst in kaart gebracht (bijlage 10). Er worden 1085 patiënten geïdentificeerd met een indicatie voor statines, maar die voor 1 januari 2008 nooit zijn gestart met cholesterol verlagende medicatie. Dit zijn de nooit gebruikers. De gemiddelde leeftijd is een stuk hoger (80 jaar) vergeleken met de groepen stoppers en gebruikers (75 jaar en 74 jaar) (tabel 3.1). Net als bij stoppers en gebruikers zijn gemiddelden van BMI, systolische bloeddruk en totaal cholesterol hoger dan de streefwaarden en zijn HbA1C-, creatinine, albumine creatinine ratio en triglyceride waarden en diastolische bloeddruk goed gereguleerd. Verder is LDLcholesterol gemiddeld te hoog en HDL-cholesterol te laag. Het is opvallend dat nooit gebruikers in het algemeen minder medicatie gebruiken vergeleken met stoppers en gebruikers. Polyfarmacie komt veel voor (52,1%), maar het verschil tussen <5 of 5 medicijnen is veel kleiner dan bij stoppers en gebruikers. Dit is ook te zien aan het gemiddelde medicatie gebruik (5 (±3,6)). Nooit gebruikers hebben over het geheel minder comorbiditeit vergeleken met stoppers en gebruikers. Alleen dementie komt juist meer voor (3,3%). Effect van stoppen: uitkomsten na de indexdatum Gevolgen voor mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit In deel 2 van het onderzoek worden mogelijke effecten van stoppen nader bestudeerd. Stoppers worden vergeleken met nooit gebruikers en met gebruikers van statines om te kijken of er verschillen bestaan tussen deze groepen (tabel ). Wanneer mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit apart van elkaar worden getoetst, blijkt dat er een significant verschil bestaat tussen stoppers en nooit gebruikers voor zowel mortaliteit als morbiditeit (P=0,016 en P=0,043). Wanneer niet gecorrigeerd wordt voor andere patiëntkenmerken, hebben nooit gebruikers meer kans op overlijden dan stoppers (odds ratio 0,593), terwijl stoppers meer kans hebben op morbiditeit dan nooit gebruikers (odds ratio 1,501). Wanneer stoppers met gebruikers van statines worden vergeleken, is er een significant verschil tussen deze beide groepen aan te tonen voor mortaliteit (P=0,004). Echter, in deze analyse hebben stoppers juist meer kans op overlijden, vergeleken met gebruikers (odds ratio 1,878). Er bestaat geen significant verschil tussen stoppers en gebruikers wat betreft morbiditeit. Cardiovasculaire morbiditeit is onder te verdelen in hartziekten, cerebrovasculaire ziekten en ziekten van perifere arteriën. Zowel tussen de groepen stoppers en nooit gebruikers, als tussen de groepen stoppers en gebruikers, bestaat er een significant verschil wat betreft cerebrovasculaire ziekten (P=0,014 en P=0,003). In beide gevallen hebben stoppers meer kans op cerebrovasculaire ziekten dan nooit gebruikers of gebruikers (odds ratio s 2,284 en 2,529). De overige clusters van aandoeningen (hartziekten en ziekten van perifere arteriën) tonen geen significante verschillen tussen groepen. 40

41 Tabel 8.1 Vergelijking stoppers en nooit gebruikers: lange termijn uitkomsten mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit na de indexdatum Lange termijn uitkomsten Mortaliteit Morbiditeit Cerebrovasc. ziekten Hartziekten Ziekten perifere arteriën Stoppers n=236 (100,0%) Nooit gebruikers n=1085 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde ** 27 (11,4%) 194 (17,9%) 0, (16,1%) 123 (11,3%) 0, (5,5%) 27 (2,5%) 0, (7,6%) 65 (6,0%) 0, (6,4%) 44 (4,1%) 0,121 Odds ratio (95%BHI)*** 0,593 (0,386-0,912) 1,501 (1,012-2,227) 2,284 (1,161-4,496) 1,296 (0,753-2,228) 1,606 (0,878-2,937) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of nooit gebruikers ** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat *** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie Tabel 8.2 Vergelijking stoppers en gebruikers: lange termijn uitkomsten mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit na de indexdatum Lange termijn uitkomsten Mortaliteit Morbiditeit Cerebrovasc. ziekten Hartziekten Ziekten perifere arteriën Stoppers n=236 (100,0%) Gebruikers n=2175 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde ** 27 (11,4%) 140 (6,4%) 0, (16,1%) 283 (13,0%) 0, (5,5%) 49 (2,3%) 0, (7,6%) 182 (8,4%) 0, (6,4%) 85 (3,9%) 0,073 Odds ratio (95%BHI)*** 1,878 (1,214-2,904) 1,283 (0,887-1,856) 2,529 (1,351-4,734) 0,904 (0,546-1,497) 1,669 (0,947-2,940) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers ** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat *** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie Gevolgen voor LDL-cholesterol Wanneer gestopt wordt met statines valt vooral een effect op LDL-cholesterol te verwachten. De verschillen tussen stoppers, gebruikers en nooit gebruikers worden duidelijk wanneer gekeken wordt naar gemiddelden van LDL-cholesterol (grafiek 2). Gebruikers hebben zowel voor de indexdatum, als de periode erna, een opvallend lager gemiddelde LDL-cholesterol. De streefwaarde van LDL-cholesterol (<2,5 mmol/l) wordt door gebruikers van statines grotendeels gehaald, zoals ook blijkt uit een latere analyse (tabel 8.4). Bij stoppers is de laatste meting voor de indexdatum al te hoog en treedt ook nog een opvallende stijging van LDL-cholesterol op na de indexdatum. In de loop van een aantal metingen blijft de gemiddelde waarde gelijk en de streefwaarde wordt niet bereikt. Nooit gebruikers hebben gemiddeld ook een te hoog LDL-cholesterol. In deze trend treden geen opvallende schommelingen op. 41

42 Grafiek 2 Metingen LDL-cholesterol voor stoppers, gebruikers en nooit gebruikers: laatste meting voor indexdatum (LDLvoor) en eerste meting van ieder jaar na indexdatum (LDL1-LDL4) De verschilscore van LDL-cholesterol is niet significant verschillend tussen stoppers en nooit gebruikers of gebruikers (tabellen 8.3 en 8.4). Wanneer de meetwaarde van LDLcholesterol (binnen een week en 180 dagen) na de indexdatum wordt gedichotomiseerd volgens de streefwaarde van deze meting en het verschil tussen groepen wordt getoetst, blijkt er een significant verschil te zijn tussen stoppers en gebruikers (P=0,000). LDL-cholesterol is vaker goed gereguleerd bij gebruikers (52,6% heeft een waarde <2,5), terwijl er aanzienlijk meer stoppers zijn met een te hoog LDL-cholesterol (29,7%). Er zijn significant meer stoppers met een te hoog LDL-cholesterol (odds ratio 7,337 (95%BHI 4,502-11,957)). 42

43 Tabel 8.3 Vergelijking stoppers en nooit gebruikers: korte termijn uitkomst LDLcholesterol na de indexdatum Korte termijn uitkomsten Verschilscore LDL ** Streefwaarde LDL na de index <2,5 2,5 Stoppers n=236 (100,0%) Nooit gebruikers n=1085 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde *** 0,2 (±0,8) (-1,3-1,8) 0,0 (±0,5) (-1,4-1,7) 0, (10,2%) 70 (29,7%) 106 (9,8%) 217 (20,0%) 0,180 Odds ratio (95%BHI)**** 1,713 (0,930-3,152) 1,425 (0,848-2,393) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of nooit gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding *** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat **** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie Tabel 8.4 Vergelijking stoppers en gebruikers: korte termijn uitkomst LDL-cholesterol na de indexdatum Korte termijn uitkomsten Verschilscore LDL** Streefwaarde LDL na de index <2,5 2,5 Stoppers n=236 (100,0%) Gebruikers n=2175 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde *** 0,2 (±0,8) (-1,3-1,8) 0,0 (±0,6) (-2,5-2,6) 0, (10,2%) 70 (29,7%) 571 (52,6%) 227 (20,9%) 0,000 Odds ratio (95%BHI)**** 1,601 (0,932-2,749) 7,337 (4,502-11,957) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding *** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat **** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie Om confounders te identificeren worden de uitkomstmaten waarop de verschillende groepen zijn vergeleken nader bestudeerd. Er wordt middels univariate analyse met Chikwadraat, T-toets en Mann-Whitney toets gekeken welke factoren mogelijk van invloed zijn op mortaliteit, morbiditeit, cerebrovasculaire ziekten, hartziekten, perifere arteriële ziekten en streefwaarde LDL-cholesterol (bijlage 11). De factoren met een significante P- waarde en factoren op basis van (theoretische) interesse worden in volgorde van oplopende P-waarde gezet en stapsgewijs aan het model toegevoegd middels forward selectie (bijlage 12). Hierbij wordt de P-waarde van de multivariate analyse samen met de uitkomst van de -2 log likelihood en de Hosmer-Lemeshow toets bekeken om te bepalen of het model verbetert. Stoppen met statines is niet van voorspellende waarde voor mortaliteit. De odds ratio is niet significant. Na correctie voor onderlinge correlatie blijken leeftijd, diuretica en behandeling met insuline voorspellend te zijn voor overlijden (tabel 9.1). Diastolische bloeddruk blijkt voorspellend te zijn voor niet overlijden. De overige factoren worden uit het model verwijderd. 43

44 Stoppen met statines blijkt ook niet voorspellend te zijn voor het ontwikkelen van cardiovasculaire morbiditeit (odds ratio 1,099 (95%BHI 0,651-1,853)) (tabel 9.2). Polyfarmacie en diabetes gerelateerde comorbiditeit zijn wel voorspellende factoren voor het optreden van (nieuwe) cardiovasculaire morbiditeit in de follow-up periode (odds ratio s groter dan 1). Vrouwen hebben minder kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire morbiditeit (odds ratio 0,671 (95%BHI 0,508-0,888)). Het model als geheel is niet goed voorspellend (ROC 0,594). Stoppen met statines is wel significant voorspellend voor cerebrovasculaire ziekten (odds ratio 2,284 (95%BHI 1,238-4,215)) (tabel 9.3). Daarnaast zijn cerebrovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis en leeftijd goede voorspellers voor het ontstaan van cerebrovasculaire ziekten (odds ratio s 3,594 (95%BHI 2,062-6,263) en 1,034 (95%BHI 1,005-1,063)). Het model als geheel is matig voorspellend (ROC 0,648). Alleen totaal cholesterol is significant voorspellend voor het ontwikkelen van hartziekten na de indexdatum (odds ratio 1,421 (95%BHI 1,096-1,842)) (tabel 9.4), bij een matig voorspellend model (ROC 0,647). Het hebben van diabetes gerelateerde en overige comorbiditeit is voorspellend voor het ontwikkelen van perifere vasculaire ziekten (odds ratio 1,225 (95%BHI 1,008-1,489)) (tabel 9.5) en vrouwen hebben juist minder kans op het ontwikkelen van deze aandoening (odds ratio 0,603 (95% BHI 0,385-0,945)). Het model als geheel is niet goed voorspellend (ROC 0,592). Stoppen met statines is dus niet voorspellend voor zowel het ontwikkelen van hartziekten als voor het ontwikkelen van perifere vasculaire ziekten. Het behalen van de streefwaarde voor LDL-cholesterol wordt sterk beïnvloed door de waarde van LDL-cholesterol voor het stoppen met statines (odds ratio 13,395 (95%BHI 7,933-22,618)) (tabel 9.6). Stoppen verbetert het model niet, maar de odds ratio is wel significant (odds ratio 4,530 (95%BHI 1,650-12,439)). Stoppen is daarom van voorspellende waarde voor het behalen van de streefwaarde van LDL-cholesterol. De ROC-curves geven aan dat de modellen van mortaliteit en LDL-cholesterol na de indexdatum een goede fit hebben. Dat betekent dat deze modellen goed het effect van de verschillende factoren op de uitkomst (mortaliteit of LDL-cholesterol) voorspellen en daarbij goed onderscheid maken in het wel of niet optreden van de uitkomst. In het geval van morbiditeit, cerebrovasculaire ziekten, hartziekten en perifere vasculaire ziekten kunnen patiënten met en zonder deze uitkomsten niet goed onderscheiden worden en is de test van het effect van de factoren op deze uitkomstmaten niet sterk. Tabel 9.1 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op mortaliteit (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 1,558 0,971-2,500 Leeftijd 1,108 1,088-1,129 Diuretica (mono-gebruik) 2,131 1,327-3,423 Diastolische bloeddruk 0,978 0,965-0,990 Insuline en combinatie* 1,666 1,219-2,278 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,732 * Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 44

45 Tabel 9.2 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op cardiovasculaire morbiditeit (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 1,099 0,651-1,853 Polyfarmacie 1,746 1,169-2,608 Diabetes gerelateerde morbiditeit 1,175 1,031-1,339 Geslacht (vrouw) 0,671 0,508-0,888 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,594 Tabel 9.3 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op cerebrovasculaire ziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 2,284 1,238-4,215 Cerebrovasculaire ziekten 3,594 2,062-6,263 Leeftijd 1,029 1,001-1,059 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,648 Tabel 9.4 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op hartziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 1,456 0,531-3,993 LDL-cholesterol 0,686 0,460-1,021 Polyfarmacie 1,003 0,348-2,891 Hartziekten 1,153 0,571-2,330 Bloeddruk verlagende medicatie 1,139 0,532-2,439 Overige chronische medicatie 0,878 0,284-2,711 Totaal cholesterol 1,421 1,096-1,842 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,647 Tabel 9.5 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op perifere arteriële ziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 0,829 0,327-2,103 Diabetes gerelateerde + overige 1,225 1,008-1,489 comorbiditeit (Charlson score) Geslacht (vrouw) 0,603 0,385-0,945 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,592 Tabel 9.6 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op streefwaarde LDL-cholesterol na de indexdatum (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 4,530 1,650-12,439 LDL-cholesterol 13,395 7,933-22,618 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,900 45

46 Uitkomsten bij patiënten van minimaal 80 jaar Stoppers en gebruikers of nooit gebruikers van minimaal 80 jaar worden met elkaar vergeleken wat betreft lange en korte termijn uitkomsten. Er is een significant verschil aangetoond voor mortaliteit, cerebrovasculaire ziekten en LDL-cholesterol na de indexdatum (bijlage 13). Ook bij de analyse van deze leeftijdsgroep worden mogelijke confounders geïdentificeerd (bijlage 14) en middels multivariate analyse daadwerkelijk beïnvloedende factoren bepaald (bijlage 15). Net als bij patiënten van 65 jaar en ouder, is stoppen niet significant voorspellend voor mortaliteit (odds ratio 1,282 (95%BHI 0,528-3,111)), maar een hogere leeftijd wel (odds ratio 1,097 (95%BHI 1,036-1,160)) (bijlage 16). Verhoogde creatinine waarden geven ook een grotere kans op mortaliteit (odds ratio 1,010 (95%BHI 1,004-1,015)). Het model als geheel is redelijk voorspellend (ROC 0,659). Er zijn geen factoren significant van invloed op het ontwikkelen van de totale cardiovasculaire morbiditeit na de indexdatum. Wel lijkt er bij patiënten van minimaal 80 jaar ook een wat hoger risico te zijn op cerebrovasculaire ziekten na het stoppen met statines. In tegenstelling tot patiënten van 65 jaar en ouder is dit echter niet significant voorspellend (odds ratio 2,339 (95%BHI 0,264-21,796)). Het hebben van cerebrovasculaire ziekten voor de indexdatum is wederom voorspellend voor het ontwikkelen van deze ziekten na de indexdatum, evenals een hoog totaal cholesterol. De factor leeftijd speelt bij patiënten van minimaal 80 jaar geen rol in het ontwikkelen van cerebrovasculaire ziekten, in tegenstelling tot de analyse van 65+. Het model als geheel is redelijk voorspellend (ROC 0,749). Het is gebleken dat een laag LDL-cholesterol samenhangt met het krijgen van hartziekten na de indexdatum (odds ratio 0,226 (95%BHI 0,059-0,873)). Dit is anders dan de analyse van patiënten van 65 jaar en ouder aangeeft, waar totaal cholesterol voorspellend is voor het ontwikkelen van hartziekten. Het model is goed voorspellend (ROC 0,813). Het niet gebruiken van bloeddruk verlagende medicatie en het hebben van perifere vasculaire ziekten voor de indexdatum zijn voorspellend voor het ontwikkelen van perifere vasculaire ziekten. Het model als geheel is echter matig voorspellend (ROC 0,636). Net als bij patiënten van 65+ is stoppen met statines ook bij patiënten van minimaal 80 jaar voorspellend voor het ontwikkelen van een hoog LDL-cholesterol na de indexdatum (odds ratio 16,058 (95%BHI 1, ,520)). Een hoog LDL-cholesterol voor de indexdatum is niet significant voorspellend voor een hogere waarde na de indexdatum (odds ratio 3,010 (95%BHI 0,540-16,787)), maar totaal cholesterol is dit wel (odds ratio 6,632 (95%BHI 1,391-31,627)). Het model is goed voorspellend (ROC 0,920). Net als bij patiënten van 65 jaar en ouder valt op dat gemiddelden van LDL-cholesterol verschillend zijn tussen stoppers, gebruikers en nooit gebruikers van minimaal 80 jaar (bijlage 17). Gebruikers hebben in beide leeftijdsgroepen een lager gemiddeld LDLcholesterol, terwijl stoppers en nooit gebruikers gemiddeld boven de streefwaarde zitten. Bij stoppers is de laatste meting nog redelijk gereguleerd, maar treedt eveneens een opvallende stijging van LDL-cholesterol op na de indexdatum. Ook bij patiënten van 80 jaar en ouder die stoppen met statines blijft de gemiddelde waarde gelijk in de loop van een aantal metingen en de streefwaarde wordt niet bereikt. 46

47 Discussie In dit prospectieve cohort onderzoek worden 5253 diabetes mellitus type 2 patiënten geïncludeerd. Er zijn 2414 patiënten (46%) die minimaal 2 jaar continu statines gebruiken, waarvan er 236 minimaal 180 dagen stoppen met deze medicatie. Uit het eerste deel van dit onderzoek komt naar voren dat met name een hogere leeftijd en het hebben van hogere LDL-cholesterol waarden voorspellend zijn voor het stoppen met statines. Desondanks is er bij de oudste groep ( 85 jaar) juist een lager percentage stoppers. Er lijkt geen sprake van te zijn dat stoppers vooral mensen met een laag cardiovasculair risico of patiënten met veel comorbiditeit en polyfarmacie zijn. Stoppen met statines is geassocieerd met een hogere kans op het ontwikkelen van cerebrovasculaire ziekten en hogere LDL-cholesterol waarden, maar niet met mortaliteit of totale cardiovasculaire morbiditeit. Demografische factoren Het is bekend dat adherentie aan statine behandeling lager is bij ouderen.(44) Oudere mensen ervaren vaker een grotere medicatielast vanwege veranderend metabolisme en het optreden van bijwerkingen. Des te ouder patiënten zijn, des te groter is de kans dat dit fenomeen optreedt en dat ze vervolgens stoppen met statines. Mogelijk spelen artsen hierin ook een belangrijke rol, omdat ze patiënten met een verminderde levensverwachting geen statines meer voorschrijven of eerder adviseren te stoppen met statines, vanwege het afnemende nut van statines als preventieve medicatie. Deze beslissing kan ook van de patiënten zelf zijn uitgegaan. Als mensen ouder worden, ervaren ze vaak een grotere medicatielast en meer bijwerkingen. De kwaliteit van leven van oudere patiënten is vaak afgenomen ten opzichte van jongere patiënten en dit kan bijdragen aan het besluit te stoppen met statines. Uit dit onderzoek blijkt inderdaad dat patiënten die stoppen met statines gemiddeld ouder zijn dan mensen die statines blijven gebruiken. Deze bevindingen komen overeen met de aanname dat een hogere leeftijd zal leiden tot stoppen met statines, maar komen niet overeen met de resultaten van een ander onderzoek naar factoren die leiden tot verminderde adherentie aan statines. Dit onderzoek heeft aangetoond dat oudere patiënten juist beter statines blijven gebruiken in plaats van stoppen.(64) Een ander onderzoek toont juist aan dat oudere patiënten met en zonder acuut coronair syndroom in de voorgeschiedenis minder therapietrouw zijn aan statines dan jongere mensen.(14) Dit onderzoek is weliswaar niet specifiek bij diabetes patiënten uitgevoerd, maar komt wel overeen met onze bevindingen, namelijk dat stoppers gemiddeld ouder zijn dan gebruikers van statines. Echter, ons onderzoek toont ook aan dat patiënten van minimaal 85 jaar juist minder lijken te stoppen met statines. Mogelijk gebruiken deze patiënten al langer statines en ervaren ze weinig problemen, waardoor stoppen niet voor de hand ligt. Daarnaast is het mogelijk dat vanwege hun hoge leeftijd er steeds minder inventarisatie en herbeoordeling van gebruikte geneesmiddelen plaats vindt, waardoor stoppen met statines niet ter overweging wordt genomen. Diabetesduur geeft een significante uitkomst voor het verschil tussen stoppers en gebruikers. Na verdere analyses blijkt dat deze factor niet voorspellend is voor het 47

48 stoppen met statines. Het significante verschil tussen de beide groepen valt waarschijnlijk te verklaren doordat diabetesduur sterk gerelateerd is aan leeftijd. Iemand die ouder is, heeft vaak ook al langer diabetes. Deze redenering kan het verschil in diabetesduur tussen stoppers en gebruikers verklaren, maar is geen oorzaak of reden waarom iemand stopt met statines. Klinische meetwaarden Statines zijn zeer effectief in het verlagen van LDL-cholesterol levels bij diabetes patiënten met dyslipidemie. Het wel of niet therapietrouw zijn, is sterk gerelateerd aan het wel of niet behalen van de streefwaarde.(35) Streefwaarden worden vaak niet gehaald, omdat patiënten hun cholesterol verlagende medicatie niet gebruiken zoals het zou moeten of therapie resistent zijn (geworden). Dit wordt bevestigd door de uitkomsten van dit onderzoek. Er werd aangenomen dat er een verschil bestaat tussen stoppers en gebruikers wat betreft klinische meetwaarden voor cholesterol en dit verschil blijkt inderdaad significant voor totaal- en LDL-cholesterol. De LDL-cholesterol waarde blijkt inderdaad van invloed te zijn op al dan niet stoppen, waarbij aangetoond kon worden dat een te hoog LDL-cholesterol een goede voorspeller is voor stoppen met statines. Dit komt niet overeen met de hypothese dat patiënten met een laag LDLcholesterol eerder stoppen, vanwege de (onterechte) aanname dat het cardiovasculaire risico voor deze patiënten laag is en statines daarom geen nut hebben. Het is waarschijnlijk dat stoppers voor het stopmoment al niet therapietrouw waren en daarom slecht gereguleerd waren voor wat betreft LDL-cholesterol. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten die wel statines krijgen voorgeschreven van hun arts, maar ze vervolgens niet innemen zoals eigenlijk de bedoeling is. Hierdoor wordt de streefwaarde niet behaald. Wanneer patiënten dan daadwerkelijk stoppen hebben ze al een hoger LDL-cholesterol dan patiënten die wel therapietrouw zijn. Dit fenomeen is eerder aangetoond voor antihypertensiva en zou ook kunnen optreden bij LDL-cholesterol regulatie.(65) Ook is het mogelijk dat patiënten met een hoog LDL-cholesterol het nut van statines niet inzien. Immers, deze patiënten zijn slecht gereguleerd voor LDL-cholesterol en dit impliceert dat statines niet voldoende werken. Deze mensen zijn waarschijnlijk van mening dat het daarom zinloos is om nog langer statines te gebruiken, wat leidt tot stoppen. Totaal cholesterol blijkt niet voorspellend te zijn voor stoppen, ook al is er wel een significant verschil tussen stoppers en gebruikers. Het is aannemelijk dat de associatie met LDL-cholesterol hierin een grote rol speelt. Iemand met een afwijkend lipidenspectrum heeft bij een verhoogd LDL-cholesterol automatisch ook een hoog totaal cholesterol. Medicatie en polyfarmacie In een eerder onderzoek is gevonden dat polyfarmacie een van de risicofactoren kan zijn voor het stoppen met medicatie. Patiënten die meerdere geneesmiddelen gebruiken zijn vaak minder adherent.(9) Op basis van deze informatie valt te verwachten dat er bij stoppers vlak voor het stopmoment vaker sprake is van polyfarmacie en dat dit het besluit om te stoppen in de hand werkt. Echter, de resultaten van dit onderzoek tonen 48

49 aan dat polyfarmacie juist vaker voorkomt bij gebruikers en dat het verschil met stoppers significant is. Polyfarmacie blijkt geen goede voorspeller te zijn voor stoppen met statines, maar juist voor het (blijven) gebruiken van statines. Dit zou verklaard kunnen worden doordat gebruikers van statines in dit onderzoek over het algemeen meer medicatie gebruiken en dat een geneesmiddel (in dit geval een statine) meer of minder niet genoeg reden is om te stoppen. Stoppers gebruiken over het algemeen minder middelen en zijn mogelijk eerder geneigd om te stoppen met statines. Als gecorrigeerd wordt voor andere factoren, vervalt het effect van polyfarmacie op statine gebruik. Dit is mogelijk te verklaren door de invloed van deze andere factoren, zoals slechte regulatie van klinische meetwaarden of afnemende gezondheid bij ouder worden. Als gevolg van deze factoren worden patiënten met meerdere geneesmiddelen behandeld. Polyfarmacie is daarom niet de voorspellende factor voor al dan niet stoppen, maar de achterliggende factoren waarvoor polyfarmacie mogelijk een proxy is, zijn dat wel. In dit onderzoek wordt gekeken naar stoppen bij mensen die minstens 2 jaar statines hebben gebruikt. Een ander onderzoek naar lange termijn gebruik van statines bij ouderen van 65+ heeft ook aangetoond dat polyfarmacie geen significante voorspeller is voor suboptimaal medicatiegebruik.(32) Dit bevestigt de bevindingen dat polyfarmacie geen goede voorspeller is voor stoppen op langere termijn. Comorbiditeit Er werd aangenomen dat het bekend zijn met comorbiditeit voor de indexdatum, het besluit om te stoppen met medicatie zou kunnen beïnvloeden. Hierbij werd onderscheid gemaakt in diabetes gerelateerde en overige comorbiditeit. Verwacht werd dat patiënten met diabetes gerelateerde comorbiditeit vaker statines zouden blijven gebruiken en dat patiënten met overige comorbiditeit het nut van statines minder inzien en daarom vaker stoppen. Een observationele studie die specifiek een populatie diabetes patiënten heeft bestudeerd, liet zien dat patiënten met cardiovasculaire risico factoren op de baseline beter therapietrouw waren en vaker statines blijven gebruiken. (64) Het is gebleken dat deze aanname niet juist is en dat zowel diabetes gerelateerde, als overige comorbiditeit geen enkele associatie heeft met stoppen van statines. Ook al is er een significant verschil tussen stoppers en gebruikers wat betreft cerebrovasculaire ziekten, deze factor is niet significant voorspellend voor stoppen wanneer gecorrigeerd wordt voor andere factoren. Waarschijnlijk is er een sterkte associatie met leeftijd, aangezien cerebrovasculaire ziekten vaker voorkomen met het toenemen van de leeftijd en leeftijd wel een voorspellende factor voor stoppen is gebleken. Het onderzoek dat wij hebben uitgevoerd laat zien dat diabetes gerelateerde comorbiditeit iets meer voorkomt bij stoppers, maar dat dit geen goede voorspeller is voor stoppen. Echter, hoe het gesteld is met therapietrouw wordt in dit onderzoek niet bestudeerd. Het is mogelijk dat mensen met diabetes gerelateerde of overige comorbiditeit niet stoppen, maar wel verminderd therapietrouw zijn. Wat hierbij kan meespelen is dat niet de comorbiditeit zelf, maar de verminderde kwaliteit van leven of ziektegevoel bepalend is voor de mate van therapietrouw. Het is mogelijk dat deze patiënten voor andere aandoeningen ook medicatie gebruiken en in hun ogen de medicatielast van statines niet opweegt tegen de voordelen ervan. Ook artsen kunnen 49

50 terughoudend zijn in het (herhaald) voorschrijven van statines wanneer patiënten al meerdere comorbiditeit hebben waarvoor ze ook geneesmiddelen gebruiken. Hierdoor kan het zijn dat in dit onderzoek de invloed van comorbiditeit op stoppen is onderschat. Bijwerkingen Een ander cohort onderzoek heeft aangetoond dat het ervaren van bijwerkingen kan bijdragen aan het besluit om te stoppen met medicatie.(32) In dit onderzoek naar stoppen met statines, is ook geprobeerd om een verband aan te tonen tussen het ervaren van bijwerkingen en stoppen met statines. Echter, er was te weinig informatie beschikbaar om hierover uitspraken te kunnen doen. Het is daarom niet bekend of er in deze populatie verschillen bestaan tussen stoppers en gebruikers wat betreft bijwerkingen en of een mogelijk verschil daadwerkelijk wordt veroorzaakt door het ervaren van negatieve effecten van statines. Een ander onderzoek heeft aangetoond dat het niet rapporteren van bijwerkingen door de patiënt een van de factoren is die kan bijdragen aan suboptimale adherentie.(9) In ons onderzoek zou er van dit fenomeen sprake kunnen zijn. Wanneer klachten van bijwerkingen niet worden gemeld aan de arts of niet worden geregistreerd wil dat niet zeggen dat deze klachten er ook daadwerkelijk niet zijn. In de praktijk is het goed mogelijk dat patiënten juist wel bijwerkingen ervaren, maar dit niet melden aan hun arts en op eigen initiatief stoppen met statines. Ook is het mogelijk dat patiënten wel bij hun huisarts komen met typische klachten van bijwerkingen van statines, maar dat deze niet als dusdanig worden herkend. Door dit fenomeen wordt het voorkomen van bijwerkingen waarschijnlijk sterk onderschat en komt het in de praktijk veel vaker voor dan op basis van gegevensverzameling valt te verwachten. Een onderzoek naar het effect van media aandacht -over de veiligheid van statines en bijwerkingen- op het melden van bijwerkingen door patiënten heeft aangetoond dat dit kan leiden tot een toename van klachtenrapportage.(51) Het is in dit onderzoek niet mogelijk geweest om aan te tonen of het ervaren van bijwerkingen bijdraagt aan stoppen met statines, maar het is aannemelijk dat media aandacht hieraan wel bijdraagt. Aan de hand van een verdeling van stopdata in deze populatie is het duidelijk geworden dat patiënten in de jaren 2006 en 2007 in een opvallend patroon gestopt zijn met hun medicatie. Het onderzoek van Van Hunsel naar het effect van media aandacht richt zich voornamelijk op een uitzending van het televisieprogramma Radar, dat in maart 2007 is uitgezonden. Uit ons onderzoek blijkt dat in de maanden maart en april van 2007 er een sterkte stijging is geweest van het aantal patiënten dat is gestopt met statines. Patiënten zullen zich mogelijk hebben herkend in de standpunten van het programma en de kritiek op statines en zien hierdoor extra redenen om (op eigen initiatief) te stoppen met dit geneesmiddel. Het is ook mogelijk dat patiënten alert zijn geworden op de geschetste gevaren en uit voorzorg of angst zijn gestopt met statines. Deze resultaten suggereren dat media aandacht een voorspellende factor kan zijn voor stoppen met statines, maar niet het ervaren van bijwerkingen opzich. Er is namelijk gebleken dat veel patiënten na het stoppen weer starten met statines. In het geval van het ervaren van bijwerkingen is het niet waarschijnlijk dat iemand het gebruik van 50

51 hetzelfde geneesmiddel zal hervatten. Om te bevestigen of hier daadwerkelijk sprake van is in dit cohort, zou verder onderzoek moeten worden gedaan. Verschillende stopperiodes Uit de vergelijking tussen stoppers met verschillende stopperioden en gebruikers is gebleken dat er geen grote verschillen zijn. Wanneer multivariaat gecorrigeerd wordt voor andere factoren, blijken dezelfde factoren voorspellend te zijn voor stoppen (LDLcholesterol en leeftijd). De lengte van de stopperiode blijkt hierbij geen verschil te maken. Dit is niet verwonderlijk gezien de overlap die zit tussen de 180 dagen stoppers en de 730 dagen stoppers. Bij de groep die na het stoppen niet opnieuw statines voorgeschreven krijgen, zijn iets andere factoren voorspellend voor stoppen, namelijk totaal cholesterol en geslacht. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het kleine aantal dat deze groep blijvend stoppers telt vergeleken met de andere groepen stoppers. Toch is er wel een overlap te ontdekken tussen deze factoren, omdat totaal cholesterol een maat is waarin ook de hoogte van LDL-cholesterol is opgenomen. Wanneer LDL-cholesterol te hoog is, zoals bij 180 dagen stoppers en 730 dagen stoppers, zal ook het totaal cholesterol te hoog zijn. Uit deze resultaten kan geconcludeerd worden dat de stopperiode niet bepalend is voor de uitkomst van het onderzoek. Voor het prospectieve deel van dit onderzoek wordt daarom terecht gebruik gemaakt van de 180 dagen stoppers. Verschillende leeftijdsgroepen Vanwege de discussie over het nut van preventieve medicatie bij ouderen, zijn de analyses in dit onderzoek ook uitgevoerd bij patiënten van 80 jaar en ouder. Er is gebleken dat alleen totaal cholesterol voorspellend is voor stoppen met medicatie. Dit is verschillend met de patiënten van minimaal 65 jaar, want hier waren LDL-cholesterol en leeftijd voorspellend voor stoppen. Opvallend is dat totaal cholesterol ook een voorspellende factor was bij analyse van blijvend stoppers. Mogelijk heeft dit te maken met de kleine aantallen die overblijven wanneer een leeftijdsgrens van 80 jaar wordt gehanteerd, zoals ook het geval was bij de verdeling in verschillende stopperioden. Daarnaast is mogelijk ook hier een associatie te ontdekken tussen een hoog totaal cholesterol en hoog LDL-cholesterol. Immers, een hoog LDL-cholesterol geeft ook een hoog totaal cholesterol. Om relevante uitspraken te kunnen doen over factoren die voorspellend zijn voor stoppen en het effect van stoppen is het noodzakelijk dat de populatie groot genoeg is. Het is gebleken dat in deze gegevensverzameling de onderzoekspopulatie aanzienlijk kleiner wordt naarmate de leeftijd toeneemt. Het aantal stoppers binnen deze populatie is dan te klein om zinnige uitspraken te doen over stoppen met statines. De resultaten van dit onderzoek zijn met de populatie van 65+ bovendien vergelijkbaar met sommige andere studies naar behandeling van ouderen met statines, waarin patiënten ook als oudere werden beschouwd vanaf een leeftijd van 65 jaar.(16,18,32,66) Gezien de voldoende omvang van de bestudeerde groepen patiënten zijn we van mening dat in dit onderzoek een juiste patiëntenpopulatie (65 jaar en ouder) is gebruikt om relevante uitspraken over te doen. 51

52 Deel 2: prospectief onderzoek Mortaliteit Zowel uit de vergelijking tussen stoppers en nooit gebruikers als uit de vergelijking tussen stoppers en gebruikers is gebleken dat er een significant verschil is tussen de groepen wat betreft mortaliteit. Stoppers hebben meer kans op overlijden dan gebruikers, maar juist minder sterfterisico dan nooit gebruikers. Dat zou betekenen dat gebruikers van statines het beste af zijn en dat nooit gebruikers van deze drie groepen het meeste risico lopen op een fatale uitkomst. Er zijn een aantal factoren die de verschillen tussen stoppers, gebruikers en nooit gebruikers wat betreft mortaliteit kunnen verklaren, namelijk leeftijd, gebruik van diuretica, diastolische bloeddruk en het gebruik van insuline. Naarmate patiënten ouder zijn, hebben ze meer kans op overlijden. Stoppers zijn ouder dan gebruikers en hebben om deze reden meer kans op overlijden. Nooit gebruikers hebben de hoogste leeftijd vergeleken met stoppers en gebruikers en hebben dus de grootste kans op overlijden. Dit is in overeenstemming met de verdeling van het risico op overlijden tussen de verschillende groepen. Een belangrijk resultaat is dat stoppen met statines geen verklarende factor is gebleken voor een grotere kans op overlijden. Er zijn verscheidene onderzoek gedaan naar de afname van mortaliteit wanneer patiënten statines gebruiken.(18,44) Het potentiële gevaar van stoppen wordt hierin niet besproken. In tegenstelling tot de resultaten van ons onderzoek, heeft een andere studie aangetoond dat stoppen met statines een grotere kans geeft op mortaliteit binnen een jaar, vooral wanneer patiënten stoppen met statines nadat ze een cardiovasculaire complicatie hebben gekregen.(30) Echter, bij dit onderzoek is de kans groot dat patiënten overlijden ten gevolge van reeds bestaande comorbiditeit of een (cardiovasculaire) complicatie. Wanneer in het algemeen naar alle oorzaken van overlijden wordt gekeken, zoals bij ons onderzoek, kan geconcludeerd worden dat stoppen met statines niet van invloed is op mortaliteit, maar dat andere factoren (leeftijd, gebruik van diuretica, diastolische bloeddruk en het gebruik van insuline) dat wel zijn. Cardiovasculaire morbiditeit In het merendeel van de studies, wordt de nadruk gelegd op het belang van statine therapie en het daarmee voorkomen van morbiditeit en mortaliteit. Onderzoek heeft aangetoond dat goede adherentie aan statine therapie is geassocieerd met positieve gezondheidsuitkomsten.(34) Exacte gevolgen voor de gezondheid na het stoppen met statines worden weinig onderzocht. Er wordt vooral aandacht besteedt aan de mate van adherentie. Slechte adherentie heeft onder andere morbiditeit tot gevolg.(35) Stoppen met statines is geassocieerd met slechte gezondheidsuitkomsten.(42) Deze resultaten zijn in overeenstemming met de bevindingen van dit onderzoek. Multivariate analyse laat geen effect zien van het stoppen op het ontwikkelen van cardiovasculaire morbiditeit. Polyfarmacie en diabetes gerelateerde comorbiditeit voor de indexdatum zijn dit wel. In deel 1 van het onderzoek is polyfarmacie geen voorspellende factor gebleken voor het al dan niet stoppen. Patiënten die aan meerdere aandoeningen lijden, worden hoogst waarschijnlijk met meerdere geneesmiddelen behandeld. Het is aannemelijk dat het bestaan van comorbiditeit voor de indexdatum 52

53 gepaard gaat met polyfarmacie. Er is in dit geval mogelijk niet direct sprake van de invloed van polyfarmacie op het ontwikkelen van morbiditeit, maar eerder van de invloed van al bestaande comorbiditeit. Patiënten die voor de indexdatum al bekend zijn met diabetes gerelateerde comorbiditeit hebben ook meer kans op het ontwikkelen van (nieuwe) comorbiditeit na de indexdatum. Dit zijn vaak patiënten met een slechtere gezondheid waardoor ze ook na de indexdatum meer kans hebben op ziekte. Stoppers hebben gemiddeld meer diabetes gerelateerde comorbiditeit en daarmee meer kans op comorbiditeit na de indexdatum. Polyfarmacie is waarschijnlijk sterk gerelateerd aan het feit dat morbiditeit al bestaat voor het indexmoment. Een andere factor die mogelijk bijdraagt aan slechte gezondheidsuitkomsten is roken. Echter, analyse heeft niet uitgewezen dat roken voorspellend is voor het ontwikkelen van morbiditeit na de indexdatum. Het is zeer waarschijnlijk dat dit te maken heeft met de lage registratiegraad van roken, waardoor de aantallen te klein waren om statistische significantie mee aan te tonen. Klinisch gezien is deze factor wel relevant voor het bestuderen van comorbiditeit. Hieruit blijkt dat er een aantal factoren zijn die een negatieve invloed hebben op gezondheid en tot morbiditeit leiden. Aan de andere kant zijn er ook factoren die juist een positieve invloed kunnen hebben op gezondheid. Patiënten die trouwe gebruikers zijn van geneesmiddelen, hebben vaker een gezondere leefstijl vergeleken met stoppers. Echter, informatie over leefstijl is niet meegenomen is dit onderzoek, omdat hierover geen gegevens bekend zijn. Om deze reden kan er sprake zijn van gezonde gebruiker bias ( healthy user bias ). Deze patiënten zijn gemiddeld gezonder en daardoor niet representatief voor de bestudeerde populatie. Ziektegroepen: cerebrovasculaire ziekten, hartziekte, en perifere arteriële ziekten Van de ziektegroepen als uitkomstmaat is alleen een significant verschil aan te tonen wat betreft cerebrovasculaire ziekte. Stoppers hebben een aanzienlijk grotere kans op cerebrovasculaire ziekte dan gebruikers of nooit gebruikers. Verdere analyse geeft aan dat stoppen met statines van invloed is op het krijgen van cerebrovasculaire ziekten na de indexdatum. Dit is in overeenstemming met een ander onderzoek dat heeft aangetoond dat acuut stoppen met statine behandeling resulteert in cerebrovasculaire ischemie, ongeacht cholesterol levels.(67) Dit hangt samen met de bevinding dat cerebrovasculaire ziekten voor de indexdatum voorspellend zijn voor het ontwikkelen van deze ziekten na de indexdatum. Stoppers hadden voor het stoppen al meer cerebrovasculaire ziekten, dus het is aannemelijk dat ze na het stoppen ook vaker cerebrovasculaire ziekten ontwikkelen. Een andere factor die van invloed is op het ontwikkelen van cerebrovasculaire ziekten is leeftijd. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat oudere mensen sowieso al meer kans hebben op cerebrovasculaire ziekten. Het is bekend dat diabetes patiënten vaker atherosclerose ontwikkelen. De meeste diabetes patiënten ontwikkelen morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van complicaties van atherosclerose.(68) Atherosclerose wordt versterkt door dyslipidemie, wat bij diabeten ook veel voorkomt. Wanneer gestopt wordt met statines, zal het cholesterol level in het bloed stijgen en neemt atherosclerose toe met als gevolg meer kans op cerebrovasculaire ziekten. Dit verklaart dat stoppers meer kans hebben op cerebrovasculaire ziekten vergeleken met gebruikers en nooit gebruikers. Uit de 53

54 resultaten van dit onderzoek is naar voren gekomen dat nooit gebruikers niet de streefwaarde voor LDL-cholesterol behalen. Echter, deze groep heeft, vergeleken met stoppers, nog steeds minder kans op het ontwikkelen van cerebrovasculaire ziekten. Mogelijk wordt dit veroorzaakt door de algehele betere gezondheid of het feit dat ze niet met het rebound effect te maken krijgen. Dit fenomeen treedt alleen op als mensen acuut stoppen met statines en is schadelijk voor de gezondheid, met name voor hart en bloedvaten. Vergeleken met nooit gebruikers hebben alleen stoppers hier mee te maken en daardoor lopen ze meer kans op cerebrovasculaire ziekten. Diabetes gerelateerde en overige comorbiditeit zijn voorspellend voor het ontwikkelen van perifere vasculaire ziekten. Als deze ziekten in de voorgeschiedenis meer voorkomen, hebben patiënten ook na de indexdatum meer kans op comorbiditeit, waaronder perifere vasculaire ziekten. Echter, de samengestelde maat voor comorbiditeit is waarschijnlijk een proxy voor bepaalde specifieke ziekten, zoals hart- en vaatziekten, die wel direct verband houden met perifere vasculaire ziekten. Een hoog totaal cholesterol is de enige factor die voorspellend is voor het ontwikkelen van hartziekten. Dit is waarschijnlijk te verklaren door de negatieve invloed van hoge cholesterol waarden. Patiënten met een hoog totaal cholesterol hebben meer kans op atherosclerose en daardoor hart- en vaatziekten. LDL-cholesterol Uit dit onderzoek is gebleken dat stoppers voor de stopdatum gemiddeld te hoge LDLcholesterol levels hebben en dat de waarde enorm omhoog schiet na het stoppen. Het effect van stoppen is daarmee heel duidelijk te zien. Gebruikers van statines hebben zowel voor als na de indexdatum een goed gereguleerd LDL-cholesterol. Nooit gebruikers krijgen geen statines voorgeschreven, wat suggereert dat deze patiënten goed gereguleerd zijn. Echter, het blijkt dat nooit gebruikers over de hele linie een te hoog gemiddelde hebben voor LDL-cholesterol. Het is bekend dat er bij diabetes patiënten vaak sprake is van dyslipidemie. Dit ook te zien aan de mate van regulatie van nooit gebruikers en benadrukt dat alle diabetes patiënten een indicatie hebben voor het gebruiken van statines. Er is aangetoond dat stoppen en de LDL-cholesterol waarde voor de indexdatum daadwerkelijk leiden tot een stijging van LDL-cholesterol. Waarschijnlijk is er een sterke associatie tussen deze beide factoren. Patiënten die stoppen zijn waarschijnlijk al minder therapietrouw, waardoor ze al een slecht gereguleerde LDL-cholesterol waarde hebben. Een slecht LDL-cholesterol na het stoppen is een logisch gevolg van slechte regulatie van voor het stoppen en het stoppen zelf. Deze bevindingen komen overeen met resultaten van een ander onderzoek. Er is aangetoond dat het niet behalen van de streefwaarde voor LDL-cholesterol zeer veel voorkomt bij diabetes patiënten met dyslipidemie. Adherentie aan statine behandeling is hieraan sterk gerelateerd.(35) Verschillende leeftijdsgroepen Uit de analyses van patiënten van minimaal 65 jaar en minimaal 80 jaar is gebleken dat stoppen met statines in beide gevallen niet voorspellend is voor mortaliteit, maar leeftijd wel. Dit geeft aan dat hogere leeftijd een sterk voorspellende factor blijft voor 54

55 mortaliteit, ongeacht al dan niet stoppen. Daarnaast is creatinine voorspellend voor mortaliteit voor patiënten van minimaal 80 jaar, hetgeen mogelijk duidt op afnemende nierfunctie met het toenemen van de leeftijd. Een hoog creatinine als voorspeller voor overlijden is mogelijk een proxy voor nierinsufficiëntie, wat de levensverwachting doet afnemen. Voor beide leeftijdsgroepen zijn cerebrovasculaire ziekten in de voorgeschiedenis een voorspellende factor voor het ontwikkelen van deze ziekten na de indexdatum. Waarschijnlijk vervalt de invloed van leeftijd als voorspellende factor, omdat er reeds een selectie is gemaakt van oudere ouderen. Voor patiënten van 80 jaar en ouder is aangetoond dat een laag LDL-cholesterol meer kans geeft op hartziekten. Mogelijk ondervinden ouderen van minimaal 80 jaar eerder negatieve effecten van lage cholesterol waarden in vergelijking met jongere patiënten. Deze bevinding kan aanleiding geven voor het minder strikt hanteren van streefwaarden voor hoogbejaarde diabetes patiënten, net als bij hypertensie.(4) Patiënten van 80 jaar en ouder hebben meer kans op perifere vasculaire ziekten wanneer ze ook voor de indexdatum deze aandoening hadden. Het verschil met patiënten van 65 jaar kan mogelijk worden verklaard doordat perifere vasculaire ziekten onderdeel uitmaken van diabetes gerelateerde ziekten. Net als voor patiënten van minimaal 65 jaar, is stoppen ook voor patiënten van 80 jaar en ouder een sterk voorspellende factor voor een hoog LDL-cholesterol na de indexdatum. Voor de groep van minimaal 80 jaar is totaal cholesterol voorspellend voor een hoog LDL-cholesterol na de indexdatum. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de overlap in totaal- en LDL-cholesterol, zoals eerder al genoemd is. De gevonden verschillen tussen patiënten van 65 jaar en ouder en patiënten van 80 jaar en ouder kunnen mogelijk worden verklaard door het nadelige effect van de geringe hoeveelheid patiënten in de 80+ groep. Daarnaast is er, net als bij de analyse van verschillende stopperiodes in deel 1 van het onderzoek, ook in deze leeftijdsanalyse sprake van dat patiënten van 80 jaar en ouder ook in de groep van 65 jaar zijn geïncludeerd. Het zijn dus niet elkaar uitsluitende groepen. Deze resultaten tonen aan dat er voor patiënten van minimaal 80 jaar wel een stijging van LDL-cholesterol optreedt, maar dat er mogelijk minder gevaar schuilt in stoppen dan voor jongere patiënten. Sterke en zwakke punten van het onderzoek Dit onderzoek naar oudere diabetes patiënten levert een waardevolle bijdrage aan de kennis over stoppen met statines. Er zijn zeer weinig onderzoeken bekend over de omvang en het effect van stoppen met (preventieve cholesterol verlagende) medicatie. Het moge inmiddels duidelijk zijn dat het zeer relevant is om de effecten van stoppen met preventieve medicatie nader te onderzoeken. Vanwege ethische bezwaren is het niet mogelijk om een dergelijk onderzoek uit te voeren in een experimentele situatie. De gegevensverzameling van GIANTT stelt ons in staat om toch een verkennend onderzoek te doen en daarmee een aanzet te geven voor verder onderzoek naar stoppen met statines. 55

56 Het onderzoek is uitgevoerd in een proportioneel groot cohort en de participatie van zowel patiënten als artsen uit de regio is hoog, wat een representatieve weergave van de populatie geeft. Het betreft een observationeel onderzoek. Patiënten weten dat hun medische gegevens worden opgenomen in deze gegevensverzameling en hebben daar tegen bezwaar kunnen maken. Echter, ze zijn zich niet voortdurend bewust dat en exact welke informatie voor dit onderzoek wordt gebruikt. Dit maakt de kans heel klein dat hun gedrag, bijvoorbeeld omtrent huisartsbezoek of medicatiegebruik, zich heeft laten beïnvloeden. De onderzoekspopulatie die na in- en exclusie is overgebleven wordt bijna compleet gebruikt voor het onderzoek. Er zijn slechts 3 patiënten verwijderd na identificatie van verschillende groepen stoppers, gebruikers en nooit gebruikers. Het onderzoek wordt gedaan met veel gegevens over meetwaarden, medicatie, morbiditeit en mortaliteit, zoals die door de huisarts worden geregistreerd en doorgegeven. Hierdoor is de gegevensverzameling een goede weergave van de zorg zoals deze in de werkelijke praktijk wordt geleverd. Specifieke informatie over de voorgeschreven recepten heeft ons in staat gesteld om zo precies mogelijk in kaart te brengen hoeveel mensen gestopt zijn met statines en hoe het verloop van dit stoppatroon was. Deze gegevens konden bovendien gekoppeld worden aan andere gegevens, zoals LDLcholesterol metingen of comorbiditeit. Dit heeft het doen van uitspraken over patiënten karakteristieken of gevolgen van stoppen meer waarde kunnen geven. Er valt te verwachten dat sommige informatie onvolledig is. Zo bleek maar weinig informatie te vinden over mogelijke bijwerkingen van statines en ook over rookgedrag. Mogelijk is ook de informatie over comorbiditeit niet volledig. Ook de datering van de comorbiditeit kan soms te laat zijn, wanneer historische gegevens als nieuwe waarnemingen in een medisch dossier worden ingevoerd of herhaling van oude diagnoses. Dit is de reden waarom er geen hazard ratio s voor de effecten van het stoppen zijn berekend. Te verwachten is dat foute dateringen echter niet vaker of minder vaak voorkomen bij stoppers of gebruikers en daarmee de onderlinge verschillen niet zal vertekenen. Daarnaast zijn er nog een aantal beperkingen op te merken. De conclusies van dit onderzoek zijn alleen van toepassing op de geïncludeerde populatie. Het probleem omtrent stoppen met statines is nu niet in kaart gebracht voor patiënten die hierbuiten vallen, zoals patiënten die korter dan 2 jaar statines gebruiken of patiënten die jonger zijn dan 65 jaar. De populatie in Groningen, zoals deze gebruikt is in dit onderzoek, is mogelijk niet representatief voor de rest van Nederland. Mensen uit een andere leefomgeving hebben mogelijk andere leefgewoontes en verschillen daarom van de Groninger populatie. Hetzelfde geldt voor huisartsen uit de provincie Groningen. Deze artsen kunnen verschillen met huisartsen uit andere delen van Nederland, bijvoorbeeld in de manier waarop ze met gezondheid en ziekte van patiënten omgaan. Ook gewoontes omtrent voorschrijven van medicijnen of striktheid in het hanteren van richtlijnen kunnen verschillend zijn tussen huisartsen uit verschillende regio s. Wanneer andere definities van stoppen en gebruiken waren gekozen, had dit invloed kunnen hebben op de resultaten. Aan de ene kant is nu duidelijk wat -na 2 jaar continu gebruikde invloed is van 180 dagen stoppen. Anderzijds blijft de vraag wat de uitkomsten geweest zouden zijn bij gebruik van andere definities. 56

57 Sommige patiëntengegevens zijn goed en volledig geregistreerd, terwijl sommige andere gegevens veel missende waarden hadden. Een voorbeeld hiervan zijn de klinische meetwaarden. Idealiter worden metingen van bijvoorbeeld bloeddruk of LDLcholesterol regelmatig gedaan in diabeteszorg. Een missende waarde kan duiden op een niet verrichte meting. Ook is het mogelijk dat metingen niet geregistreerd worden om de reden dat er geen afwijking van de streefwaarde was. Artsen vinden het in dit geval mogelijk niet relevant om een meting te registreren. Dit geeft een vertekend beeld van de mate van regulatie van klinisch meetwaarden in de populatie. Patiënten waarbij minder klinische meetwaarden bepaald worden, worden mogelijk ook de gezondheidsrisico s onderschat en worden ze als gevolg daarvan minder behandeld met medicatie en minder regelmatig gecontroleerd. Het betreft in dit geval patiënten die deze extra zorg en aandacht juist wel nodig hebben. Echter, uit de gegevensverzameling komt niet duidelijk naar voren of patiënten daadwerkelijk minder zorg nodig hebben of dat ze de huisarts niet regelmatig bezoeken en zo aan de nodige diabeteszorg ontsnappen. Er is een kans op het optreden van onderrapportage. In het geval van bijwerkingen is gebleken dat er weinig gegevens bekend waren om analyses mee te doen en conclusies aan te kunnen verbinden. In de analyses is geprobeerd zoveel mogelijk te corrigeren voor confounders. Echter, er kan niet uitgesloten worden dat er meer confounding is opgetreden. Het is niet duidelijk welke factoren nog meer van invloed zijn geweest op stoppen en/of de uitkomsten. Ook de reden waarom gestopt werd, bijvoorbeeld bijwerkingen of medicatielast, en wie het initiatief nam (arts of patiënt) is niet duidelijk. Wat betreft de groep nooit gebruikers is niet duidelijk of patiënten zelf niet hebben willen starten met statines of dat de arts het nooit heeft voorgeschreven. Ook in dit geval kunnen er verschillende redenen zijn waarom patiënten geen cholesterol verlagende medicatie gebruiken, wat mogelijk invloed heeft op uitkomsten. In deze gegevensverzameling is geen informatie opgenomen over mogelijke ziekenhuisopnames van patiënten.(62) Dit hoeft niet te resulteren in een stopperiode, omdat sommige mensen hun eigen medicatie meenemen naar het ziekenhuis en deze daar blijven door gebruiken. Echter, het is wel mogelijk dat een patiënt gestopt lijkt, terwijl deze patiënt in een ziekenhuis opgenomen was en daar doorbehandeld werd met statines. Om dit fenomeen te vermijden zijn stoppers waarbij alle informatie over klinische meetwaarden en medicatie stopte, geëxcludeerd. Om een goed inzicht te krijgen in lange termijn uitkomsten, zou een langere follow-up dan in dit onderzoek gebruikt is, beter zijn. Onderzoek in de toekomst Aangezien bekend is geworden dat stoppers ouder zijn dan gebruikers van statines, is het interessant om in de toekomst nog verder te kijken naar de verschillen tussen diverse leeftijdsgroepen. Het geringe aantal patiënten van minimaal 80 jaar maakt het moeilijk om harde uitspraken te doen over de uitkomsten, maar het verschil in mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit met patiënten van 65 jaar en ouder geeft aanleiding om nader onderzoek te doen naar stoppen met statines bij oudere ouderen. Ook is het interessant om iets te weten te komen over de redenen dat patiënten stoppen met medicatie. Vanwege het feit dat observationeel onderzoek naar stoppen 57

58 met medicatie hiervoor niet geschikt is, zal een apart (parallel lopend) onderzoek hier antwoord op moeten geven. Het probleem van onderrapportage is reeds meerdere keren geschetst. In de toekomst is het interessant om dit fenomeen nader te bestuderen. Voornamelijk het effect van bijwerkingen op stopgedrag en het beter registreren van meetwaarden en comorbiditeit zouden hierbij aan de orde moeten komen. Daarnaast zouden confounders beter in kaart moeten worden gebracht, om beter te kunnen corrigeren voor factoren als gezonde gebruiker bias ( healthy user bias ) of broosheid bij ouderen ( frailty ), aangezien deze in de gegevensverzameling onvoldoende worden geregistreerd. Het effect van al dan niet stoppen op langere termijn kan beter in kaart worden gebracht als een langere follow-up periode mogelijk is. Vanwege het feit dat dit onderzoek is opgezet als pilot studie, zijn alle resultaten van belang voor verdere studies. De studieopzet kan gebruikt worden om verder te ontwikkelen, evenals de definities die gekozen zijn. De eerste resultaten kunnen sturend zijn in de ontwikkeling van een vervolgstudie. Dit onderzoek roept nog veel vragen op en creëert veel mogelijkheden voor nieuwe onderzoeken. 58

59 Conclusies Er zijn veel oudere mensen met diabetes die minstens 2 jaar statines gebruiken (46%), maar een deel van deze mensen stoppen vroegtijdig (10% in een periode van 2 jaar). Deze stoppers zijn mensen met een ongunstiger risicoprofiel. Uit dit onderzoek is gebleken dat stoppers gemiddeld ouder zijn en een slechtere LDL-cholesterol regulatie hebben dan gebruikers van statines. Betere therapietrouw zal leiden tot betere regulatie van LDL-cholesterol en dit zal mogelijk kunnen leiden tot minder stoppen met statines door patiënten. Patiënten van 65 jaar en ouder die stoppen met statines hebben niet een grotere kans op mortaliteit en totale cardiovasculaire morbiditeit, maar wel op cerebrovasculaire ziekte en afwijkende LDL-cholesterol waarden. Oudere diabetes type II patiënten kunnen beter niet stoppen met statines, maar deze blijven gebruiken zoals voorgeschreven is door een arts. 59

60 Referenties (1) Baan CA, van Baal PH, Jacobs-van der Bruggen MA, Verkley H, Poos MJ, Hoogenveen RT, et al. Diabetes mellitus in the Netherlands: estimate of the current disease burden and prognosis for Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:A580. (2) Schwartz AV, Hillier TA, Sellmeyer DE, Resnick HE, Gregg E, Ensrud KE, et al. Older women with diabetes have a higher risk of falls: a prospective study. Diabetes Care 2002 Oct;25(10): (3) Songer Songer TJ. Disability in diabetes. In: Harris MI, Cowie CC, Stern MP et al. Diabetes in America, 2nd Ed. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1995, pp (4) Verenso richtlijn. Multidisciplinaire Richtlijn Diabetes Verenso (5) Oliver MF. Cholesterol and coronary disease--outstanding questions. Cardiovasc Drugs Ther 1992 Apr;6(2): (6) de Ruijter W, Westendorp RG, Assendelft WJ, den Elzen WP, de Craen AJ, le Cessie S, et al. Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study. BMJ 2009 Jan 8;338:a3083. (7) van Vliet P, van de Water W, de Craen AJ, Westendorp RG. The influence of age on the association between cholesterol and cognitive function. Exp Gerontol 2009 Jan- Feb;44(1-2): (8) Hajjar ER, Cafiero AC, Hanlon JT. Polypharmacy in elderly patients. Am J Geriatr Pharmacother 2007 Dec;5(4): (9) Grant RW, Devita NG, Singer DE, Meigs JB. Polypharmacy and medication adherence in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003 May;26(5): (10) Holmes HM. Rational prescribing for patients with a reduced life expectancy. Clin Pharmacol Ther 2009 Jan;85(1): (11) Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010 Apr 20;152(8):488-96, W174. (12) Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 Jul 6;360(9326):7-22. (13) Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003 Jun 14;361(9374): (14) Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002 Jul 24-31;288(4): (15) Pedersen TR, Berg K, Cook TJ, Faergeman O, Haghfelt T, Kjekshus J, et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Arch Intern Med 1996 Oct 14;156(18):

61 (16) Afilalo J, Duque G, Steele R, Jukema JW, de Craen AJ, Eisenberg MJ. Statins for secondary prevention in elderly patients: a hierarchical bayesian meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008 Jan 1;51(1): (17) Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008 Jan 12;371(9607): (18) Olafsdottir E, Aspelund T, Sigurdsson G, Thorsson B, Eiriksdottir G, Harris TB, et al. Effects of statin medication on mortality risk associated with type 2 diabetes in older persons: the population-based AGES-Reykjavik Study. BMJ Open 2011 Jan 1;1(1):e (19) Swindle JP, Potash J, Kulakodlu M, Kuznik A, Buikema A. Drug Utilization Patterns and Cardiovascular Outcomes in Elderly Patients Newly Initiated on Atorvastatin or Simvastatin. Am J Geriatr Pharmacother 2011 Oct 20. (20) Costa J, Borges M, David C, Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2006 May 13;332(7550): (21) Lea AP, McTavish D. Atorvastatin. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of hyperlipidaemias. Drugs 1997 May;53(5): (22) Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998 Mar 31;97(12): (23) Kaesemeyer WH, Caldwell RB, Huang J, Caldwell RW. Pravastatin sodium activates endothelial nitric oxide synthase independent of its cholesterol-lowering actions. J Am Coll Cardiol 1999 Jan;33(1): (24) Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2005 Sep 5;96(5A):24F-33F. (25) Lai WT, Lee KT, Chu CS, Voon WC, Yen HW, Tsai LY, et al. Influence of withdrawal of statin treatment on proinflammatory response and fibrinolytic activity in humans: an effect independent on cholesterol elevation. Int J Cardiol 2005 Feb 28;98(3): (26) Endres M, Laufs U, Huang Z, Nakamura T, Huang P, Moskowitz MA, et al. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A 1998 Jul 21;95(15): (27) Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006 Apr 17;97(8A):52C-60C. (28) Roberts CG, Guallar E, Rodriguez A. Efficacy and safety of statin monotherapy in older adults: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007 Aug;62(8): (29) Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med 2009 Jun 16;150(12): (30) Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of statin therapy and clinical outcome after ischemic stroke. Stroke 2007 Oct;38(10): (31) Perreault S, Blais L, Lamarre D, Dragomir A, Berbiche D, Lalonde L, et al. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patients for primary and secondary prevention. Br J Clin Pharmacol 2005 May;59(5):

62 (32) Benner JS, Glynn RJ, Mogun H, Neumann PJ, Weinstein MC, Avorn J. Long-term persistence in use of statin therapy in elderly patients. JAMA 2002 Jul 24-31;288(4): (33) Fonarow GC, French WJ, Parsons LS, Sun H, Malmgren JA. Use of lipid-lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction: data from the National Registry of Myocardial Infarction 3. Circulation 2001 Jan 2;103(1): (34) Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006 Jul 1;333(7557):15. (35) Parris ES, Lawrence DB, Mohn LA, Long LB. Adherence to statin therapy and LDL cholesterol goal attainment by patients with diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005 Mar;28(3): (36) Insull W. The problem of compliance to cholesterol altering therapy. J Intern Med 1997 Apr;241(4): (37) Chen H, Ren JY, Xing Y, Zhang WL, Liu X, Wu P, et al. Short-term withdrawal of simvastatin induces endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease: a dose-response effect dependent on endothelial nitric oxide synthase. Int J Cardiol 2009 Jan 24;131(3): (38) Puccetti L, Pasqui AL, Pastorelli M, Bova G, Di Renzo M, Leo A, et al. Platelet hyperactivity after statin treatment discontinuation. Thromb Haemost 2003 Sep;90(3): (39) Endres M, Laufs U. Discontinuation of statin treatment in stroke patients. Stroke 2006 Oct;37(10): (40) Li JJ, Li YS, Chu JM, Zhang CY, Wang Y, Huang Y, et al. Changes of plasma inflammatory markers after withdrawal of statin therapy in patients with hyperlipidemia. Clin Chim Acta 2006 Apr;366(1-2): (41) McGowan MP, Treating to New Target (TNT) Study Group. There is no evidence for an increase in acute coronary syndromes after short-term abrupt discontinuation of statins in stable cardiac patients. Circulation 2004 Oct 19;110(16): (42) Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, Wright RS, Every N, Goldberg RJ, et al. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-st-segment elevation myocardial infarction: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004 Oct 25;164(19): (43) Cubeddu LX, Seamon MJ. Statin withdrawal: clinical implications and molecular mechanisms. Pharmacotherapy 2006 Sep;26(9): (44) Tikkanen MJ, Holme I, Cater NB, Szarek M, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (80 mg) to simvastatin (20 to 40 mg) in patients aged or=65 years with coronary heart disease (from the Incremental DEcrease through Aggressive Lipid Lowering [IDEAL] study). Am J Cardiol 2009 Mar 1;103(5): (45) Yang CC, Jick SS, Testa MA. Discontinuation and switching of therapy after initiation of lipid-lowering drugs: the effects of comorbidities and patient characteristics. Br J Clin Pharmacol 2003 Jul;56(1):

63 (46) van Duijn HJ, Belo JN, Blom JW, Velberg ID, Assendelft WJ. Revised guidelines for cardiovascular risk management - time to stop medication? A practice-based intervention study. Br J Gen Pract 2011 Jun;61(587):e (47) Applegate WB. Elderly patients' adherence to statin therapy. JAMA 2002 Jul 24-31;288(4): (48) AB E, Denig P, van Vliet T, Dekker JH. Reasons of general practitioners for not prescribing lipid-lowering medication to patients with diabetes: a qualitative study. BMC Fam Pract 2009 Apr 21;10:24. (49) Silveira MJ, Kazanis AS, Shevrin MP. Statins in the last six months of life: a recognizable, life-limiting condition does not decrease their use. J Palliat Med 2008 Jun;11(5): (50) Parsons C, Hughes CM, Passmore AP, Lapane KL. Withholding, discontinuing and withdrawing medications in dementia patients at the end of life: a neglected problem in the disadvantaged dying? Drugs Aging 2010 Jun 1;27(6): (51) van Hunsel F, van Puijenbroek E, de Jong-van den Berg L, van Grootheest K. Media attention and the influence on the reporting odds ratio in disproportionality analysis: an example of patient reporting of statins. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010 Jan;19(1): (52) van Hunsel F, Passier A, van Grootheest K. Comparing patients' and healthcare professionals' ADR reports after media attention: the broadcast of a Dutch television programme about the benefits and risks of statins as an example. Br J Clin Pharmacol 2009 May;67(5): (53) Iyer S, Naganathan V, McLachlan AJ, Le Couteur DG. Medication withdrawal trials in people aged 65 years and older: a systematic review. Drugs Aging 2008;25(12): (54) Avorn J, Monette J, Lacour A, Bohn RL, Monane M, Mogun H, et al. Persistence of use of lipid-lowering medications: a cross-national study. JAMA 1998 May 13;279(18): (55) NHG. Available at: (56) Kamari Y, Bitzur R, Cohen H, Shaish A, Harats D. Should all diabetic patients be treated with a statin? Diabetes Care 2009 Nov;32 Suppl 2:S (57) Voorham J, Haaijer-Ruskamp FM, van der Meer K, de Zeeuw D, Wolffenbuttel BH, Hoogenberg K, et al. Quality of the treatment of type 2 diabetes: results from the GIANTT project Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A775. (58) Federa. Code of Conduct: Use of Data in Health Research. Stichting FMWV (Federation of Biomedical Scientific Societies), Rotterdam, Accessed December (59) GIANTT website. Available at: (60) Quality and outcomes framework. Department of Health business rules (61) WHOCC ATC codes. Available at: 63

64 (62) Voorham J, Haaijer-Ruskamp FM, Wolffenbuttel BH, Stolk RP, Denig P, Groningen Initiative to Analyze Type 2 Diabetes Treatment Group. Medication adherence affects treatment modifications in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2011 Jan;33(1): (63) Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(5): (64) Donnelly LA, Doney AS, Morris AD, Palmer CN, Donnan PT. Long-term adherence to statin treatment in diabetes. Diabet Med 2008 Jul;25(7): (65) Van Wijk BL, Klungel OH, Heerdink ER, de Boer A. Initial non-compliance with antihypertensive monotherapy is followed by complete discontinuation of antihypertensive therapy. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006 Aug;15(8): (66) Gotto AM,Jr. Statin therapy and the elderly: SAGE advice? Circulation 2007 Feb 13;115(6): (67) Gertz K, Laufs U, Lindauer U, Nickenig G, Bohm M, Dirnagl U, et al. Withdrawal of statin treatment abrogates stroke protection in mice. Stroke 2003 Feb;34(2): (68) Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002 May 15;287(19):

65 Bijlagen Bijlage 1 Charlson score Charlson score diabetes gerelateerd Ziektegroep ICPC code Omschrijving Weging Myocard infarct K74 K74.1 K74.2 K75 K76 K76.2 Angina pectoris Instabiele angina pectoris Stabiele angina pectoris Acuut myocardinfarct Andere chronische ischemische hartziekten Vroeger myocardinfarct 1 (Congestief) hartfalen Perifere vasculaire ziekten K77 K77.1 K K86 K87 K91 K92.1 K94.1 K95 K99.1 K99.3 K99.4 K99.5 K99.6 S Decompensatio cordis Acute decompensatio cordis Chronische decompensatio cordis Coronary artery bypass grafting (CABG) Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) Linker ventrikel hypertrofie (LVH) Essentiële hypertensie zonder orgaanbeschadiging Hypertensie met orgaanbeschadiging Atherosclerose Claudicatio intermittens Diep veneuze trombose Varices Aneurysma aorta Varicocele Chronische veneuze insufficiëntie Arteriïtis temporalis Perifere diabetische angiopathie Diabetisch ulcus Percutaneous transluminal angioplasty (PTA) Perifere bypass Diabetische voet Amputatie voet / been Amputatie

66 Cerebrovasculaire ziekten Middelmatig/ernstige nierziekten K89 K90 K90.1 K90.2 K90.3 T88 U88 U98 U98.1 U98.2 U Transient ischemic attack (TIA) Cerebrovasculair accident (CVA) Subarachnoïdale bloeding Intracerebrale bloeding Cerebraal infarct Renale glucosurie Glomerulonefritis Afwijkende uitslag urineonderzoek Proteïnurie Glucosurie Nierfunctiestoornis/nierinsufficiëntie Diabetische nefropathie Nefrectomie Dialyse Niertransplantatie Diabetische neuropathie Diabetische angiopathie DM met eindorgaanschade N K99.6 Retinopathie F83 Retinopathie Charlson score overig Ziektegroep ICPC code Omschrijving Weging Dementie P20 Geheugen-/concentratie- 1 /oriëntatiestoornissen Seniele dementie/alzheimer Ziekte van Alzheimer Multi-infarct dementie P70 P70.1 P70.2 Chronische longziekten R91 R91.1 R91.2 R93 R95 R96 R96.1 R96.2 R99.6 Bindweefselziekten L88.1 L99 L99.11 L99.12 S99.5 Ulcera D85 D86 D87 Chronische bronchitis/bronchiëctasieën Chronische bronchitis Bronchiëctasieën Pleuravocht nao Emfyseem/COPD Astma Hyperreactiviteit luchtwegen Allergisch astma Pneumoconiose Reumatoïde artritis Andere ziekte(n) bewegingsapparaat Pseudoartrose Polymyalgia rheumatica Discoïde lupus erythematodes Ulcus duodeni Ander ulcus pepticum Stoornis maagfunctie Milde leverziekten D72.4 Drager/chronische hepatitis B 1 Hemiplegie N18 Verlamming/krachtverlies 2 Tumor B74 B74.1 D74 D75 Maligniteit bloed/lymfestelsel Multipel myeloom Maligniteit maag Maligniteit colon/rectum

67 D76 D77 D77.1 D77.2 D77.3 D77.4 F74.1 H75.1 K72.1 L71.1 N74 N76 R84 R86 S77 S77.1 S77.2 S77.3 S77.4 S80 S80.1 T71 U75 U76 U77 U79 X75 X76 X76.1 X77 X71.1 X71.2 X81 Maligniteit pancreas Andere maligniteit spijsverteringsorgaan Maligniteit oesofagus Maligniteit speekselklieren Maligniteit lip/mond/tong Maligniteit lever/galblaas/galwegen Maligniteit oog/adnexen Maligniteit oor Maligniteit hartvaatstelsel Maligniteit bewegingsapparaat Maligniteit zenuwstelsel Ongespecificeerde neoplasma zenuwstelsel Maligniteit luchtwegen Ongespecificeerde neoplasma luchtwegen Maliginiteit huid/subcutis Basaalcelcarcinoom Spinocellulair/plaveiselcarcinoom Maligne melanoom Kaposi sarcoom Andere niet gespecificeerde neoplasma huid Dysplastisch naevus Maligniteit schildklier Maligniteit nier Maligniteit blaas Ander maligniteit urinewegen Niet gespecificeerde neoplasma urinewegen Maligniteit cervix uteri Maligniteit borst vrouw Adenocarcinoom mamma vrouw Ander maligniteit geslachtsorganen vrouw Endometriumcarcinoom Maligniteit ovarium Niet gespecificeerde neoplasma geslachtsorganen vrouw Y77 Y78 Y78.1 Y78.2 Y78.3 Maligniteit prostaat Ander maligniteit geslachtsorganen man Maligniteit penis Maligniteit testis Maligniteit borst Leukemie B73 Leukemie 2 Lymfoom Middelmatige/ernstige leverziekten B72 B72.1 B72.2 D97 D96 K99.2 D97+A97.2 Ziekte van Hodgkin Ziekte van Hodgkin Non-Hodgkin lymfoom Cirrose/andere leverziekten Hepatomagalie Slokdarmvarices Levertransplantatie Metastasen A79 Maligniteit met onbekende primaire 6 lokalisatie AIDS B90.1 B90.2 Seropositief zonder symptomen AIDS/ARC

68 Bijlage 2 ICPC-codes voor uitkomstvariabele cardiovasculaire morbiditeit, onderverdeeld in hartziekten, cerebrovasculaire ziekten en perifere vasculaire ziekten Ziektegroepen ICPC code Omschrijving Hartziekten K74 K74.1 K74.2 K75 K76 K76.1 K77 K Angina pectoris Instabiele angina pectoris Stabiele angina pectoris Acuut myocardinfarct Andere chronische ischemische hartziekten Coronairsclerose Decompensatio cordis Acute decompensatio cordis Coronary artery bypass grafting (CABG) Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) Cerebrovasculaire ziekten Perifere vasculaire ziekten K89 K90 K90.1 K90.2 K90.3 K91 K92.1 K99.1 K99.4 K S Passagère cerebrale ischemie/transient ischemic attack Cerebrovasculair accident (CVA) Subarachnoïdale bloeding Intracerebrale bloeding Cerebraal infarct Atherosclerose Claudicatio intermittens Aneurysma aortae Chronische veneuze insufficiëntie Perifere diabetische angiopathie Percutane transluminal angioplasty (PTA) Perifere bypass Diabetisch ulcus Diabetische voet 68

69 Bijlage 3 Definities stoppen, gebruiken en nooit gebruiken Stoppers Gegevens - de lengte van het langste gat - de lengte van het laatste gat - de datum tot het eerst volgende recept - de datum van de laatste extractie Periode 2006 en 2007 Definitie Een stopper is iemand die voorafgaand aan het stoppen in de periode 2006 en 2007 minimaal 2 jaar statines heeft gebruikt en - een langste gat van minimaal 180 dagen heeft of - een laatste gat > 0 en periode tot eerstvolgende recept >= 180 dagen of - een laatste gat > 0 en er is geen volgend recept. Toelichting Het gat van 180 dagen is simpel te identificeren aan de hand van de variabele met gegevens van het langste gat. Wanneer het laatste gat groter is dan 0 valt de begindatum van de stopperiode nog in de periode en als het eerstvolgende recept niet eerder dan na 180 dagen wordt voorgeschreven voldoet deze patiënt aan de definitie. In de laatste situatie (een laatste gat >0 en er is geen volgend recept) valt de begindatum van de stopperiode ook in en wanneer er geen nieuw recept bekend is, kan iemand als gestopt worden beschouwd. Hierbij geldt als voorwaarde dat de laatste extractie na 1 juli 2008 heeft plaatsgevonden. Zo kan een periode van minimaal 180 dagen ontstaan en voldoet de patiënt ook aan de voorwaarde om als stopper gedefinieerd te worden. Gebruikers Gegevens - willekeurige recept datum - medicatiegebruik in Periode Definitie Een gebruiker is iemand die in de periode 2006 en 2007 statines gebruikt en daarvoor 2 jaar continu deze medicatie heeft gebruikt. Toelichting De random recept datum is een willekeurige gekozen datum waarop werkelijk een recept is voorgeschreven. Deze datum wordt als indexdatum gebruikt. In de 2 jaar hiervoor moet de patiënt bekend zijn met continu medicatie gebruik. Dit is te zien aan de variabelen over medicatiegebruik (ja/nee) verdeeld over halve jaren vanaf 1 januari 2004 tot 1 januari Wanneer een patiënt bijvoorbeeld een receptdatum heeft op 1 januari 2007, dan moet de receptinformatie terug gaan tot de eerste helft van 2005, zonder onderbrekingen. Voldoet een patiënt aan deze voorwaarden, dan zal hij ingedeeld worden in de groep gebruikers. Nooit gebruikers Gegevens - datum eerste recept Periode Definitie Een nooit gebruiker is iemand die in de periode tot 1 januari 2008 nog nooit een recept heeft gekregen voor een statine. Toelichting In de dataset is een variabele opgenomen die de datum waarop het eerste statine recept is voorgeschreven weergeeft. Patiënten zonder eerste recept hebben nog nooit een statine gebruikt en horen in de groep nooit gebruikers. Interesse gaat uit naar de invloed van wel/geen statine gebruik in de jaren 2006 en Daarom wordt een patiënt gezien als nooit gebruiker wanneer het eerste recept valt in de follow-up periode na 1 januari

70 Bijlage 4 Stoppen met statines; 730 dagen Verschillen tussen 730 dagen stoppers en gebruikers: demografische gegevens en klinische meetwaarden Demografische gegevens Geslacht Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) <80 80 Diabetesduur (jaren) Roken Klinische meetwaarden BMI (kg/m²) < HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) < 4,5 4,5 HDL-cholesterol (mmol/l) < 1,3 1,3 LDL-cholesterol (mmol/l) < 2,5 2,5 Triglyceriden (mmol/l) < 2,0 2,0 Stoppers n=166 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* 66 (39,8%) 100 (60,2%) 166 (100%) 115 (6,0%) 51 (2,3%) 164 (98,8%) 12 (7,2%) Aantal (n(%))* 87 (52,4%) 42 (25,3%) 45 (27,1%) 127 (76,5%) 80 (48,2%) 37 (22,3%) 124 (74,7%) 124 (74,7%) 64 (38,6%) 23 (13,9%) 41 (24,7%) 67 (40,4%) 34 (20,5%) 33 (19,9%) 66 (39,8%) 31 (18,7%) 35 (21,1%) 68 (41,0%) 44 (26,5%) 24 (14,5%) 75 (±6,7) (65-90) 8 (±5,5) (0-34) 4 (2,4%) rookt Uitkomsten** 29,5 (±5,3) 6,9 (±0,8) 102,4 (±44,3) 12,6 (±26,8) 142,6 (±22,9) 76,7 (±11,0) 4,9 (±1,3) 1,3 (±0,4) 2,7 (±1,1) 1,8 (±0,8) Gebruikers n=2217 (100,0%) Aantal Uitkomsten** P- (n(%))* waarde 930 (41,9%) 1287 (58,1%) 2217 (100%) 1814(94,0%) 403 (1,8%) 2215 (99,9%) 69 (3,1%) Aantal (n(%))* 1254 (56,6%) 747 (33,7%) 507 (22,9%) 1640 (74,0%) 1024 (46,2%) 487 (22,0%) 1760 (79,4%) 1759 (79,4%) 883 (39,8%) 597 (26,9%) 286 (12,9%) 839 (37,8%) 488 (22,0%) 351 (15,8%) 834 (37,6%) 603 (27,2%) 231 (10,4%) 846 (38,2%) 578 (26,1%) 268 (12,1%) 74 (±5,9) (64-98) 0,581 0,002 0,000 7(±5,9)(0-50) 0,019 21(0,9%)rookt 0,671 Uitkomsten** P- waarde 29,5 (±4,9) 0,979 0,150 6,8 (±0,8) 97,0 (±32,3) 6,6 (±16,9) 144,2 (±19,4) 76,4 (±9,9) 4,1 (±0,9) 1,2 (±0,3) 2,1 (±0,8) 1,8 (±1,2) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers (of van het totaal van de leeftijdsgroepen < 80 of 80) **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 0,275 0,259 0,265 0,445 0,735 0,000 0,000 0,135 0,237 0,000 0,000 0,473 0,538 70

71 Verschillen tussen 730 dagen stoppers en gebruikers: medicatie Stoppers Gebruikers Medicatie Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes medicatie Diverse DM Insuline Glucose verlagers Combinatie Insuline + glucose verlagers Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (7,8%) 111 (66,9%) 21 (12,7%) 21 (12,7%) 13 (7,8%) 7 (4,2%) 8 (4,8%) 2 (1,2%) 0 (0,0%) 108 (65,1%) 28 (16,9%) 146 (88,0%) 6,7 (±3,5) (0-19) 45 (27,1%) 121 (72,9%) 173 (7,8%) 1533 (69,1%) 242 (10,9%) 269 (12,1%) 223 (10,1%) 134 (6,0%) 77 (3,5%) 30 (1,4%) 1 (0,0%) 1461 (65,9) 291 (13,1%) 1895 (85,5%) 7,1 (±2,9) (0-19) 417 (18,8%) 1800 (81,2%) 0,903 0,742 0,354 0,336 0,367 0,873 0,784 0,826 0,172 0,380 0,075 0,009 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding 71

72 Verschillen tussen 730 dagen stoppers en gebruikers: comorbiditeit Stoppers Gebruikers Comorbiditeit Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes gerelateerd Myocardinfarct Hartfalen Perifere vasculaire ziekten Cerebrovasculaire ziekten Middelmatige/ernstige nierziekten Eindorgaanschade Retinopathie 1,7 (±0,9) (1-4)** 19 (11,4%) 14 (8,4%) 44 (26,5%) 19 (11,4%) 5 (3,0%) 5 (3,0%) 8 (4,8%) 1,7 (±1,0) (1-8)** 340 (15,3%) 226 (10,2%) 609 (27,5%) 126 (5,7%) 63 (2,8%) 55 (2,5%) 73 (3,3%) 0,903 0,177 0,467 0,788 0,003 0,899 0,587 0,295 Overig Dementie Chronische longziekten Bindweefselziekten Ulcera Milde leverziekten Hemiplegie Tumoren Leukemie Lymfomen Middelmatige/ernstige leverziekten Metastasen AIDS Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score)** 2,0 (±1,0) (1-5)** 1 (0,6%) 9 (5,4%) 6 (3,6%) 4 (2,4%) 0 (0,0%) 2 (1,2%) 19 (11,4%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,2) (1-8)** 21 (0,9%) 171 (7,7%) 79 (3,6%) 48 (2,2%) 0 (0,0%) 7 (0,3%) 183 (8,3%) 1 (0,0%) 1 (0,0%) 44 (0,2%) 3 (0,1%) 0 (0,0%) 0,135 0,654 0,281 0,973 0,835-0,072 0,154 0,784 0,017 0,207 0,635-2,2 (±1,3) (1-7) 2,2 (± 1,6) (1-12) 0,679 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding Voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het minstens 730 dagen stoppen met statines (univariaat) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Leeftijd 1,045 1,019-1,072 Diabetesduur 1,019 0,994-1,045 Totaal cholesterol 1,915 1,529-2,397 LDL-cholesterol 2,007 1,541-2,614 Polyfarmacie 0,623 0,435-0,891 Cerebrovasculaire ziekten 2,145 1,287-3,574 Lymfomen 3,665 0,914-14,686 72

73 Bijlage 5 Stoppen met statines; blijvend gestopt Verschillen tussen blijvend stoppers en gebruikers: demografische gegevens en klinische meetwaarden Demografische gegevens Geslacht Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) <80 80 Diabetesduur (jaren) Roken Klinische meetwaarden BMI (kg/m²) < HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) < 4,5 4,5 HDL-cholesterol (mmol/l) < 1,3 1,3 LDL-cholesterol (mmol/l) < 2,5 2,5 Triglyceriden (mmol/l) < 2,0 2,0 Stoppers n=74 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* 34 (45,9%) 40 (54,1%) 74 (100,0%) 51 (2,8%) 23 (5,5%) 73 (98,6%) 6 (8,1%) Aantal (n(%))* 36 (48,6%) 17 (23,0%) 19 (25,7%) 56 (75,7%) 33 (44,6%) 12 (16,2%) 49 (66,2%) 49 (66,2%) 27 (36,5%) 7 (9,5%) 20 (27,0%) 27 (36,5%) 13 (17,6%) 14 (18,9%) 28 (37,8%) 12 (16,2%) 16 (21,6%) 28 (37,8%) 19 (25,7%) 9 (12,2%) 75 (±7,0) (66-90) 8 (±5,2)(1-30) 3 (4,1%) rookt Uitkomsten** 29,8 (±5,4) 6,8 (±0,8) 105,7 (±27,9) 10,6 (±31,7) 136,9 (±20,9) 74,2 (±11,4) 5,3 (±1,4) 1,3 (±1,4) 2,8 (±1,2) 1,9 (±0,8) Gebruikers n=2175 (100,0%) Aantal Uitkomsten** P- (n(%))* waarde 915 (42,1%) 1260 (57,9%) 2175 (100%) 1780 (97,2%) 395 (94,5%) 2173 (99,9%) 69 (3,2%) Aantal (n(%))* 1227 (57,4%) 728 (33,5%) 499 (22,9%) 1611 (74,1%) 1003 (46,1%) 468 (21,5%) 1727 (79,4%) 1726 (79,4%) 866 (39,8%) 589 (27,1%) 277 (12,7%) 821 (37,7%) 478 (22,0%) 343 (15,8%) 817 (37,6%) 599 (27,5%) 218 (10,0%) 829 (38,1%) 567 (26,1%) 262 (12,0%) 74 (± 5,9) (64-98) 0,507 0,013 0,005 7 (±5,9)(0-50) 0, (1%) rookt 0,324 Uitkomsten** P- waarde 29,2 (±4,9) 0,718 0,145 6,8 (±0,8) 96,9 (±32,3) 6,6 (±17,0) 144,2 (±19,3) 76,5 (±9,9) 4,1 (±0,9) 1,2 (±0,3) 2,1 (±0,7) 1,8 (±1,2) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers (of van het totaal van de leeftijdsgroepen < 80 of 80) **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 0,275 0,259 0,265 0,021 0,169 0,000 0,000 0,355 0,297 0,000 0,000 0,473 0,952 73

74 Verschillen tussen blijvend stoppers en gebruikers: medicatie Stoppers Gebruikers Medicatie Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes medicatie Diverse DM Insuline Glucose verlagers Combinatie Insuline + glucose verlagers Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (8,1%) 49 (66,2%) 9 (12,2%) 10 (13,5%) 4 (5,4%) 3 (4,1%) 3 (4,1%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) 53 (71,6%) 10 (13,5%) 70 (94,6%) 6,9 (±3,7) (0-19) 18 (24,3%) 56 (75,7%) 172 (7,9%) 1507 (69,3%) 235 (10,8%) 261 (12,0%) 216 (9,9%) 133 (6,1%) 76 (3,5%) 29 (1,3%) 1 (0,0%) 1434 (65,9%) 286 (13,1%) 1860 (85,5%) 7,1 (±2,9) (1-19) 406 (18,7%) 1769 (81,3) 0,873 0,999 0,197 0,465 0,797 0,989 0,854 0,309 0,927 0,028 0,496 0,221 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding 74

75 Verschillen tussen blijvend stoppers en gebruikers: comorbiditeit Stoppers Gebruikers Comorbiditeit Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes gerelateerd Myocardinfarct Hartfalen Perifere vasculaire ziekten Cerebrovasculaire ziekten Middelmatige/ernstige nierziekten Eindorgaanschade Retinopathie 1,7 (±1,0) (1-4)** 10 (13,5%) 9 (12,2%) 20 (27,0%) 8 (10,8%) 2 (2,7%) 1 (1,4%) 4 (5,4%) 1,7 (±1,0) (1-8)** 333 (15,3%) 221 (10,2%) 594 (27,3%) 123 (5,7%) 60 (2,8%) 53 (2,4%) 71 (3,3%) 0,903 0,672 0,576 0,957 0,063 0,977 0,549 0,313 Overig Dementie Chronische longziekten Bindweefselziekten Ulcera Milde leverziekten Hemiplegie Tumoren Leukemie Lymfomen Middelmatige/ernstige leverziekten Metastasen AIDS Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score)** 1,7 (±1,0) (1-5)** 1 (1,4%) 4 (5,4%) 3 (4,1%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) 6 (8,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,3) (1-8)** 21 (1,0%) 166 (7,6%) 77 (3,5%) 46 (2,1%) 0 (0,0%) 7 (0,3%) 178 (8,2%) 1(0,0%) 1 (0,0%) 44 (2,0%) 3 (0,1%) 0 (0,0%) 0,135 0,740 0,476 0,814 0,652-0,144 0,981 0,854 0,854 0,685 0,749 0,144 2,1 (±1,3) (1-7) 2,2 (±1,6) (1-12) 0,679 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding Voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het blijvend stoppen met statines (univariaat) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Leeftijd 1,047 1,010-1,087 Diabetesduur 1,025 0,989-1,061 Systolische bloeddruk 0,980 0,964-0,995 Totaal cholesterol 2,149 1,595-2,895 LDL-cholesterol 2,281 1,576-3,303 Overige chronische medicatie 2,964 1,074-8,175 75

76 Bijlage 6 Stoppen met statines; 80 jaar en ouder Verschillen tussen stoppers en gebruikers van 80 jaar en ouder: demografische gegevens en klinische meetwaarden Demografische gegevens Geslacht Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) Diabetesduur (jaren) Roken Klinische meetwaarden BMI (kg/m²) < HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) < 4,5 4,5 HDL-cholesterol (mmol/l) < 1,3 1,3 LDL-cholesterol (mmol/l) < 2,5 2,5 Triglyceriden (mmol/l) < 2,0 2,0 Stoppers n=67 (100,0%) Aantal Uikomsten** (n(%))* 19 (28,4%) 48 (71,6%) 67 (100,0%) 66 (98,5%) 2 (3,0%) Aantal (n(%))* 36 (53,7%) 25 (37,3%) 11 (16,4%) 53 (79,1%) 31 (46,3%) 11 (16,4%) 55 (82,1%) 55 (82,1%) 20 (29,9%) 8 (11,9%) 12 (17,9%) 24 (35,8%) 11 (16,4%) 13 (19,4%) 23 (34,3%) 10 (14,9) 13 (19,4%) 22 (32,8%) 17 (25,4%) 5 (7,5%) 83 (±2,9) (80-90) 8 (±5,8) (0-34) 0 (0,0%) rookt Uitkomsten** 28,1 (±5,3) 6,8 (± 0,9) 102,9 (±29,5) 4,6 (±7,1) 141,1 (±23,1) 75,5 (±9,8) 4,7 (±1,2) 1,3 (±0,3) 2,7 (±1,0) 1,6 (±0,7) Gebruikers n=395 (100,0%) Aantal Uitkomsten** P- (n(%))* waarde 123 (31,1%) 272 (68,9%) 395 (100,0%) 395 (100,0%) 17 (4,3%) Aantal (n(%))* 213 (53,9%) 145 (36,7%) 68 (17,2%) 300 (75,9%) 210 (53,2%) 94 (23,8%) 325 (82,3%) 325 (82,3%) 156 (39,5%) 105 (26,6%) 51 (12,9%) 138 (34,9%) 69 (17,5%) 69 (17,5%) 137 (34,7%) 100 (25,3%) 37 (9,4%) 137 (34,7%) 96 (24,3%) 41 (10,4%) 83 (±2,9) 0,517 (80-98) 8,4 (±2,9) 0,649 (0-50) 3 (0,8%) rookt 0,519 Uitkomsten** P- waarde 28,5 (±4,7) 0,637 0,870 6,8 (±0,7) 105,6 (±38,0) 10,8 (±19,5) 145,9 (±20,4) 75,4 (±11,0) 4,1 (±0,8) 1,2 (±0,3) 2,1 (±0,7) 1,7 (±0,8) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 0,648 0,924 0,992 0,295 0,160 0,943 0,002 0,016 0,228 0,706 0,000 0,005 0,439 0,489 76

77 Verschillen tussen stoppers en gebruikers van 80 jaar en ouder: medicatie Stoppers Gebruikers Medicatie Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes medicatie Diverse DM Insuline Glucose verlagers Combinatie Insuline + glucose verlagers Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (9,0%) 45 (67,2%) 3 (4,5%) 13 (19,4%) 4 (6,0%) 2 (3,0%) 2 (3,0%) 1 (1,5%) 0 (0,0%) 49 (73,1%) 9 (13,4%) 62 (92,5%) 7,4 (±4,2) (0-19) 14 (20,9%) 53 (79,1%) 46 (11,6%) 270 (68,4%) 36 (9,1%) 43 (10,9%) 33 (8,4%) 23 (5,8%) 0 (0,0%) 15 (3,8%) 6 (1,5%) 36 (9,1%) 282 (71,4%) 358 (90,6%) 7,8 (±3,2) (1-19) 52 (13,2%) 343 (86,8%) 0,596 0,047 0,506 0,342 0,744 0,987-0,770 0,270 0,616 0,147 0,094 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding 77

78 Verschillen tussen stoppers en gebruikers van 80 jaar en ouder: comorbiditeit Stoppers Gebruikers Comorbiditeit Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde Diabetes gerelateerd Myocardinfarct Hartfalen Perifere vasculaire ziekten Cerebrovasculaire ziekten Middelmatige/ernstige nierziekten Eindorgaanschade Retinopathie 1,5 (±0,9) (1-4) 8 (11,9%) 9 (13,4%) 16 (23,9%) 10 (14,9%) 1 (1,5%) 1 (1,5%) 1 (1,5%) 1,9 (±1,1) (1-6) 75 (19,0%) 48 (12,2%) 98 (24,8%) 35 (8,9%) 15 (3,8%) 17 (4,3%) 14 (3,5%) 0,101 0,165 0,768 0,870 0,122 0,340 0,272 0,381 Overig Dementie Chronische longziekten Bindweefselziekten Ulcera Milde leverziekten Hemiplegie Tumoren Leukemie Lymfomen Middelmatige/ernstige leverziekten Metastasen AIDS Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score)** 2,3 (±1,3) (1-5) 1 (1,5%) 2 (3,0%) 3 (4,5%) 1 (1,5%) 0 (0,0%) 2 (3,0%) 7 (10,4%) 1 (1,5%) 1 (1,5%) 1 (1,5%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,2) (1-7) 4 (1,0%) 28 (7,1%) 16 (4,1%) 9 (2,3%) 0 (0,0%) 4 (1,0%) 45 (11,4%) 1 (0,3%) 0 (0,0%) 6 (1,5%) 1 (0,3%) 0 (0,0%) 0,195 0,726 0,208 0,871 0,683-0,187 0,821 0,680 0,015 0,987 0,680-2,2 (±1,5) (1-7) 2,5 (±1,7) (1-12) 0,138 *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groepen stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding Voorspellende waarde van patiëntkenmerken op het minimaal 180 dagen stoppen met statines voor patiënten van 80 jaar en ouder (univariaat) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Totaal cholesterol 2,051 1,256-3,348 LDL-cholesterol 2,620 1,480-4,637 Insuline + glucose verlagers 0,276 0,073-1,043 Geen diabetes medicatie 3,628 0,958-13,733 Lymfomen 98327,882 0,

79 Bijlage 7 Uitkomsten van multivariate analyse 730 dagen stoppers: logistische regressie van mogelijk voorspellende factoren voor stoppen P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** LDL-cholesterol 0,000 0, ,053 14,531 (0,069) Totaal cholesterol 0,000 0, ,820 12,298 (0,138) Leeftijd 0,002 0, ,655 11,143 (0,194) Cerebrovasculaire 0,003 0, ,480 13,234 (0,104) ziekten Polyfarmacie 0,009 0, ,531 13,586 (0,093) Lymfomen 0,017 0, ,814 6,940 (0,543) Diabetesduur 0,019 0, ,699 8,958 (0,346) Overige chronische 0,028 0, ,648 11,122 (0,195) medicatie HDL-cholesterol 0,135 0, ,762 11,242 (0,188) Systolische bloeddruk 0,445 0, ,361 6,493 (0,592) Triglyceriden 0,473 0, ,272 10,249 (0,248) Geslacht 0,581 0, ,062 12,693 (0,123) Diabetes gerelateerde 0,903 0, ,105 11,474 (0,176) comorbiditeit BMI 0,979 0, ,866 4,392 (0,820) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Voorspellende waarde van patiëntenkenmerken op het minstens 730 dagen stoppen met statines (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval LDL-cholesterol 2,063 1,580-2,693 Leeftijd 1,057 1,013-1,103 79

80 Bijlage 8 Uitkomsten van multivariate analyse blijvend stoppers: logistische regressie van mogelijk voorspellende factoren voor stoppen P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** LDL-cholesterol 0,000 0, ,198 7,572 (0,476) Totaal cholesterol 0,000 0, ,944 6,002 (0,647) Leeftijd 0,013 0, ,916 6,062 (0,640) Diabetesduur 0,019 0, ,951 7,732 (0,460) Systolische bloeddruk 0,021 0, ,970 5,972 (0,650) Overige chronische 0,028 0, ,696 4,829 (0,776) medicatie Polyfarmacie 0,221 0, ,905 5,332 (0,722) Triglyceriden 0,473 0, ,688 8,105 (0,423) Geslacht 0,507 0, ,611 12,908 (0,115) Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,903 0,503 65,274 4,100 (0,848) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Voorspellende waarde van patiëntenkenmerken op het blijvend stoppen met statines (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval LDL-cholesterol 0,782 0,344-1,780 Totaal cholesterol 3,713 1,700-8,108 Geslacht (man) Geslacht (vrouw) 3,135 0,319 1,277-7,695 0,130-0,783 80

81 Bijlage 9 Uitkomsten van multivariate analyse stoppers van 80 jaar en ouder: logistische regressie van mogelijk voorspellende factoren voor stoppen P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** LDL-cholesterol 0,000 0, ,169 15,974 (0,043) Totaal cholesterol 0,002 0, ,255 7,304 (0,398) Insuline en 0,047 0,020 28,256 5,285 (0,727) combinatie**** Geen insuline en 0,047 0,054 28,256 5,285 (0,727) combinatie**** Polyfarmacie 0,094 0, ,725 5,770 (0,673) Diabetes gerelateerde 0,138 0,802 65,794 6,253 (0,619) + overige comorbiditeit (Charlson score) Leeftijd 0,517 0, ,184 6,580 (0,474) Geslacht 0,648 0, ,168 4,187 (0,840) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie Voorspellende waarde van patiëntenkenmerken op het minstens 180 dagen stoppen met statines voor patiënten van 80 jaar en ouder (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Totaal cholesterol 2,051 1,256-3,348 81

82 Bijlage 10 Overzicht karakteristieken stoppers, gebruikers en nooit gebruikers Karakteristieken van stoppers, gebruikers en nooit gebruikers op de indexdatum: demografische verschillen en klinische meetwaarden Demografische gegevens Geslacht Mannen Vrouwen Leeftijd (jaren) Diabetesduur (jaren) Roken Klinische meetwaarden BMI (kg/m²) HbA1c (%) Creatinine (ml/min) Albumine creatinine ratio (mg/mmol) Systolische bloeddruk (mmhg) Diastolische bloeddruk (mmhg) Totaal cholesterol (mmol/l) HDL-cholesterol (mmol/l) LDL-cholesterol (mmol/l) Triglyceriden (mmol/l) 91 (38,6%) 145 (61,4%) 236 (100%) 234 (99,2%) 12 (5,1%) Aantal (n(%))* 134 (56,8%) 176 (74,6%) 110 (46,6%) 48 (20,3%) 178 (75,4%) 178 (75,4%) 90 (38,1%) 94 (39,8%) 92 (39,0%) 94 (39,8%) 915 (42,1%) 1260 (57,9%) 2175 (100%) 2173 (99,9%) 69 (3,2%) Aantal (n(%))* 1227 (57,4%) 1611 (74,1%) 1003 (46,1%) 468 (21,5%) 1727 (79,4%) 1726 (79,4%) 866 (39,8%) 821 (37,7%) 817 (37,6%) 829 (38,1%) 406 (37,4%) 679 (62,6%) 1085 (100,0%) 1077 (99,3%) 27 (2,5%) Aantal (n(%))* 441 (40,6%) 676 (62,3%) 462 (42,6%) 180 (16,6%) 760 (70,0%) 760 (70,0%) 332 (30,6%) 298 (27,5%) 293 (27,0%) 305 (28,1%) Stoppers n=236 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* Gebruikers n=2175 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* Nooit gebruikers n=1085 (100,0%) Aantal Uitkomsten** (n(%))* 75 (±6,6) (64-90) 8 (±5,8) (0-40) 4 (1,7%) rookt Uitkomsten** 29,5 (±4,9) 6,8 (±0,8) 103,4 (±42,2) 10,0 (±24,0) 143,4 (±22,4) 76,0 (±10,2) 4,8 (±1,2) 1,3 (±0,4) 2,7 (±1,0) 1,8 (±0,8) 74 (± 5,9) (64-98) 7 (±5,9) (0-50) 21 (1,0%) rookt Uitkomsten** 29,2 (±4,9) 6,8 (±0,8) 96,9 (±32,3) 6,6 (±17,0) 144,2 (±19,3) 76,5 (±9,9) 4,1 (±0,9) 1,2 (±0,3) 2,1 (±0,7) 1,8 (±1,2) 80 (± 8,1) (64-105) 7,1 (± 6,8) (0-52) 13 (1,2%) rookt Uitkomsten** 28,6 (±4,9) 6,7 (±1,0) 100,1 (±35,5) 6,9 (±13,9) 144,4 (±21,0) 76,3 (±10,8) 4,9 (±0,9) 1,2 (±0,4) 2,9 (±0,8) 1,7 (±0,8) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers, gebruikers of nooit gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en/of spreiding 82

83 Karakteristieken van stoppers, gebruikers en nooit gebruikers op de indexdatum: medicatie Stoppers Gebruikers Nooit gebruikers Medicatie Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* Diabetes medicatie Insuline Glucose verlagers (exclusief insuline) Combinatie Geen Bloeddruk verlagende medicatie Raas-remmers β-blokkers Diuretica Calcium antagonisten Overige Combinatie Geen Overige chronische medicatie Totaal aantal chronische medicijnen** < (7,6%) 154 (65,3%) 30 (12,7%) 34 (14,4%) 21 (8,9%) 8 (3,4%) 10 (4,2%) 3 (1,3%) 0 (0,0%) 153 (64,8%) 41 (17,4%) 204 (86,4%) 6,4 (±3,4) (0-19) 68 (28,8%) 168 (71,2%) 172 (7,9%) 1507 (69,3%) 235 (10,8%) 261 (12,0%) 216 (9,9%) 133 (6,1%) 76 (3,5%) 29 (1,3%) 1 (0,0%) 1434 (65,9%) 286 (13,1%) 1860 (85,5%) 7,1 (±2,9) (1-19) 406 (18,7%) 1769 (81,3) 117 (10,8%) 551 (50,8%) 64 (5,9%) 353 (32,5%) 100 (9,2%) 50 (4,6%) 98 (9,0%) 24 (2,2%) 1 (0,1%) 476 (43,9%) 336 (31,0%) 822 (75,8%) 5,1 (±3,6) (0-20) 520 (47,9%) 565 (52,1%) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers, gebruikers of nooit gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding 83

84 Karakteristieken van stoppers, gebruikers en nooit gebruikers op de indexdatum: comorbiditeit Stoppers Gebruikers Nooit gebruikers Comorbiditeit Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* Diabetes gerelateerd Myocardinfarct Hartfalen Perifere vasculaire ziekten Cerebrovasculaire ziekten Middelmatige/ernstige nierziekten Eindorgaanschade Retinopathie 1,7 (±1,0) (1-6)** 29 (12,3%) 20 (8,5%) 62 (26,3%) 24 (10,2%) 79(3,8%) 5 (2,1%) 10 (4,2%) 1,7 (±1,0) (1-8)** 333 (15,3%) 221 (10,2%) 594 (27,3%) 123 (5,7%) 60 (2,8%) 53 (2,4%) 71 (3,3%) 1,5 (±0,8) (1-5)** 64 (5,9%) 77 (7,1%) 260 (24,0%) 60 (5,5%) 23 (2,1%) 27 (2,5%) 29 (2,7%) Overig Dementie Chronische longziekten Bindweefselziekten Ulcera Milde leverziekten Hemiplegie Tumoren Leukemie Lymfomen Middelmatige/ernstige leverziekten Metastasen AIDS Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score)** 1,8 (±0,9) (1-5)** 1 (0,4%) 15 (6,4%) 10 (4,2%) 7 (3,0%) 0 (0,0%) 2 (0,8%) 27 (11,4%) 0 (0,0%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,3) (1-8)** 21 (1,0%) 166 (7,6%) 77 (3,5%) 46 (2,1%) 0 (0,0%) 7 (0,3%) 178 (8,2%) 1(0,0%) 1 (0,0%) 44 (2,0%) 3 (0,1%) 0 (0,0%) 1,9 (±1,3) (1-8)** 36 (3,3%) 89 (8,2%) 38 (3,5%) 21 (1,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 94 (8,7%) 1 (0,1%) 4 (0,4%) 19 (1,8%) 4 (0,4%) 0 (0,0%) 2,1 (±1,4) (1-8) 2,2 (±1,6) (1-12) 2,1 (±1,6) (1-10) *Aantallen (n) waarvan gegevens bekend zijn, zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers, gebruikers of nooit gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding 84

85 Bijlage 11 Beïnvloedende factoren en confounders voor 65 jaar en ouder op mortaliteit, morbiditeit en LDL-cholesterol (univariate analyse) Beïnvloedende factoren op mortaliteit (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Leeftijd 0,000 1,117 1,100-1,134 Klinische meetwaarden Systolische bloeddruk Diastolische bloeddruk 0,035 0,000 0,993 0,967 0,986-0,999 0,955-0,980 Medicatie Insuline en combinatie**** Raas-remmers (mono-gebruik) Diuretica (mono-gebruik) Overige chronische medicatie 0,005 0,016 0,000 0,013 1,444 0,581 2,152 1,502 1, ,372-0,908 1,463-3,164 1,088-2,074 Comorbiditeit Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,005 1,187 1,018-1,384 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie Beïnvloedende factoren op cardiovasculaire morbiditeit (univariaat) Medicatie Raas-remmers (mono-gebruik) Combinatie van bloeddruk verlagende medicatie Geen bloeddruk verlagende medicatie Overige chronische medicatie Polyfarmacie P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** 0,042 0,001 0,006 0,001 0,000 0,674 1,438 0,676 1,647 1,708 0,459-0,989 1,166-1,773 0,510-0,895 1,219-2,226 1,336-2,194 Comorbiditeit Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,005 1,213 1,067-1,379 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval Beïnvloedende factoren op cerebrovasculaire ziekten (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Leeftijd 0,031 1,032 1,004-1,061 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval 85

86 Beïnvloedende factoren op hartziekten (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Klinische meetwaarden LDL-cholesterol 0,000 0,749 0,572-0,981 Medicatie Raas-remmers (mono-gebruik) Combinatie van bloeddruk verlagende medicatie Geen bloeddrukverlagende medicatie Overige chronische medicatie Polyfarmacie 0,007 0,000 0,005 0,006 0,000 0,463 1,666 0,587 1,714 1,822 0,262-0,818 1,270-2,186 0,404-0,854 1,160-2,532 1,324-2,508 Comorbiditeit Diabetes gerelateerde comorbiditeit Hartziekten 0,031 0,000 1,201 2,216 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval Beïnvloedende factoren op perifere vasculaire ziekten (univariaat) 1,024-1,408 1,572-3,126 P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Geslacht 0,016 0,666 0,477-0,930 Klinische meetwaarden Creatinine Albumine creatinine ratio 0,039 0,031 1,004 1,005 0,998-1,010 0,987-1,023 Medicatie β-blokkers (mono-gebruik) Overige chronische medicatie Polyfarmacie Comorbiditeit Diabetes gerelateerde + overige comorbiditeit (Charlson score) Perifere vasculaire ziekten 0,028 0,041 0,015 0,001 0,003 0,236 1,723 1,677 1,242 1,680 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval 0,058-0,959 1,017-2,919 1,103-2,551 1,023-1,507 1,187-2,378 86

87 Beïnvloedende factoren op streefwaarde LDL-cholesterol na de indexdatum (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Geslacht 0,012 1,347 1,066-1,701 Klinische meetwaarden Systolische bloeddruk Diastolische bloeddruk Totaal cholesterol HDL-cholesterol LDL-cholesterol 0,009 0,041 0,000 0,006 0,000 1,008 1,013 5,564 2,315 13,471 1,002-1,015 1,001-1,025 3,984-7,769 1,255-4,269 8,060-22,517 Medicatie Insuline of combinatie**** Raas-remmers (mono-gebruik) Geen bloeddruk verlagende medicatie Polyfarmacie 0,000 0,021 0,000 0,000 0,483 0,628 1,378 0,531 0,357-0,653 0,423-0,933 1,378-2,508 0,412-0,686 Comorbiditeit Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,003 0,731 0,596-0,897 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 87

88 Bijlage 12 Beïnvloedende factoren en confounders voor 65 jaar en ouder op mortaliteit, morbiditeit en LDL-cholesterol (multivariate analyse) Beïnvloedende factoren op mortaliteit (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,560 0, ,338 0,000 (.) Leeftijd 0,000 0, ,051 6,801 (0,558) Diuretica (mono-gebruik) 0,000 0, ,521 9,510 (0,301) Diastolische bloeddruk 0,000 0, ,185 11,173 (0,192) Insuline en 0,005 0, ,485 7,124 (0,523) combinatie**** Diabetes gerelateerde 0,005 0, ,089 6,893 (0,548) comorbiditeit Diabetesduur 0,012 0, ,573 8,626 (0,375) Overige chronische 0,013 0, ,486 10,712 (0,219) medicatie Raas-remmers (monogebruik) 0,016 0, ,056 13,398 (0,099) Systolische bloeddruk 0,035 0, ,765 9,836 (0,277) Totaal cholesterol 0,105 0, ,444 9,384 (0,311) Polyfarmacie 0,406 0, ,619 10,458 (0,234) Geslacht 0,556 0, ,912 6,496 (0,592) LDL-cholesterol 0,653 0, ,720 9,792 (0,280) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 88

89 Beïnvloedende factoren op cardiovasculaire morbiditeit (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,116 0, ,016 0,000 (.) Polyfarmacie 0,000 0, ,236 0,010 (0,918) Overige chronische 0,001 0, ,172 0,338 (0,844) medicatie Combinatie van bloeddruk 0,001 0, ,968 1,681 (0,641) verlagende medicatie Diabetes gerelateerde 0,005 0, ,906 1,196 (0,945) comorbiditeit Geen bloeddruk 0,006 0, ,506 2,887 (0,717) verlagende medicatie Raas-remmers (monogebruik) 0,042 0, ,094 1,631 (0,897) Geslacht 0,190 0, ,149 3,334 (0,766) Leeftijd 0,222 0, ,977 9,096 (0,334) LDL-cholesterol 0,252 0, ,344 2,649 (0,954) Totaal cholesterol 0,623 0, ,294 3,643 (0,888) Diabetesduur 0,656 0, ,212 4,365 (0,823) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Beïnvloedende factoren op cerebrovasculaire ziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,009 0, ,185 0,000 (.) Cerebrovasculaire ziekten 0,000 0, ,666 0,000 (.) Leeftijd 0,031 0, ,761 3,373 (0,909) Geslacht 0,279 0, ,252 4,084 (0,849) Diabetesduur 0,425 0, ,353 8,043 (0,429) LDL-cholesterol 0,339 0, ,445 5,845 (0,665) Totaal cholesterol 0,535 0, ,059 2,892 (0,941) Polyfarmacie 0,207 0, ,610 1,701 (0,989) Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,553 0, ,153 7,323 (0,502) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets 89

90 Beïnvloedende factoren op hartziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,977 0, ,596 0,000 (.) LDL-cholesterol 0,000 0, ,932 2,448 (0,964) Polyfarmacie 0,000 0, ,439 5,984 (0,649) Hartziekten 0,000 0, ,922 6,150 (0,630) Combinatie van bloeddruk 0,000 0, ,010 1,919 (0,983) verlagende medicatie Geen bloeddrukverlagende 0,005 0, ,010 1,919 (0,983) medicatie Overige chronische 0,006 0, ,596 11,027 (0,200) medicatie Raas-remmers (monogebruik) 0,007 0, ,526 4,505 (0,809) Diabetes gerelateerde 0,031 comorbiditeit Totaal cholesterol 0,109 0, ,920 3,706 (0,883) Geslacht 0,243 0, ,583 9,100 (0,334) Leeftijd 0,316 0, ,071 10,513 (0,231) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Beïnvloedende factoren op perifere vasculaire ziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,073 0, ,781 0,000 (.) Diabetes gerelateerde + 0,001 0, ,824 5,278 (0,260) overige comorbiditeit Perifere vasculaire ziekten 0,003 0, ,661 3,997 (0,677) Polyfarmacie 0,015 0, ,774 4,625 (0,328) Geslacht 0,016 0, ,953 5,918 (0,314) β-blokkers (mono-gebruik) 0,028 0, ,507 7,381 (0,194) Albumine creatinine ratio 0,031 0, ,439 12,453 (0,132) Creatinine 0,039 0, ,665 9,695 (0,287) Overige chronische 0,041 0, ,758 5,723 (0,334) medicatie Diabetes gerelateerde 0,053 0, ,953 5,918 (0,314) comorbiditeit LDL-cholesterol 0,245 0, ,002 15,760 (0,046) Leeftijd 0,405 0, ,590 5,082 (0,749) Totaal cholesterol 0,781 0, ,150 4,347 (0,825) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets 90

91 Beïnvloedende factoren op streefwaarde LDL-cholesterol na de indexdatum (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,000 0, ,056 0,000 (.) LDL-cholesterol 0,000 0, ,329 9,404 (0,309) Totaal cholesterol 0,000 0, ,270 6,444 (0,598) Geen bloeddruk 0,000 0, ,204 12,875 (0,116) verlagende medicatie Polyfarmacie 0,000 0, ,406 13,213 (0,105) Insuline of combinatie**** 0,000 0, ,273 7,177 (0,518) Diabetes gerelateerde 0,003 0, ,270 15,196 (0,055) comorbiditeit HDL-cholesterol 0,006 0, ,182 6,925 (0,545) Systolische bloeddruk 0,009 0, ,930 14,184 (0,077) Geslacht 0,012 0, ,005 12,691 (0,123) Diabetesduur 0,013 0, ,510 14,544 (0,069) Raas-remmers (monogebruik) 0,021 0, ,518 9,980 (0,266) Leeftijd 0,031 0, ,329 13,366 (0,100) Diastolische bloeddruk 0,041 0, ,067 14,659 (0,66) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 91

92 Bijlage 13 Vergelijking stoppers en nooit gebruikers of gebruikers: lange termijn uitkomsten mortaliteit en cardiovasculaire morbiditeit en korte termijn uitkomsten LDL-cholesterol na de indexdatum voor patiënten van 80 jaar en ouder Vergelijking stoppers en nooit gebruikers Lange termijn uitkomsten Mortaliteit Morbiditeit Cerebrovasc. ziekten Hartziekten Ziekten perifere arteriën Korte termijn uitkomsten Verschilscore LDL ** Streefwaarde LDL na de index <2,5 2,5 Stoppers n=67 (100,0%) Nooit gebruikers n=571 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde *** 16 (28,9%) 150 (26,3%) 0, (17,9%) 80 (14,0%) 0,390 6 (9,0%) 18 (3,2%) 0,018 5 (7,5%) 44 (7,7%) 0,944 3 (4,5%) 26 (4,6%) 0,978-0,04 (±0,8) (-0,9-1,7) 11 (16,4%) 13 (19,4%) -0,03 (±0,5) (-1,4-1,7) 52 (9,1%) 108 (18,9%) ,234 Odds ratio (95%BHI)**** 0,881 (0,487-1,591) 1,339 (0,687-2,611) 3,022 (1,156-7,900) 0,966 (0,369-2,527) 0,983 (0,289-3,338) 0,964 (0,253-3,681) 0,569 (0,239-1,356) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of nooit gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding *** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat **** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie Vergelijking stoppers en gebruikers Lange termijn uitkomsten Mortaliteit Morbiditeit Cerebrovasc. ziekten Hartziekten Ziekten perifere arteriën Korte termijn uitkomsten Verschilscore LDL** Streefwaarde LDL na de index <2,5 2,5 Stoppers n=67 (100,0%) Gebruikers n=395 (100,0%) Aantal (n(%))* Aantal (n(%))* P-waarde *** 16 (28,9%) 47 (11,9%) 0, (17,9%) 58 (14,7%) 0,496 6 (9,0%) 12 (3,3%) 0,021 5 (7,5%) 42 (10,6%) 0,427 3 (4,5%) 10 (2,5%) 0,373-0,04 (±0,8) (-0,9-1,7) 11 (16,4%) 13 (19,4%) 0,04 (±0,4) (-1,3-0,9) 99 (25,1%) 29 (7,4%) 0,804 0,001 Odds ratio (95%BHI)**** 2,323 (1,226-4,400) 1,268 (0,640-2,512) 3,139 (1,136-8,676) 0,678 (0,258-1,780) 1,805 (0,484-6,736) 0,711 (0,140-3,617) 4,455 (1,833-10,824) *Aantallen (n) zijn weergegeven met het percentage (%) van het totaal van de groep stoppers of gebruikers **Gemiddelden zijn weergegeven ± standaarddeviatie en spreiding *** P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat **** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie 92

93 Bijlage 14 Beïnvloedende factoren en confounders voor patiënten van 80 jaar en ouder op mortaliteit, morbiditeit en LDL-cholesterol (univariate analyse) Beïnvloedende factoren op mortaliteit (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Leeftijd 0,000 1,125 1,085-1,166 Klinische meetwaarden Diastolische bloeddruk 0,030 0,975 0,959-0,991 Creatinine 0,000 1,009 1,004-1,015 Medicatie Insuline (mono-gebruik) 0,047 1,551 1,003-2,398 Diuretica (mono-gebruik) 0,026 1,747 1,065-2,867 Combinatie van bloeddruk verlagende medicatie 0,032 0,718 0,530-0,972 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval Beïnvloedende factoren op cardiovasculaire morbiditeit (univariaat) Geen significante uitkomsten gevonden. Beïnvloedende factoren op cerebrovasculaire ziekten (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Stoppen 0,012 3,069 1,230-7,654 Comorbiditeit Cerebrovasculaire ziekten 0,014 2,805 1,191-6,607 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval Beïnvloedende factoren op hartziekten (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Medicatie Insuline en combinatie**** 0,035 2,224 1,042-4,746 Comorbiditeit Hartziekten 0,006 2,148 1,231-3,749 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 93

94 Beïnvloedende factoren op perifere vasculaire ziekten (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Medicatie Geen bloeddruk verlagende medicatie 0,019 2,231 1,125-4,425 Comorbiditeit Perifere vasculaire ziekten 0,026 2,088 1,077-4,047 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval Beïnvloedende factoren op streefwaarde LDL-cholesterol na de indexdatum (univariaat) P-waarde* Odds ratio** 95% BHI*** Demografische factoren Leeftijd 0,032 1,070 1,006-1,138 Klinische meetwaarden Totaal cholesterol LDL-cholesterol 0,000 0,000 7,573 15,676 3,572-16,056 5,207-47,190 Medicatie Calcium antagonisten (mono-gebruik) Geen bloeddruk verlagende medicatie Polyfarmacie 0,019 0,047 0,007 1,805 E 9 1,850 0,504 0, ,002-3,413 0,305-0,833 Comorbiditeit Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,018 0,646 0,448-0,932 * P-waarde weergegeven als uitkomst van Chi-kwadraat ** Odds ratio weergegeven als uitkomst van binaire logistische regressie *** BHI=betrouwbaarheidsinterval 94

95 Bijlage 15 Beïnvloedende factoren en confounders voor patiënten van 80 jaar en ouder op mortaliteit, morbiditeit en LDL-cholesterol (multivariate analyse) Beïnvloedende factoren op mortaliteit (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,495 0, ,880 0,000 (.) Leeftijd 0,000 0, ,436 6,067 (0,640) Creatinine 0,000 0, ,256 3,520 (0,898) Diastolische bloeddruk 0,003 0, ,776 5,284 (0,727) Diuretica (mono-gebruik) 0,026 0, ,381 6,773 (0,561) Combinatie van bloeddruk 0,032 0, ,903 8,760 (0,363) verlagende medicatie Insuline 0,047 0, ,472 9,024 (0,340) Systolische bloeddruk 0,060 0, ,539 18,746 (0,016) Diabetesduur 0,068 0, ,403 12,269 (0,140) Geslacht 0,303 0, ,366 10,588 (0,226) LDL-cholesterol 0,647 0, ,283 8,683 (0,370) Roken 0,687 0,404 26,424 3,375 (0,848) Diabetes gerelateerde + 0,780 0, ,962 10,065 (0,260) overige comorbiditeit (Charlson score) Polyfarmacie 0,912 0, ,477 8,842 (0,356) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Beïnvloedende factoren op cardiovasculaire morbiditeit (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,415 0, ,329 0,000 (.) Diabetesduur 0,122 0, ,338 10,519 (0,230) Leeftijd 0,168 0, ,831 31,281 (0,000) Geslacht 0,362 0, ,500 0,120 (0,729) Polyfarmacie 0,390 0, ,638 0,003 (0,959) LDL-cholesterol 0,456 0, ,261 10,312 (0,172) Insuline en 0,491 0, ,137 0,022 (0,882) combinatie**** Combinatie van bloeddruk 0,609 0, ,997 0,006 (0,937) verlagende medicatie Diabetes gerelateerde comorbiditeit 0,781 0, ,557 5,549 (0,235) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 95

96 Beïnvloedende factoren op cerebrovasculaire ziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,012 0, ,778 0,000 (.) Cerebrovasculaire ziekten 0,014 0, ,841 0,134 (0,715) Totaal cholesterol 0,051 0,048 67,165 10,325 (0,243) LDL-cholesterol 0,065 0,069 60,731 8,044 (0,429) Geslacht 0,328 0,738 67,054 6,232 (0,621) Diabetesduur 0,402 0,664 66,976 12,335 (0,137) Combinatie van bloeddruk 0,709 0,789 67,094 5,478 (0,705) verlagende medicatie Polyfarmacie 0,875 0,267 65,934 8,367 (0,399) Leeftijd 0,876 0,565 66,833 6,192 (0,626) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets Beïnvloedende factoren op hartziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,688 0, ,712 0,000 (.) Hartziekten 0,006 0, ,239 0,416 (0,519) Insuline en 0,035 0, ,321 0,880 (0,644) combinatie**** Leeftijd 0,143 0, ,853 10,917 (0,206) Diabetesduur 0,155 0, ,400 2,131 (0,977) Geslacht 0,217 0, ,868 4,361 (0,499) Totaal cholesterol 0,291 0,222 42,477 17,005 (0,030) Polyfarmacie 0,293 0, ,320 2,149 (0,542) LDL-cholesterol 0,391 0,010 35,770 10,033 (0,187) Diabetes gerelateerde + 0,663 0,052 4,691 0,378 (1,000) overige comorbiditeit (Charlson score) Combinatie van bloeddruk verlagende medicatie 0,875 0,249 34,442 3,122 (0,926) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 96

97 Beïnvloedende factoren op perifere vasculaire ziekten (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,755 0, ,996 0,000 (.) Geen bloeddruk 0,019 0, ,143 0,283 (0,595) verlagende medicatie Perifere vasculaire ziekten 0,026 0, ,346 2,658 (0,265) Insuline en 0,098 0, ,429 2,294 (0,807) combinatie**** Totaal cholesterol 0,156 0, ,849 5,706 (0,680) LDL-cholesterol 0,189 0,073 93,500 13,444 (0,097) Geslacht 0,374 0, ,921 2,999 (0,558) Leeftijd 0,378 0, ,475 7,500 (0,484) Diabetesduur 0,707 0, ,718 9,205 (0,325) Polyfarmacie 0,917 0, ,546 6,313 (0,277) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie Beïnvloedende factoren op streefwaarde LDL-cholesterol na de indexdatum (multivariaat) P-waarde univariaat* P-waarde multivariaat** -2 log likelihood Hosmer- Lemeshow toets*** Stoppen 0,534 0, ,676 0,000 (.) LDL-cholesterol 0,000 0,000 71,861 11,199 (0,191) Totaal cholesterol 0,000 0,012 65,169 4,661 (0,793) Polyfarmacie 0,007 0,802 65,106 3,042 (0,932) Diabetes gerelateerde 0,018 0,092 26,607 6,501 (0,591) comorbiditeit Calcium antagonisten 0,019 0,454 64,608 4,838 (0,775) (mono-gebruik) Leeftijd 0,032 0,711 65,031 3,620 (0,890) Geen bloeddruk 0,047 0,529 64,772 5,224 (0,733) verlagende medicatie Geslacht 0,263 0,397 64,453 8,952 (0,346) Geen insuline en 0,632 0,641 16,389 5,493 (0,704) combinatie**** Diabetesduur 0,939 0,995 65,169 7,932 (0,440) * P-waarde weergegeven als uitkomst van de Chi-kwadraat van de univariate analyse ** P-waarde weergegeven als uitkomst van de multivariate analyse *** Chi-kwadraat en (P-waarde) weergegeven als uitkomst van de Hosmer-Lemeshow toets **** Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie 97

98 Bijlage 16 Beïnvloedende factoren en confounders voor patiënten van 80 jaar en ouder op mortaliteit, morbiditeit en LDL-cholesterol (uitkomst multivariate analyse) Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op mortaliteit (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 1,282 0,528-3,111 Leeftijd 1,097 1,036-1,160 Creatinine 1,010 1,004-1,015 Combinatie van bloeddruk verlagende medicatie 0,608 0,382-0,968 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,659 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op cardiovasculaire morbiditeit (uitkomst multivariate logistische regressie) Er zijn geen factoren gevonden die van invloed zijn op morbiditeit. Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op cerebrovasculaire ziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 2,339 0,264-21,796 Cerebrovasculaire ziekten 6,387 1,391-29,320 Totaal cholesterol 1,971 1,002-3,875 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,749 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op hartziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 0,000 0,000-. Hartziekten 1,204 0, Insuline en combinatie* 2,154 0,363-12,784 LDL-cholesterol 0,226 0,059-0,873 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,813 * Combinatie=insuline en orale glucose verlagende medicatie Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op perifere vasculaire ziekten (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 1,299 0,386-4,376 Geen bloeddruk verlagende 2,550 1,267-5,133 medicatie Perifere vasculaire ziekten 2,362 1,203-4,639 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,636 98

99 Daadwerkelijk voorspellende waarde van patiëntkenmerken op streefwaarde LDL na de indexdatum (uitkomst multivariate logistische regressie) Odds ratio 95% Betrouwbaarheidsinterval Stoppen 16,058 1, ,520 LDL-cholesterol 3,010 0,540-16,787 Totaal cholesterol 6,632 1,391-31,627 ROC-curve (gebied onder de curve) 0,920 99

100 Bijlage 17 Grafiek metingen LDL-cholesterol voor stoppers, gebruikers en nooit gebruikers van 80 jaar en ouder Laatste meting voor indexdatum (LDLvoor) en eerste meting van ieder jaar na indexdatum (LDL1-LDL4) 100