University of Groningen. Technology in practice Lexmond, Anne

Transcriptie

1 University of Groningen Technology in practice Lexmond, Anne IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2014 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Lexmond, A. (2014). Technology in practice: The importance of matching purpose, patient, and product in pulmonary aerosol delivery [S.l.]: [S.n.] Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 DUTCH SUMMARY (SAMENVATTING)

3 De pulmonale route (inhalatie) is een elegante, non-invasieve en effectieve route om therapeutisch actieve stoffen in het lichaam te krijgen, mits het inhalatiesysteem zodanig wordt ontworpen en toegepast dat aan de eisen van de toediening voor de betreffende actieve stof wordt voldaan. Verschillende actieve stoffen hebben verschillende vereisten waardoor er niet één optimale strategie bestaat voor pulmonale toediening. Vele variabelen spelen een rol en zij bepalen de vereisten voor een specifieke toepassing. In dit proefschrift wordt een benadering voorgesteld die als leidraad kan dienen voor het kiezen van de meest geschikte strategie voor optimalisatie van pulmonaal toegediende geneesmiddelen en diagnostica. Daarnaast omvat het een aantal studies uitgevoerd op het grensvlak van het farmaceutisch-technologisch laboratorium en de klinische praktijk, waarin het belang wordt benadrukt van het kiezen van het juiste type inhalator in een specifieke situatie. Voor optimalisatie van een pulmonale toediening dienen drie, met elkaar samenhangende, determinanten te worden onderscheiden: de toepassing (indicatie) van de toediening, de patiënt voor wie de toediening is bedoeld en het product bestaande uit het apparaat dat nodig is voor de vorming en toediening van de aerosol en de formulering van de actieve stof. In Hoofdstuk 1 wordt een introductie gegeven waarin de belangrijkste toepassingen van pulmonale aerosol toediening worden behandeld, alsmede de verscheidene patiëntpopulaties met hun specifieke kenmerken, mogelijkheden en beperkingen. Voorts worden de verschillende typen producten die beschikbaar zijn voor toediening van actieve stoffen aan of via de longen behandeld. Tenslotte wordt het samenspel van de drie determinanten in beschouwing genomen als uitgangspunt voor het kiezen van de optimale strategie. Voor dit uitgangspunt zijn niet alleen de drie determinanten van belang, maar hangt het er tevens van af of het de ontwikkeling van een nieuw inhalatieproduct betreft, of het voorschrijven van een reeds bestaand product. In het laatste geval is er doorgaans slechts een beperkt aanbod aan therapeutische mogelijkheden, waaruit de meest geschikte gekozen moet worden in relatie tot een individuele patiënt met zijn persoonlijke behoeften, wensen en bekwaamheden. De belangrijkste interactie om te beoordelen is die tussen de patiënt en het inhalatiesysteem, aangezien het apparaat correct klaargemaakt en gebruikt moet worden om een voldoende mate en de juiste plaats van longdepositie te verkrijgen en zodoende het beoogde therapeutisch effect te bereiken. Een inhalatieproduct is dan ook slechts zo goed als de bekwaamheid of motivatie van een patiënt om het product correct te gebruiken en te onderhouden. 226

4 Indien een nieuw product wordt ontwikkeld dient het productontwerp in de eerste plaats te worden gebaseerd op de vraag welke inhalator het beste aansluit bij de capaciteiten en behoeften van de te verwachten patiëntenpopulatie in het licht van de toepassing en niet op de vraag welke formulering het eenvoudigst te ontwikkelen is. Echter, kiezen welk inhalatieapparaat het beste past bij de behoeften van de patiënt is gemakkelijker gezegd dan gedaan. Immers, de patiënt bestaat niet; er is sprake van een zeer diverse verzameling individuen met elk hun eigen behoeften en bekwaamheden. Toch kan het definiëren van een gemiddelde patiënt of een patiëntenpopulatie voor de beoogde toepassing een goed uitgangspunt zijn voor de keuze welk type inhalator het meest geschikt is. Naast de kenmerken van de patiënt zijn er ook andere factoren die de keuze voor een bepaald type inhalator kunnen beperken. De belangrijkste zijn de actieve stof en de beoogde dosering, oftewel de formulering, en het doseringsschema. Actieve stoffen kunnen niet altijd tot elk type inhalatieformulering verwerkt worden. Biofarmaceutica, zoals eiwitten, zijn delicate stoffen die snel kunnen degraderen door verschillende invloeden gedurende bereiding (droogprocessen voor poederformuleringen), opslag (het vijandige milieu van drijfgassen in dosisaerosolen) of zelfs toediening (schuifspanningen tijdens verneveling). Echter, formuleringsbeperkingen hoeven niet alleen voor complexe moleculen te gelden. De studie beschreven in Hoofdstuk 2 laat zien hoe zelfs de meest eenvoudige formulering een waterige oplossing van een klein molecuul onverenigbaar kan zijn met het gekozen toedieningsapparaat. Deze studie geeft een goed voorbeeld van een eenvoudige en snelle, maar ontoereikende oplossing voor een probleem dat veel complexer bleek dan waarvan werd uitgegaan. Een ander type inhalator mag dan misschien een langduriger ontwikkelingsproces vergen; de uiteindelijke toepassing kan er sterk door verbeteren (Hoofdstukken 3 5). De studies die staan beschreven in de Hoofdstukken 2 5 belichten de astma provocatietest, een diagnostische toepassing van pulmonale aerosol toediening. Provocatietesten worden uitgevoerd om bronchiale hyperreactiviteit te meten, een van de belangrijkste kenmerken van astma. In de kliniek is het doorgaans niet mogelijk om een inhalatiesysteem specifiek voor een bepaalde toediening te ontwikkelen. In plaats daarvan wordt de oplossing gezocht in het gebruik van bestaande apparaten voor zulke nieuwe, vaak off-label toepassingen. Hoofdstuk 2 beschrijft de in-vitro evaluatie van een dergelijke oplossing aangetroffen in de klinische praktijk rondom de astma provocatietest: het gebruik van de Sidestream vernevelaar voor het provoceren met 5 -adenosinemonofosfaat (AMP). AMP wordt normaliter toegediend volgens doseringsprotocollen die zijn ontwikkeld voor methacholine, een ander provocans. In het laboratorium zijn de effecten van AMP-concentratie, verstuiverdruk en afzuigdebiet op de vernevelaar in kaart gebracht. Wanneer het methacholine doseringsprotocol 227

5 wordt aangehouden moet voor de vereiste toedieningssnelheid de vernevelaar bij een andere druk gebruikt worden dan volgens de specificaties en er werd aangetoond dat hierdoor de druppelgrootte in de aerosol sterk toeneemt. Daarnaast werd waargenomen dat de hoge AMP concentraties die worden gebruikt tijdens de provocatietest een groot effect hadden op zowel de druppelgrootte als de toedieningssnelheid. Deze effecten op de kwaliteit van de aerosol die de vernevelaar genereert impliceren dat de toegediende dosis en de AMP-depositieplaats veranderen met de escalerende dosis. Aangezien alle onderzochte parameters de prestaties van de vernevelaar beïnvloeden, wordt aangeraden dat ze niet alleen dienen te worden gespecificeerd voor provocatietesten, maar ook actief gecontroleerd. De studie liet hiermee eveneens zien dat een vernevelaar mogelijk niet het meest geschikte toedieningssysteem is voor AMP in een astma provocatietest. De studies beschreven in Hoofdstukken 3 5 zijn uitgevoerd in samenwerking met de afdeling Longziekten en Tuberculose van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Eén van de onderzoekslijnen aldaar richt zich op het aandeel van dysfunctie in de kleine luchtwegen aan het klinische beeld van astma. Het is aangetoond dat de aanwezigheid van kleine luchtwegdysfunctie is geassocieerd met ernstigere astmasymptomen, waaronder slechter gecontroleerde astma en een hoger aantal exacerbaties. 1 Er zijn echter geen eenvoudige en directe methoden voorhanden om kleine luchtwegdysfunctie te diagnosticeren. Onze samenwerking onderzocht het gebruik van een kleine deeltjes provocatietest als een snel en betrouwbaar hulpmiddel voor het in kaart brengen van kleine luchtwegdysfunctie. Inhalatie van een poeder van adenosine, de actieve verbinding in AMP, toegediend met een effectieve poederinhalator, kan mogelijk een interessant alternatief bieden voor verneveling. De Hoofdstukken 3 en 4 beschrijven de ontwikkeling, in-vitro evaluatie en het eerste klinische onderzoek met een adenosine poederinhalatieproduct. De studie beschreven in Hoofdstuk 3 betrof het onderzoeken van verschillende poederformuleringen en op een classifier-technologie gebaseerde dispergeerprincipes en het in-vitro testen van de meest belovende formulering/classifier-combinatie in een experimenteel inhalatiesysteem. Gesproeidroogde formuleringen bestaande uit puur adenosine (100%) of adenosine met lactose als verdunningsmiddel (1% en 10% adenosine) werden bereid om de gehele berekende doseringsreeks voor adenosine te kunnen beslaan (0,01 20 mg). Alle drie de poeders, in alle twaalf voorgestelde doseringen, dispergeerden goed vanuit een nieuw ontwikkelde inhalator met een 1 Van der Wiel E, ten Hacken NH, Postma DS, van den Berge M. Small-airways dysfunction associates with respiratory symptoms and clinical features of asthma: a systematic review. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):

6 classifier-achtig dispergeerprincipe met meervoudige luchtinlaatkanalen. Het nieuwe testconcept biedt daarmee een meer consistente aerosoltoediening over de gehele dosisreeks met een aerosol die nauwere deeltjesgrootteverdelingen heeft dan uit verneveling en zodoende de mogelijkheid tot verbeterde adenosinetoediening voor bronchiale provocatie. In Hoofdstuk 4 is de werking van het adenosine poederinhalatieproduct vergeleken met vernevelde AMP. Twee hogere dosisstappen van 40 en 80 mg werden aan de escalerende dosisreeks toegevoegd. Vijf astmapatiënten ondergingen twee provocatietesten, de eerste met vernevelde AMP volgens het protocol voor 2-minuten rustademhaling (2-minute tidal breathing); de tweede met adenosinepoeder in de experimentele inhalator toegediend via enkelvoudige langzame inhalaties (inhalatiedebiet L/min). Alle deelnemers haalden een 20% daling in de FEV 1 met de nieuwe adenosinetest (PD 20 ) in vergelijking tot vier deelnemers met de AMP test (PC 20 ). Adenosinepoeder werd goed verdragen door de deelnemers en beter gewaardeerd dan vernevelde AMP, met name vanwege de kortere duur van de test. Er werd geconcludeerd dat de nieuwe provocatietest een veilig en geschikt alternatief biedt voor de AMP test om bronchiale hyperreactiviteit bij astmatici te beoordelen. Hoofdstuk 5 beschrijft een klinische studie waarin werd onderzocht of adenosinepoeder gebruikt kan worden als diagnostische test om astmapatiënten met kleine luchtwegdysfunctie te identificeren. De hypothese was dat deze patiënten geïdentificeerd konden worden door selectief de grote en kleine luchtwegen te provoceren, met behulp van provocatietesten bestaande uit grote en kleine deeltjes adenosine, geïnhaleerd met een hoog of een laag debiet. De studie bevestigde dat adenosinepoeder in staat is om bronchiale hyperreactiviteit aan te tonen in astmatici. Het bleek echter dat zowel de grote als kleine deeltjes adenosine, onafhankelijk van het inhalatiedebiet, reacties in de kleine luchtwegen uitlokten in 41 van de 42 uitgevoerde testen. Drie mogelijke verklaringen worden gegeven voor de onverwachte resultaten. Ten eerste zou het kunnen dat de verwachte selectieve depositie van grote deeltjes in de grote luchtwegen en kleine deeltjes in de kleine luchtwegen niet werd bereikt. Een tweede verklaring is dat de longfunctietesten die werden gebruikt als uitleesparameters van vernauwing van de grote en kleine luchtwegen een te gering discriminerend vermogen hebben om het verschil tussen de reacties van de grote en kleine luchtwegen te kunnen aantonen. Een laatste verklaring is dat depositie van adenosine in de grote luchtwegen niet alleen leidt tot vernauwing in de grote luchtwegen, maar ook in de kleine luchtwegen. De kleine luchtwegen kunnen reageren op ontstekingsmediatoren die via distaal transport door haarvaatjes diffunderen, of op stimulatie door sensorische zenuwen via excitatie van cholinerge reflexbanen. Een neuraal mechanisme is nog niet uitvoerig onderzocht als onderliggend mechanisme voor bronchiale hyperreactiviteit in mensen, maar deze resultaten tonen aan dat dit een interessante insteek 229

7 kan zijn. Deze laatste verklaring zou daarmee vergaande implicaties kunnen hebben voor de begripsvorming van de onderliggende mechanismen van bronchiale hyperreactiviteit en de behandeling van astma en COPD. De astma provocatietest is een van de weinige niet-therapeutische toepassingen van pulmonale aerosol toediening. Tijdens deze test wordt bronchoconstrictie geïnduceerd, die natuurlijk verholpen dient te worden wanneer de test afgelopen is. Hiervoor wordt een bronchusverwijder toegediend, zogenaamde reliever-medicatie. Hoofdstuk 6 betreft de in-vitro evaluatie van de effecten van een wegwerpmondstukje op de aerosol uit de ademgestuurde Redihaler salbutamol dosisaerosol. Dit mondstukje wordt geleverd bij deze multi-dose dosisaerosol om dit product door verschillende personen te kunnen laten gebruiken als reliever-medicatie na het uitvoeren van een provocatietest. Het onderzoek toonde aan dat het mondstuk de afgegeven dosis drastisch vermindert en dat het selectief de grotere deeltjes tegenhoudt. Daarnaast werd gevonden dat een inhalatiedebiet van 30 L/min onvoldoende is om de éénrichtingsklep in het mondstukje, die daarin is aangebracht om uitademing in de dosisaerosol te voorkomen, volledig te openen. Normaal gesproken wordt salbutamol reliever-medicatie toegediend met een standaard dosisaerosol en een voorzetkamer, waarbij vergelijkbare verliezen optreden in de voorzetkamer als in het mondstukje. Om deze reden kan, ondanks deze aanzienlijke verliezen, de Redihaler met wegwerpmondstukje beschouwd worden als een geschikt alternatief voor een dosisaerosol met voorzetkamer, mits dezelfde dosis wordt gegeven (vier keer 100 μg) en de patiënt wordt geïnstrueerd om matig krachtig te inhaleren door het apparaat. Gezien het belang van een succesvolle interactie tussen patiënt en inhalator, is het kennen van de patiëntenpopulatie en het in kaart brengen van hun bekwaamheden en capaciteiten essentieel voor de ontwikkeling van een nieuwe pulmonale toediening. In Hoofdstuk 7 wordt deze interactie onderzocht voor de belangrijke en zeer uitdagende patiëntengroep van schoolgaande kinderen en poederinhalatoren. Voor poederinhalatoren geldt het sterkst van alle typen inhalatoren dat de prestatie van het apparaat afhangt van de inhalatiemanoeuvre van de patiënt. In dit onderzoek werden de vereiste specificaties van een poederinhalator voor kinderen in kaart gebracht met behulp van een geïnstrumenteerde testinhalator met uitwisselbare luchtweerstanden en mondstukken als variabelen. Het effect van luchtweerstand op de inhalatieprofielen van kinderen werd bepaald, alsmede hun voorkeuren voor luchtweerstand en mondstukvorm. Daarnaast werd onderzocht of de kinderen de gegeven inhalatie-instructie konden begrijpen en correct uitvoeren. 98 kinderen ( jaar oud) deden mee aan de studie, van wie er 91 in staat waren om tenminste één correcte inhalatie door te testinhalator uit te voeren. Van zowel de luchtweerstand van de inhalator 230

8 als de kenmerken van de kinderen (leeftijd, lengte en geslacht) werd aangetoond dat ze alle onderzochte inhalatieparameters beïnvloeden en er werd geconcludeerd dat een middelhoge weerstand zowel geschikt is voor, alsmede wordt geaccepteerd door kinderen tussen 5 en 12 jaar oud. Er werden tevens hoge incidenties van obstructies in de mondholte waargenomen, die mogelijk verlaagd kunnen worden door optimalisatie van de vorm van het mondstuk. Op basis van de resultaten van dit onderzoek zijn er aanbevelingen opgesteld voor de toekomstige ontwikkeling van een poederinhalator specifiek voor kinderen. Tot slot wordt in Hoofdstuk 8 een toepassing van pulmonale aerosol toediening beschouwd die zich nog in een meer experimentele fase bevindt: pulmonale vaccinatie. Er wordt beschreven hoe pulmonale vaccinatie een veelbelovend alternatief is voor vaccinatie per injectie daar het gebruik van naalden kan worden geëlimineerd, wat één van de meeste problematische aspecten van de parenterale toedieningsroute is. Een bijkomend voordeel is dat vaccinatie via de longen kan leiden tot inductie van een mucosale immuunreactie bovenop de systemische immuunreactie, die een grotere effectiviteit kan bewerkstelligen van vaccins tegen pathogenen die zich via de lucht verspreiden. Het hoofdstuk richt zich op de inhalatieapparaten en formuleringsstrategieën die geschikt kunnen zijn voor pulmonale vaccinatie, waarbij de meest essentiële en beperkende factoren in beschouwing worden genomen: de labiele verbindingen die vaccins doorgaans zijn en de doelgroep voor wie het vaccin bedoeld is. Ook voor inhalatievaccins geldt dat de ontwikkeling van een inhalatieapparaat en vaccinformulering hand en hand dienen te gaan, om zodoende een toedieningssysteem te krijgen dat goed door de doelgroep gebruikt kan worden, maar dat ook tegen lage kosten geproduceerd kan worden: twee voorwaarden voor succesvolle toepassing van pulmonale vaccinatie in grootschalige vaccinatieprogramma s. 231

9