Bewaking van de veiligheid van deelnemers aan gerandomiseerd klinisch onderzoek: grondslagen en methoden

Transcriptie

1 nen beschikbaar komt, wordt deze informatie betrokken in de afweging van de METC tijdens een herbeoordeling. In extreme gevallen kan het onderzoek worden gestaakt. Wanneer het onderzoek, in al dan niet gewijzigde vorm, wordt voortgezet, wordt de nieuwe informatie opgenomen in de informatie aan de deelnemers. Wanneer een gerandomiseerd onderzoek groot genoeg is om effecten op sterfte of irreversibele klinische uitkomsten (morbiditeit) vast te kunnen stellen, genereert het onderzoek zelf, per definitie, nieuwe informatie over voordelen en risico s. Deze voorlopige informatie is vertrouwelijk zolang het onderzoek voortduurt. Onderzoekers hebben echter de plicht een proces in gang te zetten waarin de tussentijdse uitkomsten van het onderzoek onafhankelijk bewaakt worden. Deze bewaking voorkomt dat patiënten onnodig worden blootgesteld aan behandelingen die schadelijk, onveilig of toxisch zijn, of dat een onderzoek onnodig wordt verlengd terwijl het bewijs van effectiviteit al voorhanden is. Het spreekt voor zich dat de onderzoeksgroep zelf of de opdrachtgever deze bewaking niet kan uitvoeren. In principe zou deze taak door de METC kunnen worden uitgevoerd. Bij grootschalig, internationaal onderzoek zijn echter altijd meerdere METC s betrokken. Vaak wordt een speciale, onafhankelijke commissie ingesteld met als taak de tussencapita selecta Bewaking van de veiligheid van deelnemers aan gerandomiseerd klinisch onderzoek: grondslagen en methoden J.G.P.Tijssen Zie ook de artikelen op bl. 666, 668, 679 en 685. Bij het uitvoeren van een gerandomiseerd onderzoek is vooraf toestemming nodig van de medischethische toetsingscommissie (METC). Deze beoordeelt de relevantie van de vraagstelling en de juistheid van de gekozen methoden van onderzoek en weegt het klinisch-wetenschappelijke belang af tegen mogelijke voordelen, risico s en de belasting van de deelnemers. De bewaking van de tussentijdse gegevens is de taak van de onafhankelijke datamonitoringcommissie (DMC), die uit een groep vakinhoudelijke experts bestaat. Zij brengt adviezen uit aan de onderzoeksleiding over voortzetting, wijziging of, soms voortijdige, beëindiging van de studie (wanneer de veiligheid van de deelnemers in het geding is of wanneer de doelstellingen van het onderzoek voortijdig gerealiseerd zijn). Gemelde bijwerkingen worden klinisch geïnterpreteerd door de DMC op basis van beschikbare veiligheidsgegevens. Hiervoor kan vooraf geen statistisch protocol vastgelegd worden. Voor het tussentijds analyseren van de werkzaamheid van de onderzochte behandelingen is van te voren wel een strikt statistisch protocol vastgelegd. Soms zijn de resultaten zo duidelijk dat de studie voortijdig beëindigd kan worden, soms zijn de verschillen tussen de groepen kleiner dan verwacht en kan worden overwogen de groepsgrootte te verhogen. Bij een gemaskeerd onderzoek is alleen een onafhankelijk statisticus op de hoogte van de behandelingscodes. Daarnaast beschikt de voorzitter van de DMC over een verzegelde envelop met de code die geopend kan worden op besluit van de voltallige DMC. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:674-8 Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Cardiologie, B2-253, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Hr.prof.dr.J.G.P.Tijssen, hoogleraar Klinische Epidemiologie & Biostatistiek (j.tijssen@amc.uva.nl). Voor het uitvoeren van een gerandomiseerd onderzoek naar het effect van een therapeutische interventie hebben onderzoekers vooraf toestemming nodig van een erkende medisch-ethische toetsingscommissie (METC). Deze commissie beoordeelt de relevantie van de vraagstelling en de juistheid van de gekozen methoden van onderzoek. De kern van de beoordeling is de afweging tussen het klinisch-wetenschappelijke belang van beantwoording van de vraagstelling van het onderzoek en de mogelijke voordelen, risico s en belasting voor de deelnemers. De medisch-ethische toetsing vindt vooraf plaats op basis van op dat moment beschikbare kennis over de voordelen en de risico s van de te onderzoeken behandelingen. Potentiële deelnemers aan het onderzoek worden voorgelicht over deze mogelijke voordelen en risico s op basis van een document dat goedgekeurd is door de METC. De informatie in dit document weerspiegelt de kennis over de behandelingen voordat met het onderzoek begonnen wordt. Wanneer gedurende het onderzoek nieuwe, essentiële informatie over de voordelen of de risico s uit externe bron- 674 Ned Tijdschr Geneeskd maart;152(12)

2 tijdse gegevens te bewaken. De commissie is bevoegd voortijdige beëindiging van het onderzoek aan te bevelen wanneer de veiligheid van de deelnemers in het geding is of wanneer de doelstellingen van het onderzoek voortijdig gerealiseerd zijn. In het Engels heet een dergelijke commissie een data monitoring committee (DMC), een data and safety monitoring board of een safety and efficacy monitoring committee. Voor de instelling en de werkwijze van een DMC zijn richtlijnen uitgegeven door Europese en Amerikaanse overheden ( ewp/587203en.pdf en pdf. 1 2 In dit artikel ga ik nader in op de taken en werkwijze van een DMC. Tenzij anders vermeld, wordt steeds uitgegaan van een gerandomiseerd onderzoek dat ontworpen is om de superioriteit van een indexbehandeling ten opzichte van een referentiebehandeling aan te tonen. De referentiebehandeling kan bestaan uit de conventionele behandeling of uit een placebobehandeling. wat is een data monitoring committee? Een DMC is een onafhankelijke groep experts op relevante vakgebieden die de tussentijdse uitkomsten van een gerandomiseerd onderzoek met zekere regelmaat beoordeelt, op basis waarvan, gevraagd of ongevraagd, adviezen uitgebracht worden aan de onderzoeksleiding over voortzetting, wijziging dan wel (voortijdige) beëindiging van het onderzoek. De leden van de DMC worden aangesteld door de onderzoeksleiding, maar zijn verder op geen enkele wijze betrokken bij de uivoering van het onderzoek. bewaking van de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek De eerste en belangrijkste taak van een DMC is de continue bewaking van de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek. Wanneer een van de onderzochte behandelingen onverwachte toxiciteit of een te hoge incidentie van een verwachte bijwerking laat zien, wordt de onderzoeksleiding geadviseerd het onderzoeksprotocol zodanig aan te passen dat de risico s beperkt worden. Ook kan het vóórkomen dat geadviseerd wordt een of meer armen in het onderzoek te beëindigen, doseringen te reduceren of het onderzoek in zijn geheel te staken. ASSENT-trial. In de Assessment of the safety and ef ficacy of a new treatment strategy with percutaneous co ronary intervention (ASSENT-4)-trial (registratienummer NCT op werd onderzocht of voorbehandeling met een trombolytisch geneesmiddel bij patiënten met een acuut hartinfarct die onderweg waren naar een centrum voor percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) om gedotterd te worden, zou leiden tot een verlaging van de sterfte en van ernstige morbiditeit. 1 Toen ongeveer een derde van het beoogde aantal patiënten was geïncludeerd, werd het onderzoek voortijdig beëindigd omdat 43 van de 664 (6%) met trombolyse voorbehandelde patiënten waren overleden ten opzichte van 22 van 656 (3%) niet met trombolyse behandelde patiënten. Ook de nietdodelijke complicaties, zoals decompensatio cordis, tweede infarct en herhaalde behandeling van het gedotterde vat, kwamen vaker voor bij de met trombolyse voorbehandelde patiënten. Het ASSENT-4-onderzoek werd gestaakt nadat de onafhankelijke DMC tot de slotsom was gekomen dat de tussentijdse gegevens duidelijk lieten zien dat voorbehandeling met een trombolytisch geneesmiddel, een zogenaamde gefaciliteerde PTCA, leidde tot een verhoogde sterfte en morbiditeit. Voorbehandeling met een trombolytisch geneesmiddel op weg naar het PTCA-centrum was tot aan de ASSENT-4- trial een, weliswaar omstreden, voorbehandeling, die echter wel op ruime schaal werd toegepast. Enkele kleinere onderzoekingen hadden aanwijzingen gegeven dat deze voorbehandeling veilig en effectief was. Het ASSENT-4-onderzoek heeft aan de praktijk van gefaciliteerde PTCA voor een acuut hartinfarct een einde gemaakt. Bij de tussentijdse beoordelingen maakte de DMC bij herhaling een afweging tussen de belangen van toekomstige patiënten, die voordeel zouden kunnen hebben van een groter onderzoek zonder statistische twijfel over de onderzoeksresultaten, en de deelnemers aan het onderzoek, die belang zouden hebben bij een vroege beëindiging van het onderzoek. Bij het advies het onderzoek te staken wogen die laatste belangen het zwaarst. Bewaking van de veiligheid. Het kan bij een veiligheidsprobleem nooit de bedoeling zijn het onderzoek net zolang voort te zetten tot de onveiligheid statistisch is aangetoond. De DMC maakt een afweging van signalen van onveiligheid en signalen van betere werkzaamheid, en houdt daarbij rekening met de invloed van het toeval op het optreden van gebeurtenissen in, soms kleine, groepen patiënten. Bij een veiligheidsprobleem maakt de commissie een afweging tussen het belang van de deelnemers aan het onderzoek (verdere blootstelling aan een mogelijk onveilige behandeling) en het klinische en wetenschappelijke belang van voortzetting van het onderzoek. Besluitvorming door de DMC op grond van overwegingen van veiligheid is gebaseerd op een klinische interpretatie van de beschikbare veiligheidsgegevens. Oversterfte in de indexgroep door dezelfde doodsoorzaak is gemakkelijker te duiden dan oversterfte op basis van niet aan elkaar gerelateerde doodsoorzaken. Aanwijzingen voor een verband tussen de behandeling en oversterfte worden versterkt door een hogere frequentie van complicaties met dezelfde pathogenese in de indexgroep. Voor de bewaking van veiligheid wordt geen formeel statistisch protocol gehanteerd. De Ned Tijdschr Geneeskd maart;152(12) 675

3 DMC dient de mogelijkheid dat de waargenomen verschillen toevallig ontstaan zijn uiteraard wel in haar afweging te betrekken. De behandeling van onvoorziene veiligheidsproblemen kan men immers niet met een vooraf vastgesteld statistisch protocol regelen. Men vertrouwt dus op de vakinhoudelijke (klinische en biostatistische) expertise van de leden van de DMC. tussentijdse analysen van werkzaamheid Een tweede taak van een DMC is het uitvoeren van tussentijdse analysen op de belangrijkste uitkomsten voor werkzaamheid van de onderzochte behandelingen. Bij omvangrijke onderzoekingen kan het vóórkomen dat de uitkomsten tussentijds zo duidelijk zijn dat de werkzaamheid als aangetoond beschouwd mag worden. In dat geval is voortzetting van het onderzoek zinloos. Patiënten zouden verder blootgesteld worden aan een inferieure behandeling, terwijl de conclusie van het onderzoek al vaststaat. Wanneer het onderzoek voortijdig beëindigd wordt, kunnen de resultaten van het onderzoek zo spoedig mogelijk wereldkundig gemaakt worden. MADIT-trial. In de Multicenter automatic defibrillator implantation trial (MADIT-II) werd onderzocht of profylactische implantatie van een automatische defibrillator zou leiden tot een vermindering van de sterfte bij patiënten die na een groot hartinfarct een sterk gereduceerde functie van de linker hartkamer (ejectiefractie < 30%) hadden. 2 Het onderzoek werd voortijdig beëindigd, op advies van de DMC, toen bij tussentijdse analyse het verschil in sterfte tussen de 2 groepen ( wel versus geen defibrillator) een van tevoren gespecificeerde grenswaarde had overschreden. De grenswaarden voor de logranktoetsingsgrootheid voor de primaire uitkomst sterfte werden berekend volgens het model van het sequential triangular design. In dit model wordt na ieder geval van overlijden de toetsingsgrootheid berekend. Zolang deze binnen een vooraf berekende driehoek valt, is niet voldaan aan de eis voor voortijdige beëindiging. Toen de grootheid voor de eerste keer buiten de driehoek trad, was de werkzaamheid van behandeling met een automatische defibrillator statistisch bewezen en kon het onderzoek worden beëindigd. In de uiteindelijke resultaten bleek 14,2% van de 742 patiënten uit de defibrillatorgroep te zijn overleden ten opzichte van 19,8% van de 490 patiënten die geen defibrillator gekregen hadden. Het heeft nog jaren geduurd, waarin verder bevestigend onderzoek werd verricht, voordat de uitkomsten van het MADIT-II-onderzoek voor implantatie van automatische defibrillatoren werden opgenomen in de richtlijnen voor patiënten die een groot hartinfarct hebben doorgemaakt. Tussentijdse analyse. Aangezien het uitvoeren van tussentijdse analysen gericht op de werkzaamheid van de onderzochte interventie, gevolgen heeft voor de betekenis van de statistische parameters bij de uiteindelijke analyse, worden deze tussentijdse analysen volgens een strikt statistisch protocol uitgevoerd. Wanneer er tussentijdse toetsing plaatsvindt, neemt de kans op een foutpositieve uitkomst (p < 0,05, terwijl er in werkelijkheid geen verschil is) toe naarmate er meer tussentijdse toetsen worden uitgevoerd. De statistische regels zijn zodanig opgesteld dat de kans op een foutpositieve uitkomst (ook wel het α-niveau genoemd) uiteindelijk niet groter is dan de gebruikelijke 5%. Toepassing van de regels van Pocock, van O Brien-Fleming en van Peto-Haybittle zijn de meest gebruikte statistische technieken. Ook wordt vaak gewerkt met een alpha spending function. Deze functie geeft aan hoeveel van de 5%-overschrijdingskans bij welke interimanalyse mag worden verbruikt. Het statistische protocol voor tussentijdse analyse van werkzaamheid wordt van tevoren vastgelegd in het onderzoeksprotocol. Het is ook mogelijk dat uit de tussentijdse analyse blijkt dat het uitermate onwaarschijnlijk is dat het onderzoek uiteindelijk een positief effect van de indexbehandeling zal laten zien. Vooral bij de ontwikkeling van een nieuw type behandeling (bijvoorbeeld een nieuw geneesmiddel), die bij geen effectiviteit niet verder wordt voortgezet, kan de situ a- tie ontstaan dat het niet zinvol is het onderzoek volledig af te maken. In dat geval kan de DMC adviseren het onderzoek voortijdig te beëindigen om redenen van futiliteit. Wanneer het om een vergelijking van 2 gangbare behandelingen gaat, is het meestal wel zinvol het onderzoek conform protocol af te ronden. In dat geval gaat het argument van futiliteit dus niet op. Voortijdige beëindiging van een onderzoek wegens futiliteit kan alleen plaatsvinden wanneer het protocol expliciet in deze mogelijkheid voorziet, inclusief een nauwkeurige omschrijving van de statistische criteria voor voortijdige beëindiging. uitbreiding van de grootte van het onderzoek De keuze van de grootte van de onderzoeksgroepen in een gerandomiseerd onderzoek wordt gemaakt aan de hand van een aantal vooronderstellingen. De keuze is complex omdat kleine veranderingen in de vooronderstellingen vaak leiden tot aanzienlijke veranderingen in de benodigde groepsgrootte. De tussentijdse analyse voor werkzaamheid (met strenge statistische criteria zoals hierboven omschreven) kan geïnterpreteerd worden als het bijstellen van de groepsgrootte. Wanneer tussentijds blijkt dat de incidentie van de hoofduitkomst van het onderzoek aanzienlijk lager is dan de incidentie waar de berekening van de groepsgrootte op gebaseerd is, kan men overwegen om het onderzoek uit te breiden. Bij een gemaskeerd onderzoek kan de onderzoeksleiding een dergelijk besluit nemen wanneer blijkt dat de totale incidentie niet gesplitst naar behandelingsgroe- 676 Ned Tijdschr Geneeskd maart;152(12)

4 pen te laag is. Echter, het kan ook vóórkomen dat het (absolute) verschil tussen de groepen minder groot is dan verwacht. Wanneer dat kleinere verschil nog steeds klinisch relevant is, kan worden overwogen de groepsgrootte te verhogen. Aangezien de onafhankelijke DMC als enige inzage heeft in de incidenties per behandelingsgroep, heeft zij een spilfunctie in deze besluitvorming; zij kan dus een advies afgeven de grootte van het onderzoek te verhogen. Uitbreiding van de grootte van onderzoeksgroepen is alleen verantwoord wanneer aan de volgende 3 voorwaarden is voldaan: (a) de tussentijdse gegevens duiden op werkzaamheid, maar de werkzaamheid is minder groot dan werd aangenomen bij de vaststelling van de groepsgrootte, (b) er zijn geen aanwijzingen voor veiligheidsproblemen die de (mindere) werkzaamheid tenietdoen, (c) de onderzoeksgroep is in staat het grotere onderzoek (gebaseerd op een aangepaste berekening van het onderscheidingsvermogen) binnen redelijke tijd af te ronden. Het verdient aanbeveling de optie van uitbreiding van de groepsgrootte op basis van tussentijdse gegevens duidelijk in het protocol op te nemen. Het feitelijke besluit meer patiënten in het onderzoek op te nemen is een substantieel amendement van het oorspronkelijke onderzoeksprotocol, waarvoor goedkeuring door de METC vereist is. onafhankelijkheid van de dmc De bewaking van een onderzoek door een DMC wint aan waarde wanneer de leden ervan onafhankelijk zijn van de opdrachtgever (sponsor) en de uitvoerders van het onderzoek. Onafhankelijkheid houdt in dat een lid van de DMC geen enkel (persoonlijk) belang heeft bij welke uitkomst van het onderzoek dan ook en verder geen mogelijkheid heeft de uitvoering van het onderzoek te beïnvloeden buiten het proces van de DMC om. Werknemers of vertegenwoordigers van de sponsor en onderzoekers (personen die beslissingen nemen over de inclusie en de behandeling van patiënten die deelnemen aan het onderzoek) kunnen geen lid zijn van de DMC. Dit geldt ook voor adviseurs van en investeerders in het bedrijf van de sponsor, en voor individuen met een nauwe werkrelatie met de onderzoeksleiding. De onafhankelijkheid van de DMC is een waarborg dat besluitvorming, waarin soms contrasterende belangen worden afgewogen, plaatsvindt op grond van de beste ethische en wetenschappelijke grondslagen. Toezicht door een onafhankelijke DMC heeft voor de onderzoeksleiding het voordeel dat cruciale beslissingen onafhankelijk worden getoetst. Wanneer een beslissing achteraf bekritiseerd wordt, kan de onderzoeksleiding zich verweren tegen het verwijt dat de belangen van de deelnemers aan het onderzoek ondergeschikt gemaakt werden aan het eigen belang en dat van de wetenschap. werkwijze van een dmc De DMC wordt aangesteld door de onderzoeksleiding. De werkwijze van de DMC wordt vastgelegd in een document ( charter ). Hierin wordt de frequentie, de wijze van overdracht van tussentijdse gegevens, en de beoordeling door de DMC beschreven. De voorzitter van de DMC draagt eindverantwoordelijkheid voor het functioneren van de commissie. De voorzitter communiceert namens de DMC met de onderzoeksleiding. De DMC brengt adviezen uit over de voortzetting van het onderzoek. De feitelijke besluitvorming ligt bij de onderzoeksleiding. Wanneer de onderzoeksleiding een advies tot voortijdige beëindiging of wijziging van het protocol niet zou overnemen, dient zij de METC( s) te informeren over het advies van de DMC. De veiligheids- en interimrapporten worden in vergadering door de voltallige DMC besproken. Deze vergaderingen vinden meestal telefonisch plaats. Wanneer cruciale beslissingen genomen moeten worden, is het beter feitelijk bijeen te komen. De overwegingen die een belangrijke rol gespeeld hebben in de besluitvorming worden in de notulen van de vergadering vastgelegd. Bij een gemaskeerd onderzoek is er een onafhankelijke statisticus die verantwoordelijk is voor de samenstelling van de veiligheidsrapporten die periodiek door de DMC worden besproken. 3 De onafhankelijke statisticus beschikt, als enige, over de behandelingscodes van de in het onderzoek geïncludeerde patiënten. Meestal wordt deze code aangeduid als behandeling A of B. De statistische rapportage geeft een overzicht van de uitkomsten voor groep A en groep B. De DMC weet in principe niet welke behandeling correspondeert met A en welke met B. Wanneer er een aanzienlijk verschil tussen de groepen ontstaat, kan de commissie besluiten de code te verbreken. De voorzitter beschikt over een verzegelde envelop; die wordt geopend wanneer de commissie hiertoe besluit. Vaak gebeurt het dat de DMC gedurende het onderzoek feitelijk achter de code komt, bijvoorbeeld door het patroon van bijwerkingen (het aantal opnamen in verband met hypotensie bij een gerandomiseerd onderzoek met een ACE-remmer) of doordat onderzoekers zich genoodzaakt zagen de behandelingscode voor indiviudele patiënten te breken wegens complicaties. Omdat de besluitvorming over veiligheid een asymmetrisch probleem is, dat wil zeggen dat mogelijk negatieve effecten van de interventie anders beoordeeld worden dan gunstige, is, zodra de tussentijdse gegevens duiden op een mogelijk veiligheidsprobleem, opheffing van de blindering van de DMC een voorwaarde voor verantwoorde besluitvorming. Ned Tijdschr Geneeskd maart;152(12) 677

5 conclusie Een bedachtzame en deskundige DMC kan een belangrijke bijdrage leveren aan een gerandomiseerd onderzoek. Voortijdige beëindiging van een onderzoek wanneer onvoorziene risico s voor de deelnemers aan het onderzoek aan het licht komen, kan onnodige sterfte en morbiditeit voorkómen. Gepaste terughoudendheid bij vroege signalen van mogelijke onveiligheid leidt tot goed te interpreteren onderzoeksresultaten. Een onafhankelijke, breed samengestelde DMC heeft een cruciale rol in de afweging van deze tegengestelde belangen. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 20 februari 2008 Literatuur 1 Assessment of the Safety and Efficacy of a New Treatment Strategy with Percutaneous Coronary Intervention (ASSENT-4 PCI) investigators. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. Lancet. 2006;367: Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, Klein H, Wilber DJ, Cannom DS, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2002;346: DeMets DL, Fleming TR. The independent statistician for data monitoring committees. Stat Med. 2004;23: Abstract Monitoring the safety of participants in randomised clinical trials: basis and methods Prior to conducting a randomised trial, permission must be obtained from the medical ethics committee (METC). The METC assesses the relevance of the trial and the appropriateness of the chosen study methods. It also weighs the clinical/scientific relevance against the potential benefits, risks and burdens for participants. Monitoring interim data is the responsibility of an independent data monitoring committee (DMC), comprised of experts in the relevant field. The DMC provides recommendations to the study directors regarding the continuation, amendment or possibly early stopping of the study (when participant safety becomes an issue or when the trial aims are achieved earlier than expected). Reported adverse events are interpreted clinically by the DMC in the context of available safety data. A statistical protocol for this process cannot be defined prospectively. A strict statistical protocol can be defined prospectively for the interim analysis of the efficacy of the investigational intervention. In some cases, the results can be so convincing that the study can be stopped early. In other cases, the differences between groups may be smaller than expected, and increasing the size of the study groups can be considered. In a blinded study, only an independent statistician is aware of the treatment codes. The chair of the DMC also possesses a sealed envelope containing the codes. The envelope can be opened at the request of the entire DMC. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152: Ned Tijdschr Geneeskd maart;152(12)