Nederlandse samenvatting. Chapter 14

Transcriptie

1 Nederlandse samenvatting Chapter 14

2 188 Chapter 14 Nederlandse Samenvatting Ondanks vele verbeteringen bij niet-chirurgische behandelvormen van kanker (bijvoorbeeld chemotherapie, immunotherapie, bestraling), blijft chirurgische verwijdering van een gezwel in bijna alle vormen van kanker de belangrijkste curatieve behandeloptie. Voor een curatieve verwijdering van een gezwel is het van groot belang dat alle tumorcellen verwijderd worden, om het ontstaan van een recidief te voorkomen. Het is evenzeer van groot belang om vitale structuren (zenuwen, urinewegen, galwegen) te sparen. Preoperatieve beeldvorming zoals CT, PET, SPECT en MRI maken het mogelijk om voorafgaand aan de operatie inzicht te krijgen in de tumorgrootte, locatie en positie ten opzichte van vitale structuren. Tijdens de operatie is de chirurg echter voornamelijk aangewezen op zicht en gevoel om te bepalen welk weefsel verwijderd en welk weefsel gespaard moet worden. Helaas is het onderscheid tussen tumorweefsel en gezond weefsel vaak lastig te maken op zicht en gevoel, waardoor onvolledige (irradicale) resecties regelmatig voorkomen. Daardoor bestaat de behoefte aan een beeldvormende modaliteit, die de chirurg tijdens de operatie helpt te beslissen welk weefsel verwijderd dient te worden en welk niet. Het onderzoek beschreven in dit proefschrift betreft een dergelijke beeldvormende modaliteit, nabij-infrarode fluorescentie imaging, die de potentie heeft deze structuren in real-time, tijdens de operatie zichtbaar te maken (hoofdstuk 1). Nabij-infrarood (NIR) licht heeft een golflengte tussen de 700 en 900 nm en is voor het menselijk oog niet zichtbaar. Dit licht heeft als voordeel dat het minder door weefsel geabsorbeerd wordt, waardoor het dieper door weefsel penetreert in vergelijking met zichtbaar licht. Doordat het niet zichtbaar is voor het menselijk oog, heeft het gebruik van deze techniek daarnaast als voordeel dat het operatieveld niet wordt verkleurd. Om tijdens de operatie tumoren zichtbaar te maken zijn tumorspecifieke, NIR fluorescente contrastmiddelen (probes) nodig en gespecialiseerde camerasystemen om deze stoffen zichtbaar te maken. Dit proefschrift is verdeeld in 2 delen: in deel I wordt het gebruik van nabij-infrarode fluorescentie imaging gevalideerd in preklinische tumormodellen. In deel II worden klinische trials beschreven met deze techniek, gebruikmakend van contrastmiddelen die reeds klinisch beschikbaar zijn. Deel I, hoofdstuk 2 beschrijft het gebruik van een tumorspecifieke NIR fluorescente probe, gericht op het integrine α v β 3 eiwit, voor de detectie van uitzaaiingen van dikkedarmkanker in een syngeen ratmodel. In deze studie konden alle geïnduceerde leveruitzaaiingen intraoperatief worden geïdentificeerd door middel van NIR fluorescentie. Daarnaast konden ook enkele intra-abdominale metastasen worden gedetecteerd door middel van NIR fluorescentie. Hiermee toonde deze studie proof of

3 Nederlandse samenvatting 189 principle voor het gebruik van nieuwe, tumorspecifieke stoffen en NIR fluorescentie voor de intraoperatieve detectie van tumoren. Tumorpositieve snijvlakken vormen een groot probleem bij de behandeling van borstkanker. Percentages oplopend tot 40% aan irradicale operaties worden gerapporteerd. De mogelijkheid om borsttumoren tijdens de operatie te visualiseren zou het aantal irradicale resecties kunnen verlagen en daardoor een grote impact hebben op de uitkomst voor patiënten. In hoofdstuk 3 werd een protease-geactiveerde NIR fluorescente stof gebruikt om borsttumoren intraoperatief te detecteren in een syngeen ratmodel voor borstkanker. Vervolgens werden deze tumoren op geleide van het NIR fluorescentiebeeld gereseceerd, met verwijdering van een minimale hoeveelheid gezond weefsel. NIR fluorescentie maakte het mogelijk alle tumoren geheel te verwijderen, met een minimale marge van gezond weefsel (gemiddelde minimale en maximale tumorvrije marge van respectievelijk 0.2 ± 0.2 mm en 1.3 ± 0.6 mm). Zodra deze tumorspecifieke stoffen beschikbaar komen voor toepassing bij patiënten kan het effect op het aantal volledige tumorresecties en bijkomend voordeel voor de patiënt worden onderzocht. De al klinisch beschikbare fluorescente stof indocyanine groen (ICG) wordt na intraveneuze injectie geklaard door de lever en kan daardoor passief ophopen rondom colorectale levermetastasen. In hoofdstuk 4 wordt het gebruik van ICG voor de intraoperatieve detectie van colorectale levermetastasen geoptimaliseerd in een syngeen ratmodel. Alle levermetastasen konden intraoperatief worden geïdentificeerd na injectie van ICG. Het optimale interval tussen ICG injectie en intraoperatieve tumorbeeldvorming was 72 uur. In deel II wordt het gebruik van intraoperatieve NIR fluorescentie imaging beschreven in een klinische setting. Analyse van de schildwachtklier, de lymfklier die direct draineert van een tumor en dus de grootste kans heeft om tumorcellen te bevatten in het geval van uitzaaiing naar lymfklieren, is een belangrijke procedure bij de behandeling van borstkanker, melanomen en vulvakanker. Hierbij worden een kleurstof en/of een radioactieve tracer geïnjecteerd rondom de tumor, waarna de lymfklieren, die verkleuren of radioactief worden, verwijderd worden en onderzocht op aanwezigheid van tumorcellen. De procedure is ook uitgebreid bestudeerd bij dikkedarmkanker, maar heeft daar nog geen duidelijke meerwaarde laten zien. De oorzaak hiervan zou kunnen zijn dat de huidige technieken minder geschikt zijn voor de schildwachtklierprocedure bij dikkedarmkanker. Doordat bij een oncologische resectie van dikkedarmkanker de regionale lymfklieren en bloc worden verwijderd met de primaire tumor, is het mogelijk om ex vivo de tracer te injecteren voor de schildwachtklierprocedure. In hoofdstuk 5 werd het gebruik van NIR fluorescentie imaging voor de ex vivo schildwachtklierprocedure met een experimentele, geoptimaliseerde probe bestudeerd bij dikkedarmkankerpatiënten. De techniek werd

4 190 Chapter 14 eerst geoptimaliseerd in een varkenmodel en vervolgens getest in een pilotstudie bij dikkedarmkankerpatiënten. Het was in alle gevallen mogelijk met behulp van NIR fluorescentie imaging de schildwachtklier te identificeren. In één geval werd een uitzaaiing gevonden in het mestenterium, die niet fluorescent was. Er was hier echter sprake van een tumormassa zonder residu van lymfklierweefsel, waardoor er geen lymfdrainage meer was. De schildwachtklierprocedure bij borstkankerpatiënten omvat normaliter een injectie van een radioactieve tracer en een blauwe kleurstof. NIR fluorescentie imaging heeft de potentie om de schildwachtklierprocedure bij borstkankerpatiënten te verbeteren, mogelijk door het vervangen van een van de huidige modaliteiten, of als aanvulling. In hoofdstuk 6 werden een intraoperatief camerasysteem en de geïnjecteerde dosis ICG geoptimaliseerd bij borstkankerpatiënten. In deze studie werd ICG gekoppeld aan humaan serum albumine (HSA), om hierdoor de eigenschappen als lymftracer te verbeteren. Er ontstonden bij patiënten geen complicaties en in alle gevallen werd de schildwachtklier succesvol geïdentificeerd (gemiddeld 1,45 klieren per patiënt). De optimale dosis ICG:HSA lag tussen 400 en 800 μm. In eerder beschreven preklinische studies liet het koppelen van ICG aan HSA duidelijke voordelen zien: de retentie in de schildwachtklier werd verbeterd en er was sprake van een verhoogde fluorescente helderheid. In hoofdstuk 7 werd dit voordeel in een gerandomiseerde klinische studie bestudeerd, daar injectie in borstweefsel zou kunnen betekenen dat ICG zich bindt aan daar aanwezige eiwitten, waardoor vooraf koppelen overbodig kan zijn. Er werd geen verschil gevonden tussen patiënten waarbij ICG wel of niet gekoppeld werd met HSA: niet in fluorescent contrast (P = 0.18), of het aantal klieren dat werd gevonden (P= 0.74). Hierdoor werd duidelijk dat koppelen met HSA niet nodig is, waardoor deze techniek gemakkelijker breed kan worden toegepast in een klinische setting. Hoofdstuk 8 beschrijft het gebruik van NIR fluorescentie voor de intraoperatieve detectie van de schilwachtklier in baarmoederhalskankerpatiënten. Kort voor de operatie werd bij deze patiënten ICG:HSA rondom de tumor geïnjecteerd. Na vrij leggen van de lymfklierstations kon door middel van NIR fluorescentie imaging de schildwachtklier gevonden worden in alle patiënten, waarbij geen foutnegatieven werden gevonden (een fout-negatief ontstaat als de geïdentificeerde schildwachtklieren tumornegatief zijn, terwijl andere klieren tumorcellen bevatten). In hoofdstuk 9 wordt het gebruik van NIR fluorescentie imaging beschreven bij de schildwachtklierprocedure bij vulvakankerpatiënten, die daarnaast ook de standaard schildwachtklierprocedure met blauw en een radioactieve tracer ondergingen. Bij alle 9 patiënten werden lymfklieren gevonden (in totaal 11 klieren) met zowel NIR fluorescentie als de radioactieve tracer; 3 klieren waren echter niet blauw. In deze pilotstudies werd met succes het gebruik van NIR fluorescentie imaging voor de detectie van schildwachtklieren bij gynaecologische tumoren getoond.

5 Nederlandse samenvatting 191 De meerderheid van de operaties bij borstkanker kan borstsparend worden uitgevoerd, waarbij alleen de tumor zelf en een veiligheidsmarge hier omheen worden verwijderd. Wanneer toch de gehele borst moet worden verwijderd, zijn diverse reconstructieve operaties mogelijk. Het gebruik van vrije huidflappen van het eigen lichaam wordt geassocieerd met een goede cosmetische uitkomst en hoge patiënttevredenheid. De chirurgische procedure kan echter lastig zijn en voor het creëren van een vrije flap voor autotransplantatie moet met nauwkeurigheid bepaald worden welke bloedvaten gebruikt gaan worden. Hoofdstuk 10 beschrijft het gebruik van NIR fluorescentie imaging voor het visualiseren van flapvascularisatie in een pilot trial bij borstkankerpatiënten, waarbij een deep inferior epigastric perforator flapreconstructie wordt uitgevoerd na een borstamputatie. ICG werd geïnjecteerd op 3 dosisniveaus en de doorbloeding werd geanalyseerd door NIR fluorescentie imaging op vaste momenten. NIR fluorescentie imaging toonde de flapvascularisatie in alle patiënten, waarbij een dosis van 4 mg ICG optimaal was. Intraoperatieve visualisatie van alvleeskliertumoren zou kunnen helpen het aantal irradicale resecties te verkleinen. Daar nog geen tumorspecifieke stoffen klinisch toegepast kunnen worden, werd in de studie, beschreven in hoofdstuk 11, ICG geïnjecteerd, om een contrast te verkrijgen door passieve accumulatie (het enhanced permeability and retention effect). Voorts werd bekeken of door uitscheiding in de gal, de galwegen intraoperatief zichtbaar konden worden gemaakt. Helaas werd geen bruikbaar tumorcontrast gezien, bij alle behalve 1 patiënt. De extrahepatische galwegen werden echter bij alle patiënten geïdentificeerd door NIR fluorescentie. Hoofdstuk 12 beschrijft een studie, waarbij bij patiënten met een uitzaaiing in de lever van dikkedarmkanker, ICG werd geïnjecteerd voorafgaand aan de operatie. Tijdens de operatie konden de oppervlakkige uitzaaiingen duidelijk worden geïdentificeerd door een fluorescente rand rondom de tumor. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door verstoorde galuitscheiding, door compressie van gezond leverweefsel door de tumor. Daarnaast werden behalve de reeds bekende uitzaaiingen, extra laesies gevonden, die niet vooraf op CT of MRI en intraoperatief door inspectie en palpatie waren geïdentificeerd. Deze extra laesies waren histologisch bewezen uitzaaiingen. Deze studie toonde tumor-tot-lever fluorescentieratio s van gemiddeld 7.4 (bereik ), wat beduidend hoger is dan alle preklinisch geteste tumorspecifieke probes. Conclusie Intraoperatieve imaging met gebruik van NIR fluorescentie is een veelbelovende beeldvormende modaliteit, die de potentie heeft oncologische chirurgie te verbeteren. De studies beschreven in dit proefschrift tonen proof of principle, niet alleen preklinisch, in diermodellen, maar ook klinisch bij diverse typen tumoren. Zowel specifieke contrastmiddelen als camerasystemen kunnen nog verder verbeterd

6 192 Chapter 14 worden. Zodra deze beschikbaar komen, heeft de techniek de kans zijn meerwaarde voor patiënten te laten zien.