Antenatale toediening van glucocorticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte

Transcriptie

1 Capita selecta Antenatale toediening van glucocorticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte g.h.a.visser In de jaren zestig van de vorige eeuw verrichtte Liggins in Nieuw-Zeeland onderzoek naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan het op gang komen van de bevalling. Hiertoe werd bij schapen de baring vroegtijdig ingeleid met corticosteroïden. Tot grote verbazing van de onderzoeker ademden de te vroeg geboren lammeren vrijelijk en vertoonden nauwelijks tekenen van hyalienemembranenziekte of het respiratoire distresssyndroom (RDS). 1 Deze toevallige vondst werd gevolgd door een gerandomiseerd onderzoek bij de mens en in 1972 beschreven Liggins en Howie dat glucocorticosteroïden (GC s), gegeven aan de moeder bij dreigende vroeggeboorte, de kans op RDS bij te vroeg geborenen halveert. 2 Dit is een schoolvoorbeeld van goed onderzoek: een experimentele (toevals)bevinding, gevolgd door een klinisch gerandomiseerd onderzoek. Vele gerandomiseerde onderzoeken volgden en een succesverhaal was geboren, zij het dat de kwaliteit van het medisch handelen en van de vervolgonderzoeken lang niet het niveau bereikte van het initiële onderzoek van Liggins en Howie. Bovendien zijn er de mogelijke negatieve bijeffecten van deze geneesmiddelen op de ontwikkeling van het kind. In dit overzichtsartikel bespreek ik de voordelen en de potentiële risico s van glucocorticosteroïden bij dreigende vroeggeboorte en ga ik in op lacunes in het verrichte onderzoek en op het soms overenthousiaste voorschrijfgedrag. farmacokinetiek De GC s die antenataal worden toegepast ter bevordering van de foetale longrijping, zijn de stereo-isomeren betamethason en dexamethason. In navolging van Liggins en Howie wordt aan de moeder 24 mg i.m. toegediend; het gebruikelijke doseringsschema van betamethason is 2 12 mg, met een interval van 24 uur en van dexamethason 4 6 mg of 2 12 mg, met doseringsintervallen van 12 uur. Betamethason heeft een langere halfwaardetijd dan dexamethason en de GC-receptoraffiniteit is hoger. In tegenstelling tot het grotendeels gebonden cortisol, passeren betamethason en dexamethason gemakkelijk de placenta. In de placenta worden deze middelen gedeeltelijk geïnactiveerd door het 11-bèta-hydroxysteroïddehydrogenase; de plasmaconcentraties in de navelstrengvene bereiken echter nog steeds waarden van ongeveer 30% van die in de moederlijke circulatie. 34 Dit leidt tot een 75% bezetting van Universitair Medisch Centrum/Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Obstetrie, Postbus , 3508 AB Utrecht. Prof.dr.G.H.A.Visser, gynaecoloog (g.h.a.visser@azu nl). Zie ook het artikel op bl samenvatting Het is aangetoond dat glucocorticosteroïden, toegediend aan zwangeren met een verhoogde kans op een voortijdige bevalling, leiden tot een aanzienlijke afname van morbiditeit en sterfte van te vroeg geboren kinderen. Eén kuur steroïden 24 mg betamethason of dexamethason gegeven in 2-4 doses lijkt geen nadelige langetermijneffecten te hebben, hoewel naonderzoek nog relatief beperkt is. Betamethason veroorzaakt wel een tijdelijke maar aanzienlijke afname van foetale hartactievariabiliteit en van foetale adem- en lichaamsbewegingen. Bekendheid met dit fenomeen voorkomt onnodig medisch ingrijpen (op basis van veronderstelde foetale nood). Nadat het gebruik van antenatale glucocorticosteroïden lang beperkt is geweest uit angst voor negatieve bijeffecten, is het recentelijk echter gebruikelijk geworden bij voortduren van de kans op vroeggeboorte de kuur wekelijks te herhalen. Er is, in tegenstelling tot de enkele kuur, echter geen bewijs dat herhaling van een corticosteroïdenkuur de effectiviteit van de behandeling bevordert. (Langetermijn)bijeffecten nemen waarschijnlijk dosisgerelateerd toe. Herhalen van corticosteroïdenkuren moet dan ook vooralsnog worden afgeraden, tenzij het gebeurt in het kader van een gerandomiseerd onderzoek. alle beschikbare glucocorticoïdreceptoren in de foetale cellen. 5 In de long resulteert dit in een stimulatie van surfactantproductie en in een uitrijping van het epitheel van de alveoli en van het bindweefsel. 6 De gedeeltelijke inactivatie van GC s in de placenta voorkomt dat bij de mens de baring door deze medicamenten op gang gebracht wordt, dit is in tegenstelling tot de situatie bij het schaap. effectiviteit van antenataal toegediende glucocorticosteroïden In 1995 waren er 15 gerandomiseerde onderzoeken verschenen over de effecten van prenataal aan de moeder toegediende GC s op haar preterm geboren kind. (Alle 15 gerandomiseerde onderzoeken betreffen de toediening van één enkele kuur GC s.) Hieronder bevindt zich één Nederlands onderzoek. 7 Meta-analyse toonde niet alleen een halvering van de prevalentie van RDS, maar ook van neonatale sterfte, periventriculaire hersenbloedingen en necrotiserende enterocolitis (tabel). 89 De resultaten waren het gunstigst indien de geboorte plaatsvond tenminste 24 uur na de eerste gift GC s. Dit onderstreept de betekenis van weeënremmende medicatie. Van deze laatstgenoemde geneesmiddelen is in gerandomiseerde onderzoeken nog nooit een positief effect Ned Tijdschr Geneeskd december;145(52) 2517

2 Gerandomiseerde onderzoeken naar de effecten van antenatale toediening van 1 kuur glucocorticosteroïden op de pasgeborene 8 uitkomstmaat aantal trials oddsratio (95%-BI) hyalienemembranenziekte 15 0,51 (0,42-0,61) hyalienemembranenziekte en optimale GC-behandeling* 12 0,31 (0,23-0,42) periventriculaire intracerebrale bloeding 6 0,49 (0,28-0,85) necrotiserende enterocolitis 4 0,35 (0,18-0,68) neonatale sterfte 14 0,61 (0,49-0,78) * Optimale behandeling: geboorte > 24 uur en korter dan 7 dagen na glucocorticosteroïden (GC s). op de uitkomst van de zwangerschap gebleken; echter, ze zijn wel redelijk effectief in het enige tijd uitstellen van de baring. De voornaamste indicatie van weeënremmende geneesmiddelen is dan ook om de bevalling zo lang uit te stellen dat gelijktijdig toegediende GC s hun maximale gunstige effect kunnen bereiken. 10 GC s hebben een bewezen gunstig effect op de neonatale uitkomst bij geboorte tussen 28 en 34 weken. Na deze periode is de prevalentie van RDS zo laag dat een eventueel positief effect moeilijk meetbaar is en vóór 28 weken was de onderzochte populatie tot dusverre te klein. Er bestaat twijfel of toediening van GC s vóór 26 weken zinvol is, aangezien longen en GC-receptoren dan mogelijk nog onvoldoende ontwikkeld zijn. Betamethason is waarschijnlijk effectiever dan dexamethason. Betamethason verlaagt de prevalentie van RDS en de sterfte; van dexamethason is alleen de afname van RDS bewezen. 5 Observationeel onderzoek suggereert bovendien dat alleen betamethason tot een lagere prevalentie van cystische periventriculaire leukomalacie leidt. 11 Beide geneesmiddelen zijn echter niet in een gerandomiseerd onderzoek met elkaar vergeleken. potentiële risico s GC s zijn uiterst krachtige middelen met een effect op nagenoeg alle systemen in het lichaam. Ze bevorderen celdifferentiatie en hebben een negatief effect op celdeling. Bijeffecten op de foetus zijn dan ook min of meer voor de hand liggend. Onderzoek hiernaar zowel bij de mens als dierexperimenteel is pas in de jaren negentig goed op gang gekomen. De bevindingen bij dierexperimenteel onderzoek zijn allesbehalve geruststellend. Er is een dosisafhankelijke afname van hersengewicht met een modificatie van neuronale ontwikkeling en afname van GC-receptoren en van myelinisatie. Vooral de hippocampus wordt beïnvloed. 12 Er is tevens een dosisafhankelijke afname van het geboortegewicht en 3 kuren van GC s gegeven aan het schaap in een dosering vergelijkbaar met die bij de mens en met een interval van steeds 1 week, resulteren in een 20-25% afname van geboortegewicht van het lam. 13 Infusie van GC s bij het foetale lam leidt tot een aanzienlijke stijging van de bloeddruk 14 en zowel bij de rat als bij het schaap is na prenatale blootstelling aan GC s een hogere bloeddruk op volwassen leeftijd gevonden GC s leiden tot een verhoging van de perifere weerstand, 14 maar mogelijk speelt ook een centrale werking op de hersenstam hierbij een rol. De samenhang tussen een laag geboortegewicht en een hoge bloeddruk op latere leeftijd vertoont gelijkenis met de bevindingen van Barker et al. bij de mens. 17 In tegenstelling tot de dierexperimentele gegevens zijn de bevindingen bij de mens tot dusverre geruststellend. Deels kan dit te maken hebben met verschillen in gevoeligheid tussen mens en dier, maar deels komt dit waarschijnlijk ook doordat langetermijnfollow-up beperkt is tot enkele gerandomiseerde onderzoeken waarbij slechts 1 GC-kuur antenataal werd gegeven. Drie van de vier publicaties over vervolgonderzoek betreffen het Nederlandse gerandomiseerde onderzoek van Schutte et al. 7 Follow-up op de leeftijd van 6, 12 en 20 tot 22 jaar heeft tot dusverre geen duidelijke neurologische stoornissen of ontwikkelingsstoornissen aan het licht gebracht Alleen in één onderzoek, bij 6-jarigen, werden enkele subtiele effecten op de neurologische ontwikkeling gevonden. 18 Bij de mens zijn langetermijneffecten op de bloeddruk niet bekend. De eerste dagen na de geboorte is de bloeddruk na antenatale GC-expositie echter hoger dan in een niet-behandelde controlegroep. 22 Deze hogere bloeddruk voorkomt tijdens de neonatale periode episoden van hypotensie en insufficiënte cerebrale circulatie en verklaart daarmee mogelijk de lagere prevalentie van intracerebrale bloedingen in de met GC s behandelde groep. 22 Er zijn wel aanwijzingen gevonden voor negatieve bijeffecten op de pasgeborene na herhaalde antenatale GC s. Twee van de vier observationele onderzoeken tonen een lager geboortegewicht en twee van de drie observationele onderzoeken waarin de hoofdomtrek van de pasgeborene is gemeten, tonen een geringere omtrek Eén recent onderzoek suggereert dat het geboortegewicht reeds lager is na 1 kuur dexamethason. 28 Na 3 of meer antenatale GC-kuren is een hogere perinatale sterfte gevonden 24 en in één abstract wordt melding gemaakt van afwijkend gedrag op de kinderleeftijd na herhaalde GC-toediening. 29 Met nadruk wil ik vermelden dat geen van deze bevindingen voortkomt uit gerandomiseerd onderzoek met vergelijking van 1 enkele GC-kuur met herhaalde GC-kuren. Toch lijkt angst voor negatieve bijeffecten van herhaalde GC-kuren gerechtvaardigd. Na behandeling van de prematuur geboren neonatus met GC s (meestal dexamethason), die direct begonnen is na de geboorte, is er een statistisch significante afname van groei, zijn er afwijkende bevindingen bij neurologisch onderzoek en een toename van ontwikkelingsstoornissen en centrale spastische parese op latere leeftijd (19 gerandomiseerde onderzoeken). De gebruikelijke dosering bij preterm geboren kinderen is 0,5 mg/kg/dag. Prenataal wordt 2 12 mg aan de moeder toegediend, hetgeen resulteert in een totale foetale dosis van 0,05-0,20 mg/dag gedurende twee dagen. Deze dosis is aanzienlijk lager dan neonataal wordt toegediend, maar herhaalde kuren kunnen wel leiden tot een bijna vergelijkbare totale expositie. Betamethason veroorzaakt een aanzienlijke afname van foetale hartactievariabiliteit (met 30%) en van foe Ned Tijdschr Geneeskd december;145(52)

3 tale lichaamsbewegingen (met 50%), terwijl foetale adembewegingen tijdelijk nagenoeg geheel verdwijnen. Dit effect is na circa 4 dagen weer verdwenen Deze bevindingen worden mogelijk verklaard door binding van betamethason aan GC-receptoren in de hersenstam. 33 Foetaal zuurstoftekort als oorzaak is niet waarschijnlijk, aangezien geen periodieke vertragingen (deceleraties) van de foetale hartfrequentie optreden, foetale oogbewegingen niet beïnvloed worden en ook geen grote veranderingen optreden in snelheidsprofielen van de bloedstroom in foetale bloedvaten Bekendheid met dit fenomeen is echter van groot belang, omdat anders de afname van bewegingen en van hartactievariabiliteit geduid zouden kunnen worden als foetale nood, met als gevolg een onnodige electieve vroeggeboorte. Dexamethason heeft veel geringere effecten op foetale hartactie en bewegingspatronen dan betamethason en beïnvloedt dan ook niet of nauwelijks de beoordeling van de foetale conditie. Toch heeft, ondanks de grotere bijwerkingen, betamethason de voorkeur, omdat ook het beoogde gunstige effect groter is (zie eerder). klinisch handelen Hoewel in gerandomiseerde onderzoeken het gunstige effect van GC s op de longrijping al vroeg was aangetoond, duurde het lang voordat GC s op ruimere schaal in de praktijk werden toegepast. In Nederland paste in 1984 nog slechts 32,5% van de gynaecologen deze behandeling toe 36 en in de VS was in 1994 slechts 15% van de vrouwen die bevielen van een kind met een geboortegewicht van g behandeld met GC s. 8 9 Het Royal College in het Verenigd Koninkrijk en de National Institutes of Health (NIH) in de VS adviseerden pas in respectievelijk 1993 en 1994 GC s toe te dienen bij een dreigende vroeggeboorte vóór 34 weken Deze terughoudende stellingname is toe te schrijven aan twijfels omtrent effectiviteit en angst voor negatieve bijeffecten. 38 Cynici zouden hieraan kunnen toevoegen dat ontbreken van promotie door de industrie, voor deze commercieel niet interessante geneesmiddelen, mede een rol heeft gespeeld. Momenteel lijkt deze terughoudende opstelling ten aanzien van het gebruik van antenatale GC s geheel verdwenen en is er zelfs overcompensatie te zien. Zowel in de VS en Canada als in Europa worden GC-kuren tegenwoordig wekelijks herhaald bij voortduren van een verhoogde kans op vroeggeboorte Dit beleid komt voort uit het eerste onderzoek van Liggins en Howie, die vonden dat GC s niet meer effectief zijn indien de bevalling meer dan 7 dagen na de steroïdengift plaatsvindt. Meta-analyse van de gerandomiseerde onderzoeken suggereert echter ook een gunstig effect na 7 dagen (oddsratio: 0,63; 95%-BI: 0,38-1,07) en dit is recent in observationeel onderzoek bevestigd. 41 In ons land geven gynaecologen gemiddeld tot 3 kuren en elders in Europa worden bij aanhoudende angst voor vroeggeboorte de kuren gemiddeld 4 maal herhaald, tot een maximum van 17 wekelijkse kuren. 40 En dit alles gebeurt zonder bewijsvoering dat herhaalde kuren tot een betere uitkomst leiden. Momenteel vindt een drietal gerandomiseerde onderzoeken plaats naar positieve en eventuele negatieve effecten van herhaalde GC-kuren in vergelijking met één enkele kuur. De resultaten van de eerste trial zijn in oktober 2001 gepubliceerd en tonen bij 502 vrouwen geen duidelijke additionele positieve effecten van herhaalde toediening van GC s en aanwijzingen voor een verhoogde prevalentie van ernstige hersenbloedingen in deze groep (RR: 3,8; 95%-BI: 0,8-17,4). 42 beschouwing en conclusie De serendipiteitsbevinding van inmiddels Sir Mont Liggins heeft geleid tot één van de succesvolste behandelingen in de obstetrie. De preterme bevalling kan (nog) niet voorkomen worden, maar de risico s voor de te vroeg geboren baby kunnen door een eenmalige kuur van GC s aanzienlijk verminderd worden. Helaas is het eerste onderzoek van Liggins en Howie gevolgd door min of meer identieke gerandomiseerde onderzoeken, waardoor geen informatie is verkregen omtrent optimale dosering en doelgroepen. Met name is niet onderzocht of GC s effectief zijn bij de in groei vertraagde foetus. Daarnaast lijkt het onlogisch dezelfde dosering te geven aan zwangeren van 50 kg als aan zwangeren van 100 kg. De wel gepropageerde dubbele dosering bij een tweelingzwangerschap berust niet op een gezond farmacologisch uitgangspunt. Dierexperimenteel onderzoek naar een optimale dosering heeft niet plaatsgevonden en onderzoek naar bijeffecten is laat op gang gekomen. De klinische toepassing van antenatale GC s heeft lang achter de bewijsvoering aangelopen, maar het toepassen van herhaalde kuren is in het geheel niet onderbouwd. Gelukkig was dit voor de NIH en voor de door de EG ondersteunde onderzoeksgroep Eurail reden de adviezen ten aanzien van het antenatale gebruik van GC s te herzien. Eén enkele kuur GC s, toegediend aan vrouwen met een verhoogde kans op vroeggeboorte tussen 26 en 34 weken zwangerschapsduur, leidt tot een aanzienlijke daling van neonatale morbiditeit en sterfte. Deze daling lijkt niet gepaard te gaan met een toename van negatieve effecten op langere termijn, hoewel naonderzoek nog relatief beperkt is. Verschillen met bevindingen na behandeling van pasgeborenen met GC s berusten waarschijnlijk op de lagere dosering en kortere expositieduur van de antenatale behandeling. Antenataal blijft één kuur GC s bij dreigende vroeggeboorte dan ook geïndiceerd Gegevens van niet-gerandomiseerde onderzoeken tonen weinig tot geen voordelen van herhaalde antenatale toediening van GC s en ook de eerste resultaten van een gerandomiseerd onderzoek vallen niet positief uit (Langetermijn)bijeffecten van GC s zijn dosisgerelateerd en aannemelijk bij herhaalde antenatale kuren. De conclusie van de NIH en Eurail luidt dan ook dat er vooralsnog geen plaats is voor herhaling van een GC-kuur bij een aanhoudend verhoogde kans op vroeggeboorte, tenzij als onderdeel van één van de momenteel plaatsvindende gerandomiseerde onderzoeken. GC s leiden tot afname van celdeling en groei en mo- Ned Tijdschr Geneeskd december;145(52) 2519

4 gelijk tot een hogere bloeddruk. Zij potentiëren daarmee dan ook de effecten van intra-uteriene foetale groeivertraging. Eventuele gunstige effecten van corticosteroïden bij foetale groeivertraging zijn omstreden Om deze redenen lijkt een terughoudend gebruik bij electieve vroeggeboorte van de in groei vertraagde foetus op zijn plaats. Daarom heeft het in die situatie de voorkeur om de foetale longrijping te bepalen door het vaststellen van de lecithine-sfyngomyelineratio in vruchtwater, voordat wordt besloten GC s toe te dienen. 43 Antenataal lijkt betamethason effectiever dan dexamethason in het voorkómen van neonatale morbiditeit en sterfte. Betamethason is dan ook het middel van eerste keuze. Bij bepaling van de foetale conditie moet echter rekening gehouden worden met de effecten van dit geneesmiddel op de foetale hartactievariabiliteit en bewegingen. abstract Prenatal administration of glucocorticosteroids in the case of threatened premature birth The administration of glucocorticosteroids to pregnant women results in a striking decrease of neonatal morbidity and mortality in premature infants. A single course of steroids 24 mg of betamethasone or dexamethasone, given in 2 to 4 doses does not seem to result in long-term adverse effects, although relatively few follow-up studies have been carried out. However, betamethasone causes a temporary yet considerable reduction in fetal heart rate variation as well as in fetal breathing and body movements. Familiarity with this phenomenon prevents unnecessary medical intervention (because of presumed fetal distress). Although the use of glucocorticosteroids was for a long time limited due to concerns about negative adverse effects, it has recently become common practice to repeat the courses weekly in the case of a persistent risk of premature birth. However, in contrast to the single course, there is no evidence that repeating a corticosteroid course improves the effectiveness of the treatment. (Long-term) adverse effects are probably dose dependent. The repetition of corticosteroids courses must therefore be advised against for the time being, unless this takes place within the framework of a randomised study. literatuur 1 Liggins GC. Premature delivery of foetal lambs infused with glucocorticoids. J Endocrinol 1969;45: Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50: Petersen MC, Nation RL, Ashley JJ, McBride WG. The placental transfer of betamethasone. Eur J Clin Pharmacol 1980;18: Kream J, Mulay S, Fukushima DK, Solomon S. Determination of plasma dexamethasone in the mother and the newborn after administration of the hormone in a clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 1983;56: Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995;173: Liggins GC. The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod Fertil Dev 1994;6: Schutte MF, Treffers PE, Koppe JG, Breur W, Filedt Kok JC. Klinische toepassing van corticosteroïden ter beoordeling van de foetale longrijpheid. Ned Tijdschr Geneeskd 1979;123: Crowley PA. Update of the antenatal steroid meta-analysis: current knowledge and future research needs. In: Report of the consensus development conference on the effects of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcome. U.S. Department of Health and Human Services. NIH Public Bethesda: National Institutes of Health; p NIH Consensus Development Panel on the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes. JAMA 1995;273: Keirse MJNC, Grant A, King JF. Preterm labour. In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC, editors. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press; p Baud O, Foix-L Helias L, Kaminski M, Audibert F, Jarreau PH, Papiernik E, et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leukomalacia in very premature infants. N Engl J Med 1999;341: Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and programming of the developing CNS. Pediatr Res 2000;47: Jobe AH, Wada N, Berry LM, Ikegami M, Ervin G. Single and repetitive maternal glucocorticoid exposures reduce fetal growth in sheep. Am J Obstet Gynecol 1998;178: Derks JB, Giussani DA, Jenkins SL, Wentworth R, Visser GHA, Padburry JF, et al. A comparative study of cardiovascular, endocrine and behavioural effects of betamethasone and dexamethasone administration to fetal sheep. J Physiol (Lond) 1997;499: Benediktsson R, Lindsay RS, Noble J, Seckl JR, Edwards CRW. Glucocorticoid exposure in utero: new model for adult hypertension. Lancet 1993;341: Dodic M, May CN, Wintour EM, Coghlan JP. An early prenatal exposure to excess glucocorticoid leads to hypertensive offspring in sheep. Clin Sci (Colch) 1998;94: Barker DJP, Osmond C, Golding J, Kuh D, Wadsworth MEJ. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. BMJ 1989;298: MacArthur BA, Howie RN, Zoete JA de, Elkins J, Liang AY. Longterm follow-up of children exposed to betamethasone in utero. In: Tejani N, editor. Obstetrical events and developmental sequelae. Boca Raton, Fla.: CRC Press; p Smolders-de Haas H, Neuvel J, Schmand B, Treffers PE, Koppe JG, Hoeks J. Physical development and medical history of children who were treated antenatally with corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome: a 10- to 12-year follow-up. Pediatrics 1990;86: Schmand B, Neuvel J, Smolders-de Haas H, Hoeks J, Treffers PE, Koppe JG. Psychological development of children who were treated antenatally with corticosteroids to prevent respiratory distress syndrome. Pediatrics 1990;86: Dessens AB, Haas HS, Koppe JG. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics 2000;105:E Kari MA, Hallman M, Eronen M, Teramo K, Virtanen M, Koivisto M, et al. Prenatal dexamethasone treatment in conjunction with rescue therapy of human surfactant: a randomized placebo-controlled multicenter study. Pediatrics 1994;93: French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am J Obstet Gynecol 1999;180(1 Pt 1): Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, Ballard PL, et al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin-Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol 1999;181: Pratt L, Waschbusch L, Ladd W, Gagnon R, Hendricks SK. Multiple vs. single betamethasone therapy. Neonatal and maternal effects. J Reprod Med 1999;44: Shelton SD, Boggess KA, Murtha AP, Groff AO, Herbert WNP. Repeated fetal betamethasone treatment and birth weight and head circumference. Obstet Gynecol 2001;97: Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, et al. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroids on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Bloom SL, Sheffield JS, McIntire DD, Leveno KJ. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight. Obstet Gynecol 2001;97: Ned Tijdschr Geneeskd december;145(52)

5 29 French NP, Hagan R, Evans S, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids (CS): behaviour outcomes in a regional population of very preterm infants [abstract]. Ped Res 1998;43:214A. 30 Bel F van. Toediening van glucocorticosteroïden aan de te vroeg geborene: steeds meer aanwijzingen voor ongewenste bijwerkingen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145: Halliday HL. Benefits and side effects of steroids in neonatal medicine. Prenat Neon Med 2001;6(Suppl 2): Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA. The effects of maternal betamethasone administration on the fetus. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: Mulder EJH, Derks JB, Visser GHA. Antenatal corticosterid therapy and fetal behaviour: a randomised study of the effects of betamethasone and dexamethasone. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Cohlen BJ, Stigter RH, Derks JB, Mulder EJH, Visser GHA. Absence of significant hemodynamic changes in the fetus following maternal betamethasone administration. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8: Visser GHA, Csermely T, Cosmi EV. Side effects of prenatal steroids. Prenat Neon Med 2001;6(Suppl 2): Keirse MJNC. Obstetrical attitudes to glucocorticoid treatment for fetal lung maturation: time for a change? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1984;17: Simmons S. Letter to the Members of the Royal College s Scientific Advisory Committee regarding administration of antenatal corticosteroids to reduce the incidence of neonatal respiratory distress syndrome. Londen: Royal College of Obstetricians and Gynecologists; Leviton LC, Baker S, Hassol A, Goldenberg RL. An exploration of opinion and practice patterns affecting low use of antenatal corticosteroids. Am J Obstet Gynecol 1995;173: Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, August 17-18, Obstet Gynecol 2001;98: Empana JP, Anceschi MM, Visser GHA, Szabo I, Breart G. The use of prenatal corticosteroids in Europe. Prenat Neon Med 2001;6 (Suppl 2): Vermillion ST, Soper DE, Newman RB. Is betamethasone effective longer than 7 days after treatment? Obstet Gynecol 2001;97: Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, Lee MJ, MacGregor S, Parilla BV, et al. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk of preterm delivery; a randomized controlled trial. JAMA 2001;286: Visser GHA, Anceschi MM. Guidelines on antepartum corticosteroids. Prenat Neon Med 2001;6(Suppl 2): Ley D, Wide-Swensson D, Lindroth M, Svenningsen N, Marsal K. Respiratory distress syndrome in infants with impaired intrauterine growth. Acta Paediatr 1997;86: Elimian A, Verma U, Canterino J, Shah J, Visintainer P, Tejani N. Effectiveness of antenatal steroids in obstetric subgroups. Obstet Gynecol 1999;93: Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ, Ohlsson A, Golan A. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. Am J Obstet Gynecol 2000;182(1 Pt 1): Schaap AH, Wolf H, Bruinse HW, Smolders-de Haas H, Ertbruggen I van, Treffers PE. Effects of antenatal corticosteroid administration on mortality and long-term morbidity in early preterm, growthrestricted infants. Obstet Gynecol 2001;97: Aanvaard op 11 oktober Capita selecta Toediening van glucocorticosteroïden aan de te vroeg geborene: steeds meer aanwijzingen voor ongewenste bijwerkingen f.van bel De laatste 10 tot 15 jaar zijn de behandelingsmogelijkheden voor aanzienlijk te vroeg geboren kinderen met het respiratoire-distresssyndroom ten gevolge van onrijpe longen aanzienlijk toegenomen. De verbeterde beademingstechnieken en vooral de mogelijkheid tot het endotracheaal toedienen van surfactant ter behandeling van endogeen surfactanttekort om een betere alveolaire ontplooiing van de long te bewerkstelligen zijn hiervoor belangrijke ontwikkelingen geweest. 1 Toch ontwikkelt zich bij een deel van deze pasgeborenen chronische longziekte (bronchopulmonale dysplasie). 2 Dit is een chronisch inflammatoir proces dat klinisch wordt gekenmerkt door afhankelijkheid van kunstmatige beademing en van toediening van extra zuurstof. De laatste jaren wordt chronische longziekte bij de pasgeborene succesvol behandeld en voorkomen met systemische toediening van glucocorticosteroïden (GC s). Hiermee kan langdurige kunstmatige beademing van de pasgeborenen worden voorkomen en vermindert Universitair Medisch Centrum/Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Neonatologie, Postbus 85090, 3508 AB Utrecht. Prof.dr.F.van Bel, kinderarts-neonatoloog (f.vanbel@wkz.azu.nl). Zie ook het artikel op bl samenvatting Neonatale glucocorticosteroïdtherapie wordt in toenemende mate gebruikt om chronisch longlijden bij aanzienlijk te vroeg geboren kinderen te voorkomen. Op de korte termijn is deze therapie doorgaans succesvol. Er komen echter steeds meer aanwijzingen dat ongewenste langetermijneffecten kunnen optreden. Vooral lijkt er een verhoogde kans op afwijkende hersenontwikkeling te zijn, zich uitend in motorische disfunctie, ontwikkelingsachterstand en spastische parese. Experimenteel zijn er aanwijzingen voor cardiovasculaire complicaties en veranderingen in het immuunsysteem op volwassen leeftijd. Het controleren van reeds behandelde kinderen op de langere termijn lijkt noodzakelijk om eventuele later optredende ongewenste bijwerkingen op te sporen en waar mogelijk te behandelen. Voorts zal gericht moeten worden gekeken naar mogelijke andere behandelingsmethoden zoals het gebruik van minder potente glucocorticosteroïden. Ned Tijdschr Geneeskd december;145(52) 2521