De rol van apc en steroiden. Intensive Care, UMC St Radboud Nijmegen

Transcriptie

1 De rol van apc en steroiden Peter Pickkers Intensive Care, UMC St Radboud Nijmegen NIVAS 2012

2 De controverse omtrent APC, Eli-Lilly en de Surviving Sepsis Campaign De studies De sponsering Het commentaar Het antwoord De afloop

3 Het Xigris-verhaal

4

5

6

7

8 ADDRESS, APACHE>25: Mortaliteit 24,7%

9 CCM 2005; 33, 2426

10 Veiligheid, bloedingen Incidentie ernstige bloedingen Control APC Control APC Control APC PROWESS ENHANCE ADDRESS NNT

11 Dus, Een positieve trial (PROWESS) Een open trial waar we niets aan hebben (ENHANCE) Een negatieve trial (ADDRESS) bij minder zieke patiënten, die het gunstige effect bij patiënten met APACHE>25 niet bevestigd Relevante bijwerkingen

12 De verkoop van Xigris blijft achter Lilly: In Nederland krijgt slecht 1,1% van de patiënten die er recht op hebben Xigris toegediend. Lilly: PR-bureau Belsito & Co (Manhattan, NY) Het is onethisch om het middel niet voor te schrijven Titel contract: The Ethics, The Urgency and The Potential

13 Tegelijkertijd start de Surviving Sepsis Campaign Een wereldwijd initiatief met als doel de mortaliteit van sepsis in 5 jaar met 25% te verminderen Crit Care Med 2004;32: Intensive Care Med 2004;30: Available online at

14 Sponsers:

15 Financial disclore: 12 van de 43 comittee members heeft geld voor presentaties of onderzoek van Eli-Lilly gekregen.

16

17 Commentaar

18

19 Het antwoord van de SSC

20

21

22

23 In de tussentijd 80% vergoeding Nieuwe studie

24

25

26

27 Deel 2: Steroiden

28 De immuunrespons van de septische patient William Osler (1904): The patient appears to die from the body s response to infecion rather than from it.

29 Eén groep middelen wordt al meer dan 50 jaar onderzocht: Het steroiden verhaal Eerste gerandomiseerde studie in Daarna persisterend conflicterende resultaten

30 Maar er is (mogelijk) een prijs te betalen Infecties Polyneuropathie Hyperglycemie

31 Bone: New Eng J Med 1987; 317: 654 n=382 High dose steroids (30 mg/kg) Geen effect op mortaliteit Bij subgroep met verhoogd kreatinine: Mortaliteit (%) P< Steroids Placebo

32 Survival Probability Bollaert et al. CCM 1998; 26: P=0.007 Shock reversal Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie N=41 ( ) P=0.091

33 Vasopressor behoefte Briegel et al. CCM 1999; 277: P=0.005 Survival Probability P=0.69 Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie N=40 ( )

34 Annane, D. et al. JAMA 2002;288: Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie Betere overleving bij patiënten met bijnierschorsinsufficientie (de non-responders op een synacthentest) N=300 (dat begint erop te lijken) Kaplan-Meier Analyse: Effect van corticosteroiden op de overleving van patienten met septische shock Geen verschil bij patiënten zonder bijnierschorsinsufficientie (de responders op een synacthentest)

35 Controle Steroïden P-waarde Aantal Sterfte (28 D) Sterfte (IC) Sterfte (ZH) Sterfte (1 jaar) Abnormale bijnierfunctie (cortisolstijging < 0,25 nmol/l) Annane D, et al. JAMA 2002;288:

36 CORTICUS-trial, ter bevestiging Inclusieperiode centra 80% power met n=800 om 10% mortaliteitsreductie aan te tonen 500 patiënten geincludeerd Therapie: hydrocortison 4x50 mg (dag 1-5) 2x50 (dag 6-8) 1x50 (dag 9-11) (geen fludrocortison)

37 Waarom een afbouwschema?

38 Resultaten CORTICUS 28 dgn mortaliteit (%) P= hydrocortison N=251 placebo N=248

39 Andere effecten Reversal of shock: geen significante effecten Time to reversal of shock: significant sneller in steroiden-groep bij zowel responders (3 dgn, p=0.003) als non-responders (2 dgn, p=0.046) Super-infecties P= hydrocortison N=251 placebo N=248 Nieuwe septische shock: 6 vs 2% (p<0.05)

40 Conclusies CORTICUS-trial Geen effect op mortaliteit Geen effect op shock-reversal Wel kortere tijd tot shock-reversal Toename van superinfecties en nieuwe sepsisperiodes Geen toename polyneuropathie Synacthentest niet van nut

41 Waarom de verschillen met de Annane-trial? Annane Corticus Inclusie <8 uur <72 uur SBP<90mmHg >1 uur - Therapie FC/HC HC Praktijk/richtlijn - steroiden SAPS II Overlijdensrisico 61% 31% % bijnierschorsinsuff 76% 46%

42 Data van CORTICUS-trial Voldoet aan Annane-criteria Systole >90 mmhg binnen 30 uur 28-dgn mortaliteit 60 P= Steroiden Placebo

43 Surviving Sepsis Campaign guidelines: We suggest that intravenous hydrocortisone be given only to adult septic shock patients after it has been confirmed that their blood pressure is poorly responsive to fluid resuscitation and vasopressor therapy (grade 2C).

44 Wat is poorly responsive?

45 Voorstel: Opname IC-afdeling Septische shock Respiratoire support Overweeg APC, stricte glc-regulatie, beademing met kleine teugen Check toepasbaarheid antibiotica/versmalling? Geen nut om nu nog steroiden te starten T=0 uur T=6 uur T=24-48 uur T=7 dgn Antibiotica/chirurgie Herstel shock Hemodynamische resuscitatie Volume-therapie Afbouw van vasopressor en andere therapieen? Volume-therapie Refractaire shock Normale bijnierfunctie Stop steroiden Vasopressor-therapie Synacthen-test (?) Start steroiden Stop steroiden

46 Conclusies One size fits all?: NEE! Bij wie: Patiënten met refractaire septische shock Gedefinieerd als: Systole <90 mmhg? Noradrenaline-infusie >0.3 ug/kg/min? Synacthentest:? Wanneer: Vroeg Hoelang: 7 dagen Afbouwen:?

47 Dank voor uw aandacht