Voor het volgende onderzoek wordt een vergunning aangevraagd:

Transcriptie

1 Utrecht, 26 maart 2003 ADVIES COMMISSIE BIOTECHNOLOGIE BIJ DIEREN Naar aanleiding van het verzoek om advies van de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij betreffende de vergunningaanvraag met kenmerk VVA/BD 03.45(G01) van de Erasmus Universiteit te Rotterdam omschreven als Reparatie van Strengbreuken en kruisverbindingen in DNA; Analyse van de biologische relevantie van het herstel van strengbreuken en kruisverbindingen in DNA van zoogdieren kan de Commissie biotechnologie bij dieren (verder de Commissie) het volgende mededelen. De Commissie heeft geconstateerd dat de aanvraag betrekking heeft op onderzoek waarbij biotechnologische handelingen bij dieren worden uitgevoerd. Het advies van de Commissie valt uiteen in twee delen; deel I beschrijft het onderzoek waarvoor een aanvraag is ingediend, deel II geeft de overwegingen weer van de Commissie die hebben geleid tot onderstaand advies. Deel I. Voor het volgende onderzoek wordt een vergunning aangevraagd: - het doel van het onderzoek is het verkrijgen van inzicht in de werking van twee DNA reparatieprocessen, te weten het herstel van strengbreuken en het herstel van kruisverbindingen, die van belang zijn voor de effectiviteit van anti-tumor therapieën en het ontstaan en voorkomen van chromosomale afwijkingen in tumoren; - bij dat onderzoek worden biotechnologische handelingen bij dieren toegepast te weten: a. injectie van gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten teneinde knockout en knock-in muizen te verkrijgen, b. het injecteren van DNA in de kern van een bevruchte eicel (zygote) teneinde transgene muizen te verkrijgen; - daarbij wordt gebruik gemaakt van de volgende genen en genconstructen: Genen betrokken bij dubbelstrengbreukherstel d.m.v. homologe recombinatie, te weten mrad51, mrad51 paraloog, mrad54, mrad54b, mmre11, mnbs1, mdmc1, mmus81 en meme1, 1

2 Genen betrokken bij dubbelstrengbreukherstel d.m.v. DNA eindverbinding, te weten DNA-PKcs en Artemis, Genen betrokken bij herstel van DNA kruisverbindingen, te weten msnm1, Genen betrokken bij chromatine structuur regulatie, te weten msirt, tevens zal gebruik gemaakt worden van genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage 1); - als te verwachten effect van het onderzoek wordt door de aanvrager (op basis van eigen ervaring) aangegeven dat dit kan variëren van embryonale letaliteit tot het vaker dan gemiddeld optreden van tumoren en defecten aan het immuunsysteem; - bij dit onderzoek zullen in een periode van vijf jaar maximaal 4500 muizen nodig zijn voor het genereren van maximaal 30 transgene- of knock-out lijnen; - de dieren zullen na afloop van het onderzoek worden gedood. Lijnen die waardevol zijn, zullen worden aangehouden als foklijn of, indien ze voor langere tijd niet gebruikt worden, behouden blijven door middel van cryopreservatie. De dieren zullen op verzoek ter beschikking worden gesteld aan andere onderzoekers; - de biotechnologische handelingen zullen worden uitgevoerd gedurende vijf jaar. Deel II. Bij het onderzoek waarvoor een vergunning is aangevraagd wordt gebruik gemaakt van twee onderscheiden technieken om dieren genetisch te modificeren. Deze technieken zijn: injectie van gemodificeerde ES-cellen in blastocysten en micro-injectie van DNA-constructen in bevruchte eicellen. Zowel wat betreft de kans dat de modificatie slaagt, als wat betreft de mogelijke uitwerking op de te genereren dieren, verschillen zij niet van elkaar. Bovendien wordt op het niveau van het DNA in de cel dezelfde handeling gepleegd, namelijk het inbrengen van een genconstruct in het genoom van de dieren. De Commissie acht deze technieken daarom in moreel opzicht vergelijkbaar Hoewel deze handelingen verschillende effecten hebben, namelijk enerzijds het uitschakelen van de functie van een bestaand gen en anderzijds het inbrengen van een nieuw gen met een nieuwe functie, acht de Commissie deze handelingen voldoende vergelijkbaar om deze aanvraag als één vergunningaanvraag te behandelen. De gezondheid en het welzijn van de dieren worden door deze technieken potentieel op dezelfde manier beïnvloed, ook al kan de schade daaraan per gegenereerde muizenlijn verschillen. Indien er een goede reden zou zijn om verschillende verwachtingen te hebben omtrent de gezondheids- en welzijnseffecten van de verschillende technieken dan zou dat een reden zijn waarom de technieken niet vergelijkbaar zouden zijn. Die reden is er echter niet, de verwachtingen omtrent genoemde effecten zijn hetzelfde. Daarom kunnen deze handelingen ook in dit geval als een toetsbare eenheid beschouwd worden, temeer daar de ethische aspecten per saldo dezelfde lijken te zijn. 2

3 Bij de ethische beoordeling van de vergunningaanvraag wordt door de Commissie beoordeeld of: 1. de handelingen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren, 2. tegen de handelingen ethische bezwaren bestaan (art. 66 lid 3 GWWD). De Commissie heeft de volgende overwegingen: 1. Met betrekking tot de doelstelling De hoofddoelstelling is het verkrijgen van inzicht in de werking van twee DNA reparatieprocessen (het herstel van dubbelstrengsbreuken door middel van homologe recombinatie of door middel van DNA eindverbinding en het herstel van kruisverbindingen), die van belang zijn voor de effectiviteit van anti-tumor therapieën en het ontstaan en voorkomen van chromosomale afwijkingen in tumoren. Verschillende stoffen en straling (bijvoorbeeld röntgenstraling) kunnen breuken in het DNA veroorzaken. Deze breuken leiden ertoe dat de cel doodgaat, dat er kanker ontstaat of, als de schade optreedt in de geslachtscellen, dat er erfelijke afwijkingen ontstaan. Cellen beschikken over verschillende mechanismen om deze breuken te herstellen, namelijk homologe recombinatie en DNA eindverbinding. Tussen deze twee mechanismen treedt interactie op. De aanvrager wil muizen genereren met een defect in één van deze reparatiemechanismen of in beide, om een inzicht te krijgen in het relatieve belang van deze mechanismen en in de wijze waarop ze genetische instabiliteit en het ontstaan van kanker voorkomen. Dat inzicht kan verkregen worden door de genetische gemodificeerde muizen bloot te stellen aan röntgenstraling en ze vervolgens te onderzoeken op tumorvorming, cel-overleving en genetische afwijkingen. Dit is niet alleen van belang voor het verwerven van inzicht in het ontstaan van kanker als gevolg van stoffen en straling die schade toebrengen aan het DNA, maar ook voor de behandeling van kanker waarbij men met stoffen en straling probeert om snel groeiende tumorcellen te doden. Men denkt op deze wijze de bestaande chemo- en radiotherapie verder te kunnen optimaliseren. Ook tussen homologe recombinatie en herstelmechanismen die betrokken zijn bij het herstel van DNA kruisverbindingen treedt interactie op. Muizen met mutaties in genen die betrokken zijn bij deze reparatiemechanismen zullen onderzocht worden om te kijken of er vaker kanker optreedt en hun genoom instabieler is dan bij niet transgene soortgenoten. Bij tumoren in deze muizen kan bovendien onderzocht worden of deze tumoren (waarin bepaalde DNA reparatiemechanismen zijn uitgeschakeld) beter te behandelen zijn met straling of chemotherapie. Dergelijke kennis kan uiteindelijk gebruikt worden om specifieke tumor remmende medicijnen te ontwikkelen. DNA repair mechanismen zijn verder betrokken bij verouderingsprocessen in het lichaam. Enkele van de muizenlijnen zullen worden onderzocht op verschijnselen die wijzen op voortijdige veroudering. 3

4 Wetenschappelijk acht de Commissie het onderzoek van belang, omdat het inzicht op kan leveren in de werking van twee DNA reparatieprocessen, te weten het herstel van dubbelstrengsbreuken (door middel van homologe recombinatie of door middel van DNA eindverbinding) en het herstel van kruisverbindingen. Hoewel het onderzoek in de eerste plaats zuiver wetenschappelijk van aard is, meent de Commissie niettemin dat er ook een maatschappelijk belang gemoeid zou kunnen zijn met dit onderzoek. De verkregen wetenschappelijk inzichten kunnen namelijk bijdragen aan de verbetering van bepaalde reeds bestaande vormen van behandeling van patiënten, met name bestraling en chemotherapie. Verder kan het onderzoek bijdragen aan een verbeterde diagnose van kanker en kan het de mogelijkheden om de gevoeligheid van individuele personen voor kanker vast te stellen vergroten. In dit onderzoek wordt onder andere gebruik gemaakt van zogenaamde knock-out dieren met als hypothese dat het ontbreken van de betreffende genproducten bepaalde fenotypische veranderingen teweeg zal brengen. Uit eerder onderzoek met knock-out dieren is gebleken dat deze vooral kunnen bijdragen aan de vermeerdering van kennis over de rol van een genproduct, wanneer de dieren nauwkeurig worden onderzocht. Door zorgvuldig vervolgonderzoek ontdekt men namelijk nogal eens fenotypische afwijkingen die men vooraf niet verwacht had. Om de kans dat het onderhavige onderzoek resultaat op kan leveren te optimaliseren, meent de Commissie dat voldaan moet worden aan een aantal zorgvuldigheidseisen. Daaraan is naar de mening van de Commissie voldaan. De aanvrager heeft voor goede onderzoekscondities gezorgd. Uit de door de aanvrager verstrekte informatie blijkt dat het Erasmus Dierexperimenteel Centrum van de Erasmus Universiteit Rotterdam beschikt over de vereiste voorzieningen om het welzijn van de dieren te bewaken en de dieren adequaat te onderzoeken. 2. Met betrekking tot de beschikbaarheid van reële alternatieven Voor het verkrijgen van een volledig inzicht in de werking DNA schade herstelmechanismen is het gebruik van genetische gemodificeerde proefdieren (en van kruisingen van die dieren) onontbeerlijk. Alleen op die manier kan men de relatieve bijdrage van de verschillende herstelmechanismen bestuderen. Het laten ontstaan van tumoren en het behandelen van tumoren kan alleen in een volledig, intact dier. Eencellige organismen en lagere diersoorten kunnen niet of moeilijk dienen als model voor kanker. Bovendien is het de verwachting dat het relatieve belang van de verschillende herstelmechanismen in de verschillende organen en weefsels sterk kan verschillen. Verder zijn bij zoogdieren, met name de muis, de mogelijkheden voor genetische modificatie (o.a. gene-targeting) veel verder ontwikkeld. Muizen zijn als diermodel voor dit soort genetisch onderzoek ook in het algemeen een geschikte kandidaat gebleken 1. 1 Mary A. Bedell, Nancy A. Jenkins and Neal G. Copeland, Mouse models of human disease. Part I and Part II, Genes and Development 11, 1997 pag

5 Waar mogelijk zal de aanvrager in vitro onderzoek doen met cellen en weefsels afkomstig van de genetisch gemodificeerde muizen. Dit draagt bij aan een vermindering van het proefdiergebruik. Gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen zijn er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar de mening van de Commissie op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar. De Commissie wenst echter wel op te merken dat de aanvrager nauwlettend in de gaten dient te houden of, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders al niet aanwezig en beschikbaar is. Indien elders een relevante muizenlijn beschikbaar is, dan is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. Indien de muizenlijn beschikbaar is, mag deze niet meer in het kader van deze aanvraag gegenereerd worden. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. 3. Met betrekking tot de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren De aanvrager geeft aan, op grond van ervaringen tot nu toe, dat er vier soorten effecten verwacht kunnen worden. Bij muizen waarbij genen worden gemodificeerd die essentieel zijn voor de regulatie van celgroei, mag verwacht worden dat de embryo s niet kunnen uitgroeien tot volwassen muizen. Dit leidt niet tot een aantasting van het welzijn. Andere mutaties kunnen leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor tumoren. In potentie kan dit leiden tot een ernstige aantasting van de gezondheid en het welzijn van deze muizen, indien men niet ingrijpt in een vroeg stadium. Mutaties in genen die betrokken zijn bij DNA eindverbinding kunnen leiden tot ernstige afwijkingen aan het immuunsysteem (SCID; Severe Combined Immuno Deficiency). Dit kan tot ernstige schade voor gezondheid en welzijn leiden. De dieren zullen echter gehuisvest worden in een omgeving die vrij is van ziektekiemen, waardoor deze schade in de praktijk niet zal optreden. Verder leidt de Commissie uit de aanvraag af dat niet uit te sluiten valt dat een deel van de dieren vroegtijdig verouderingsverschijnselen zal vertonen. Of dit tot schade aan gezondheid en welzijn zal leiden is afhankelijk van de vraag hoe lang de dieren in leven worden gehouden. Bij een aantal lijnen zullen geen waarneembare effecten optreden. Gelet op de genen die worden gebruikt en op de ervaringen die men tot nu toe heeft, is de Commissie van mening dat er ernstige schade aan gezondheid en welzijn zal optreden, indien geen voorzorgsmaatregelen worden genomen. Met de in de voorgaande alinea genoemde voorzorgsmaatregelen zullen de effecten voor gezondheid en welzijn echter beperkt zijn. De Commissie wenst op te merken dat indien als gevolg van de biotechnologische handelingen, voorzien of onvoorzien, toch ernstig ongerief mocht optreden, de dieren 5

6 onverwijld dienen te worden gedood, zodat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren van korte duur zal zijn. Om de schade aan de gezondheid en het welzijn, die bij dit onderzoek eventueel optreedt, vast te kunnen stellen, meent de Commissie dat door de onderzoekers een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren dient te worden bijgehouden waarin het verloop van het welzijn alsmede de genomen maatregelen en uitgevoerde ingrepen worden vastgelegd. Het doel van het vastleggen van deze gegevens is dat de Commissie hoopt dat met behulp van die gegevens in de toekomst een meer adequaat oordeel geveld zal kunnen worden aangaande de gevolgen voor gezondheid en welzijn bij een vervolgaanvraag. Ze hoopt daardoor te komen in een proces van voortschrijdend inzicht. De Commissie acht het in de eerste plaats haar taak om de gevolgen voor gezondheid en welzijn van de biotechnologische handelingen in kaart te brengen voor die dieren die uit de handelingen ontstaan (de genetisch gemodificeerde dieren). De Commissie acht het echter ook van belang dat zichtbaar wordt gemaakt dat bij het genereren van een transgene muizenlijn gemiddeld ca. 150 muizen betrokken zijn. Het aantal dieren dat wordt vermeld in deel I van dit advies heeft betrekking op deze dieren. Voor het genereren van een transgene founder gaat het om: dekmannen, gevasectomeerde mannetjes, embryodonoren, fosters (draagmoeders) en transgene- en niet-transgene pups. Voor het genereren van een knock-out founder betreft het: dekmannen, gevasectomeerde mannetjes, blastocystdonoren, fosters (draagmoeders), niet-chimere pups, chimere pups en fokdieren. De fokdieren worden gekruist met de chimeren. De dieren die uit die kruising ontstaan worden agouti s genoemd. Sommige daarvan zijn mutant en andere niet. De niet mutante, in feite overtollige, agouti s maken ook deel uit van de genoemde 150 dieren per lijn die gebruikt mogen worden. Veel van deze dieren leiden een normaal leven, bijvoorbeeld als zij uitsluitend worden gebruikt om mee te fokken. Op de meeste dieren worden slechts beperkte handelingen uitgevoerd (het geven van injecties of het nemen van weefselmonsters om na te gaan of het dier al dan niet genetisch gemodificeerd is). Gevasectomeerde mannetjes zijn door middel van een ingreep onvruchtbaar gemaakt. Zij worden gebruikt om vrouwtjes schijnzwanger te maken. De schijnzwangere vrouwtjes worden vervolgens als draagmoeder gebruikt. Daarbij wordt een aantal embryo s ingebracht in de geslachtsorganen van deze vrouwtjes. Naar het oordeel van de Commissie blijft het ongerief voor deze dieren in alle gevallen beperkt (gering tot maximaal matig). De Commissie betrekt het gebruik en het ongerief van deze dieren in haar uiteindelijke afweging over de toelaatbaarheid van de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning wordt gevraagd. 4. Met betrekking tot de mate van aantasting van de integriteit van de dieren In het Nee, tenzij beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren zijn biotechnologische handelingen bij dieren niet alleen problematisch vanwege de mogelijke effecten op de gezondheid en welzijn van de dieren, maar ook omdat door middel van het veranderen van genetisch materiaal de eigenheid van het dier door de mens wordt veranderd. Door het 6

7 genetisch modificeren van dieren, zoals hier wordt bedoeld, worden hun eigenschappen doelbewust en gericht gewijzigd ten nutte van de mens. Deze genetische modificaties worden omschreven als een aantasting van de integriteit van het dier. In dit onderzoek worden aan het genoom van de muis DNA constructen toegevoegd. Hierdoor zal de genotypische integriteit van het dier aangetast worden. Om vervolgens de mate van aantasting van die integriteit te beoordelen let de Commissie vooral op de aard en de omvang van de veranderingen in fenotypische kenmerken zoals het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid van het dier, de fenotypische identiteit en de (toegenomen) bevattelijkheid voor ziekten van het dier. De Commissie meent dat, op basis van de ervaringen van de aanvrager met reeds eerder gemaakte knock-out dieren en gelet op de genen die nu door de biotechnologische handelingen zullen worden ingebouwd, geconcludeerd mag worden dat voor een deel van de dieren geldt dat hun gevoeligheid voor het ontwikkelen van tumoren zal toenemen. Voor een ander deel van de dieren geldt dat er ernstige defecten aan het immuunsysteem zullen optreden, als gevolg waarvan de bevattelijkheid voor allerlei aandoeningen toeneemt en de zelfredzaamheid van de dieren wordt aangetast. Ook zal een deel van de dieren mogelijk vroegtijdig verouderingsverschijnselen vertonen. De Commissie meent dat, zeker wanneer de genoemde verschijnselen in combinatie optreden, sprake is van een ernstige aantasting van de integriteit, met name op het punt van hun zelfredzaamheid, hun uiterlijk en hun bevattelijkheid voor het ontwikkelen van tumoren. De Commissie merkt verder op dat zij ook het genereren van embryo s die door een genetisch defect niet kunnen uitgroeien tot volwassen muizen, beschouwt als een aantasting van de integriteit. Aangezien het bij het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren niet altijd voorspelbaar is waar het genconstruct precies terechtkomt en hoe het wordt afgelezen, dient naar de mening van de Commissie ook om die reden rekening te worden gehouden met een mogelijke aantasting van de integriteit bij een klein deel van de dieren. De Commissie merkt, wellicht ten overvloede, op dat het bij de beoordeling van de aantasting van de integriteit gaat om andere zaken dan die bij de aantasting van de gezondheid en het welzijn beoordeeld zijn. 5. Finale afweging met betrekking tot de morele aanvaardbaarheid van de biotechnologische handeling De Commissie hecht sterk aan haar ethische opdracht om bij de toetsing van de vergunningaanvraag uit te gaan van de erkenning van de intrinsieke waarde van het dier. Dit betekent dat de principes van geen schade doen en respect voor integriteit het uitgangspunt vormen voor de toetsing. Het nee, tenzij beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren is gebaseerd op de gedachte dat het genetisch veranderen van dieren op zichzelf moreel problematisch is. Dit impliceert dat het schaden van de gezondheid en het welzijn van 7

8 de dieren en het aantasten van hun integriteit middels genetische modificatie uitsluitend aanvaardbaar is indien dit geschiedt voor een doel dat van substantieel belang is, dat realiseerbaar is en dat opweegt tegen de schade voor de dieren. Ook mag er geen reëel alternatief zijn voor het realiseren van de doelstelling. De Commissie heeft daarom eerst getoetst of het doel van het onderzoek van voldoende substantieel belang is om het wijzigen van de bestaande genetische code van het dier, met artificiële constructen afkomstig van andere diersoorten, te rechtvaardigen. Wetenschappelijk acht de Commissie het onderzoek van belang, omdat het inzicht op kan leveren in de werking van twee DNA reparatieprocessen, te weten het herstel van dubbelstrengsbreuken (door middel van homologe recombinatie of door middel van DNA eindverbinding) en het herstel van kruisverbindingen. Maatschappelijk is het onderzoek van belang omdat de verkregen wetenschappelijk inzichten mogelijk kunnen bijdragen aan een verbeterde behandeling van patiënten, met name door middel van bestraling en chemotherapie. Verder zou het onderzoek kunnen bijdragen aan een verbeterde diagnose van kanker en zou het de mogelijkheden om de gevoeligheid van individuele personen voor kanker vast te stellen kunnen vergroten. Het onderzoek dient niet alleen van substantieel belang te zijn, maar dient ook te voldoen aan bepaalde wetenschappelijke kwaliteitseisen. Wanneer de wetenschappelijke kwaliteit en de gekozen methoden onder de maat zouden zijn, dan: 1) vermindert dat de kans dat de op zichzelf substantiële doelstelling van het onderzoek gerealiseerd wordt. Aangezien het substantiële belang van de doelstelling van het onderzoek de rechtvaardiging vormt voor het toebrengen van schade aan de dieren en het aantasten van hun integriteit, dient er naar te worden gestreefd deze kans zo groot mogelijk te laten zijn; 2) vergroot dat de kans dat er onnodig veel dieren worden gebruikt die bovendien een groter risico lopen meer dan nodig is te worden aangetast in hun gezondheid, welzijn en integriteit. Dat is in strijd met de principes van niet schaden en respect voor integriteit. De Commissie hecht daarom veel waarde aan de beoordeling van de wetenschappelijke opzet van de experimenten door onafhankelijke vakgenoten. In dit geval stelt ze vast dat het onderzoek mede wordt gefinancierd door NWO en het KWF. Deze organisaties maken bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een belangrijke aanvullende reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. Op grond van al hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek dat haalbaar en van een dusdanig substantieel belang is, dat in beginsel het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, voor dit specifieke onderzoek kan worden opgeheven. 8

9 De Commissie hecht er sterk aan dat geen dieren genetisch worden gemodificeerd, wanneer de bovengenoemde doelstelling ook te realiseren valt met lagere organismen zoals bacteriën, virussen en schimmels, of door middel van in vitro onderzoek, bijvoorbeeld met cellijnen of in weefselkweken. Ze is nagegaan of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan, omdat de vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven deel uitmaakt van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Ze heeft geconstateerd dat er geen reële alternatieven voorhanden zijn, omdat men alleen in een intact dier de complexe en op elkaar inwekende processen die een rol spelen bij het ontstaan van kanker kan bestuderen. De Commissie constateert dat het substantiële belang van de doelstelling, in afwezigheid van reële alternatieven, het genetisch veranderen van dieren in principe moreel rechtvaardigt. Dan nog echter, dient men in de dierethiek af te wegen of dit belang, in dit geval een bepaald goed voor de mens, opweegt tegen wat het dier wordt aangedaan. Het kan gaan om een inbreuk op het ethische beginsel van geen kwaad doen, wat tot gevolg kan hebben dat het dier schade aan gezondheid en welzijn ondervindt, maar het kan ook gaan om een inbreuk op het principe van respect voor integriteit. De Commissie heeft daarom bekeken of de dieren als gevolg van de biotechnologische handelingen eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinder en of hun integriteit door de handelingen wordt aangetast. De Commissie constateert dat de gezondheid en het welzijn van de dieren naar verwachting ernstig kan worden geschaad, indien geen voorzorgsmaatregelen worden genomen. Ze meent dan ook dat de onder zoekers de muizen intensief dienen te observeren en, in het geval van ernstig ongerief optreedt, de muizen dienen te doden. Op deze wijze wordt, met een beroep op het ethische beginsel van geen kwaad doen, de duur van het ernstige en niet meer te verhelpen lijden ingeperkt. De Commissie constateert dat de integriteit van de dieren ernstig zou kunnen worden aangetast, met name wanneer er muizen ontstaan die versneld verouderen en daarnaast zowel defecten aan het immuunsysteem, als een verhoogde gevoeligheid voor het ontwikkelen van tumoren hebben. Aangezien er in de samenleving reële zorgen bestaan omtrent biotechnologische handelingen die bij dieren worden uitgevoerd zorgen die voor een deel berusten op ethische overwegingen en die hebben geleid tot wettelijke maatregelen op dit punt constateert ze dat biotechnologische handelingen bij dieren altijd ethisch problematisch zijn. Waar het naar de mening van de Commissie echter om gaat is of de ethische bezwaren die kunnen worden aangevoerd doorslaggevend zijn, met andere woorden in moreel opzicht van groter gewicht zijn dan de waarde van de te verwachten baten. Ze meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. In dit geval gaat het daarbij om het verkrijgen van inzicht in het ontstaan van kanker, wat op termijn zou kunnen bijdragen aan verbeterde vormen van preventie, diagnose en behandeling. 9

10 Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om een toetsbare eenheid, om onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. Verder heeft ze geconstateerd dat de gezondheid, het welzijn en de integriteit van de dieren die genetisch gemodificeerd worden naar verwachting zullen worden aangetast, maar niet in die mate dat ze moreel zwaarder wegen dan het doel van het onderzoek. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd moreel aanvaardbaar en meent dat het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren, zoals omschreven in art. 66 lid 1 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven. Aanvullend wil de Commissie nog opmerken dat de hiervoor uiteengezette afweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de biotechnologische handelingen uitsluitend betrekking heeft op het onderzoek waarvoor de aanvraag is ingediend. Ze is zich echter bewust van de mogelijkheid dat de aanvragers de gegenereerde muizenlijnen voor andersoortig onderzoek beschikbaar zullen stellen aan derden. Ze heeft daar in beginsel geen bezwaar tegen, omdat op die manier voorkomen kan worden dat dezelfde muizenlijn door anderen opnieuw gegenereerd wordt. Aangezien dit andersoortige onderzoeksdoel niet door de Commissie getoetst is, acht ze het echter wel van belang om op de hoogte te worden gesteld indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden ter beschikking worden gesteld en voor welk doel dit geschiedt. De Commissie meent derhalve dat als voorwaarde in de vergunning opgenomen zou moeten worden dat, indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden te beschikking worden gesteld, de vergunninghouder dit dient te melden. 10

11 Advies van de Commissie biotechnologie bij dieren De Commissie biotechnologie bij dieren adviseert met betrekking tot de vergunningaanvraag met als kenmerk VVA/BD 03.45(G01), zoals samengevat in deel I van dit advies, in het kader van artikel 66, lid 3 Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, op grond van de overwegingen zoals verwoord in deel II, een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: - de dieren dienen indien ernstig ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; - ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; - indien blijkt dat er elders een muizenlijn, die de aanvrager wenst te genereren, beschikbaar is, dan mag deze muizenlijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden; - indien de dieren aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden; - genetisch gemodificeerde dieren die defecten hebben aan het immuunsysteem dienen te worden gehuisvest in een omgeving die vrij is van gezondheidsbedreigende ziektekiemen. De Voorzitter, De Adjunct Secretaris, Prof. dr. E. Schroten Drs. R. Tramper 11

12 Bijlage 1 Genen en genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (onder meer afkomstig van muis, rat, konijn, vuurvlieg, kwal, gist, micro-organismen en soms ook van de mens): 1. Merkergenen luciferase beta-galactosidase fluorescent proteïnen 2. Selectie-genen antibiotica-resistentie genen thymidine kinase neomycine fosfotransferase HmB fosfotransferase 3. Reporterconstructen 4. Weefselspecifieke promotoren 5. Cre/LoxP en Flp recombinase systeem 6. Intronsequenties en transcriptieterminatie sequenties 12