Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking,

Transcriptie

1 17 september 2003 BESLUIT BD nr (F13) Gelet op: de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren alsmede het Besluit biotechnologie bij dieren en de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren; de aanvraag d.d.12 november 2002 met de aanvulling van 23 december 2002 van het Universitair Medisch Centrum (UMC) St. Radboud te Nijmegen; het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren uitgebracht op 28 januari 2003, kenmerk CBD/03.26 /RT; het ontwerpbesluit van 14 maart 2003; de hoorzitting gehouden op 26 maart 2003; de schriftelijk ingebrachte bedenkingen d.d. 16 april 2003 per fax en d.d.24 april 2003 per brief door de heer Destrée uit Hoofddorp, kenmerk BD (F13) en de op 26 maart 2003 ingebrachte schriftelijke bedenkingen van de Familie Super uit Halsteren; de reactie op de bedenkingen van de Commissie Biotechnologie bij dieren uitgebracht op 4 juni 2003, kenmerk CBD/03.157/HL; de aanvullende informatie van de onderzoeker met betrekking tot de korte en de lange termijn doelstelling d.d. 18 juni 2003, kenmerk BD (F13) het nader advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren uitgebracht op 15 augustus 2003, kenmerk CBD/03.166/RT; Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT: 1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheidsen welzijnswet voor dieren wordt verleend aan het UMC St. Radboud te Nijmegen. 2. De vergunning wordt verleend voor de werkzaamheden omschreven in beperking 2 en zoals beschreven in de aanvraag van 12 november 2002 met de aanvullingen van 23 december 2002 en 18 juni 2003 met inachtneming van de in deze vergunning opgenomen voorschriften en beperkingen. Beperking 1 De biotechnologische handelingen mogen uitsluitend plaatsvinden in het Centraal Dierenlaboratorium, Geert Grooteplein 29 te Nijmegen. Beperking 2 1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 12 november 2002 met de aanvullingen van 23 december 2002 en 18 juni 2003 van het UMC St. Radboud te Nijmegen: a) Het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door injectie van gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten teneinde knock-out muizen te verkrijgen. b) Daarbij wordt gebruik gemaakt van de volgende genen en genconstructen: RDH8 en RDH12; c) Tevens zal gebruik gemaakt worden van genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage 1 bij het advies van de commissie); d) Waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen gedurende de gehele looptijd maximaal 360 muizen voor het genereren van 2 knock-out lijnen gebruikt mogen worden. 2. De biotechnologische handelingen bij dieren, zoals beschreven in lid 1 van deze beperking, dienen binnen twee jaar na dagtekening van dit besluit te zijn verricht. 1

2 Voorschrift 1 Het bij de werkzaamheden betrokken personeel dient van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte te zijn. Voorschrift 2 Indien zich (bij-)effecten voordoen, waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, worden de dieren waarvan de gezondheid of het welzijn ernstig benadeeld wordt, onverwijld gedood. Van deze dieren wordt een pathologie-rapport opgesteld dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 3 Van (bij)effecten die niet als beoogd of verwacht genoemd worden in de aanvraag van 12 november 2002 met de aanvullingen van 23 december 2002 en 18 juni 2003 van het UMC St. Radboud te Nijmegen en derhalve onverwacht zijn en waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, wordt onverwijld door middel van een aangetekend schrijven aan het Ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit melding gemaakt, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, het gebruikte genconstruct en de waargenomen onverwachte effecten. Tevens dienen de betrokken dieren conform voorschrift 2 onverwijld te worden gedood en dient een pathologie-rapport opgesteld te worden dat toegevoegd moet worden aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 4 Indien door de vergunninghouder dieren die in het kader van deze vergunning vervaardigd zijn, dan wel nakomelingen daarvan, aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden aan het Ministerie van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de dieren ter beschikking worden gesteld, de lijn die beschikbaar gesteld wordt en, indien bekent, het doel waarvoor de betreffende dieren gebruikt zullen worden. Voorschrift 5 1. Gedurende het uitvoeren van de in beperking 2, eerste lid, beschreven handelingen en gedurende het onderzoek dat door de vergunninghouder met de vervaardigde genetisch gemodificeerde dieren wordt verricht, wordt een logboek of database bijgehouden. 2. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, omvat tenminste de volgende gegevens: het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling; het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera en transgenen) bezit; gegevens met betrekking tot de algemene gezondheids- en welzijnstoestand van de bij het onderzoek betrokken dieren, te weten: de eetlust, het gewichtsverloop, het gedrag van de dieren, en gegevens met betrekking tot eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera en transgenen). 3. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, dient aanwezig te zijn in de inrichting waar de betrokken dieren gehuisvest zijn. 4. De vergunninghouder is verplicht aan toezichthoudende ambtenaren op hun verzoek inzage te verlenen in het logboek of de database. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren bestaat in ieder geval de bevoegdheid tot onmiddellijke schorsing, intrekking of wijziging van deze beschikking indien wordt gehandeld in strijd met de aan deze vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder deze vergunning is verleend. Een belanghebbende kan tegen dit besluit beroep instellen bij het College van Beroep voor het bedrijfsleven. Het beroepschrift moet - vergezeld van een afschrift van dit besluit - binnen zes weken na de dag van verzending van dit besluit worden verzonden naar: Het College van Beroep voor het Bedrijfsleven 2

3 Postbus EZ Den Haag. Voor de behandeling van het beroepsschrift is een griffierecht verschuldigd, dat voor natuurlijke personen 109,- bedraagt en voor andere dan natuurlijke personen 218,- bedraagt. s-gravenhage, DE MINISTER VAN LANDBOUW, NATUUR EN VOEDSELKWALITEIT, Dr. C.P.Veerman 3

4 Bijlage I bij besluit BD nr (F13) Gelezen de aanvraag van 12 november 2002 met de aanvullingen van 23 december 2002 en 18 juni 2003 van het UMC St. Radboud te Nijmegen met het verzoek om een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdeel a en b, van de Gezondheids- en Welzijnswet voor Dieren, in het kader van het Besluit biotechnologie bij dieren; en gelet op het ontwerpbesluit van 14 maart 2003; de op 26 maart 2003 schriftelijk ingebrachte bedenkingen van de fam. Super uit Halsteren en de op 24 april 2003 schriftelijk ingebrachte bedenkingen van dhr Destrée uit Hoofddorp; de reactie van de Commissie Biotechnologie bij dieren op deze bedenkingen van 4 juni 2003 en het nader advies van de Commissie met betrekking tot de doelstellingen van 15 augustus 2003; Aan het besluit liggen de volgende feiten en overwegingen ten grondslag: I. Aanvraag De aanvraag en de aanvullingen hebben betrekking op: a) Het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door injectie van gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten teneinde knock-out muizen te verkrijgen. b) Daarbij wordt gebruik gemaakt van de volgende genen en genconstructen: RDH8 en RDH12; genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie); c) waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen gedurende de gehele looptijd maximaal 360 muizen gebruikt zullen worden voor het genereren van maximaal twee knock-out lijnen; d) waardevolle transgene lijnen zullen behouden blijven door middel van cryopreservatie (invriezen) van embryo s en sperma en zullen aan andere onderzoekers ter beschikking worden gesteld; e) biotechnologische handelingen die gedurende een periode van twee jaar zullen plaats vinden. In het oog resulteert de absorptie van een foton (licht) in foto-isomerisatie. Deze door het licht veroorzaakte isomerisatie induceert bepaalde veranderingen in de visuele pigmenten van de staafjes en de kegeltjes, hetgeen uiteindelijk leidt tot visuele waarneming. De geïsomeriseerde chromofoor moet weer worden omgezet in 11-cis-retinal in een enzymatische cascade van chemische reacties welke de retinoidcyclus wordt genoemd. De retinoidcyclus vindt plaats in de buitensegmenten van de staafjes en de kegeltjes en in de retinale pigment epitheel. Het niet functioneren van een of meer genen in deze cyclus leidt tot ziekten bij het netvlies bij de mens, variërend van nachtblindheid tot volledige (aangeboren) blindheid. In dit onderzoek is de hoofddoelstelling het verkrijgen van inzicht in de rol van twee enzymen, in de retinoidcyclus. Wetenschappelijk is het onderzoek van belang, omdat het een beter beeld op kan leveren van de rol van korte-keten-alchol-dehydrogenasen bij het functioneren van het netvlies. Maatschappelijk is het onderzoek van belang, omdat kennis van de retinoidcyclus in het netvlies essentieel is voor het ontwikkelen van gerichte vormen van behandeling voor netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa en leeftijdsafhankelijke maculadystrophie. II. Procedure De procedure is conform en krachtens het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Overzicht van de procedure Ontvangst aanvraag Publicatie ontvangst aanvraag Verzoek aanvullende informatie naar aanvrager Ontvangst aanvullende informatie Ontvangst advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren 4

5 Ontwerpbesluit Hoorzitting Ontvangst schriftelijke bedenkingen van de fam. Super Ontvangst schriftelijke bedenkingen van dhr Destrée Ontvangst reactie op de bedenkingen van de Commissie biotechnologie bij dieren verzoek aanvullende info mbt doelstellingen naar aanvrager Ontvangst aanvullende informatie mbt doelstellingen Ontvangst nader advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren III. Ingewonnen advies en ingebrachte bedenkingen Het ontwerpbesluit is genomen op basis van de aanvraag en de aanvulling van 23 december 2002 van het UMC St. Radboud te Nijmegen en het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren (verder: de Commissie) van 28 januari 2003, kenmerk CBD/03.26/RT. Na publicatie van het ontwerpbesluit is er op 26 maart 2003 door de vergunningverlener een hoorzitting georganiseerd waarbij een gedachtenwisseling over het ontwerp van het besluit heeft plaatsgevonden en een ieder in gelegenheid is gesteld tot het mondeling inbrengen van bedenkingen daartegen. Het verslag van deze hoorzitting is bijgevoegd (bijlage II). Op 26 maart en 24 april 2003 zijn schriftelijke bedenkingen ingebracht. Deze bedenkingen en de reactie van de Commissie hierop, kenmerk CBD/03.125/HL zijn toegevoegd (bijlage III en IV). De Commissie heeft in de ingebrachte bedenkingen geen reden gezien haar advies te herzien. Naar aanleiding van de uitspraak van het College van beroep voor het bedrijfsleven inzake het besluit F02, waarin door de rechter gewezen wordt op de noodzaak van een ook voor derden voldoende inzichtelijke omschrijving van de korte en lange termijn doelstelling, heeft vergunningverlener de aanvrager van voorliggend onderzoek op 17 juni 2003 per verzocht nogmaals expliciet in te gaan op de korte en lange termijn doelstelling. Op 18 juni 2003 is deze nadere toelichting op de doelstellingen ontvangen (bijlage V). Op basis hiervan heeft de Commissie paragraaf II.1 van haar advies gewijzigd. Er wordt nu expliciet onderscheid gemaakt tussen de korte en de lange termijn doelstelling. De herziene paragraaf met kenmerk CBD/03.166/RT is bijgeleverd als bijlage VI. Deze tekstuele aanpassingen zijn doorgevoerd in het onderhavige besluit. Verder is in het ontwerpbesluit de Katholieke Universiteit Nijmegen (KUN) als aanvrager genoemd. Dit moet echter het Universitair Medisch Centrum St. Radboud zijn. De voor het onderzoek verantwoordelijke onderzoeker is namelijk in dienst van het UMC St. Radboud dat uit een fusie van de voormalige medische faculteit van de KUN en het academisch ziekenhuis is ontstaan. Op bovengenoemde punten verschilt het besluit van het ontwerpbesluit van 14 maart Ingebrachte bedenkingen Om te beginnen dient de heer Destrée als bedenking in dat er geen beoordeling van het onderzoek door onafhankelijke vakgenoten heeft plaatsgevonden. Dat betekent dat er nu dus ook geen reden is om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. De Commissie antwoordt: In eerste instantie is het onderzoek beoordeeld door de Universitaire wetenschapscommissie zoals dat te doen gebruikelijk is. Verder is het onderzoek beoordeeld door onafhankelijke vakgenoten van projectaanvragen die zijn ingediend bij subsidieverlenende instanties. De Commissie is op de hoogte van deze procedures en heeft deze in haar afwegingen betrokken. De Commissie heeft reeds eerder aangegeven dat zij daarnaast ook zelfstandig het wetenschappelijk belang van het onderzoek beoordeelt. De Commissie heeft met het oog daarop de aanvrager om aanvullende informatie gevraagd over de reeds bereikte resultaten. Uit de daarop door de aanvrager geleverde artikelen blijkt naar de mening van de Commissie in voldoende mate dat het gaat om onderzoek dat wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. 5

6 De tweede bedenking van de heer Destrée luidt dat zowel in de aanvraag, het advies als het ontwerpbesluit de opgave van het maximaal aantal dieren dat bij de biotechnologische handelingen gebruikt wordt, ontbreekt. Bovendien beperkt de Commissie het aantal muizen per lijn niet tot 175. Dit is onterecht, want het gaat om tien levende dieren. De Commissie antwoordt: De Commissie constateert dat in alle stukken sprake is van 2 lijnen en maximaal 180 dieren per lijn. En verder: De Commissie heeft aangegeven dat naar haar mening in het geval van C57Bl6 muizen gemiddeld 175 dieren nodig zijn voor het genereren van een lijn. De ene keer kunnen dat er 165 zijn, de andere keer 185. Dit is gedeeltelijk van het toeval afhankelijk, onder andere omdat niet van tevoren vaststaat hoeveel (geschikte) nakomelingen de muizen zullen krijgen. De Commissie heeft erop gewezen dat het om een gemiddelde gaat. Natuurlijk niet omdat de Commissie geen oog heeft voor het feit dat het hier om levende dieren gaat, maar omdat het om een gemiddelde over slechts twee lijnen gaat. Als de aanvrager 20 lijnen zou maken dan is het veel waarschijnlijker dat de aanvrager uitkomt op een gemiddelde van 175, dan wanneer hij slechts twee lijnen maakt. Een volgende bedenking van de heer Destrée luidt dat de CBD ten onrechte huisvesting in een laboratoriumbak voor muizen normaal acht. De Commissie laat weten: Wat de Commissie bedoeld, is dat de muizen onder normale (dus de gangbare ) huisvestingsomstandigheden het vermogen om zich snel aan te passen aan het donker niet nodig hebben. De Commissie heeft niet de bedoeling gehad een waardeoordeel te geven over de huisvesting van de dieren. Het verbaast haar dat de heer Destrée tot deze interpretatie is gekomen. Vervolgens dient de heer Destrée als bedenking in dat het onderzoek al sinds 1995 loopt, maar dat de hooggespannen verwachtingen niet worden waargemaakt. De bij de aanvraag geleverde artikelen tonen dit aan. De Commissie reageert als volgt: De heer Destrée gaat naar het oordeel van de Commissie voorbij aan het feit dat artikelen nu juist aantonen dat er wel interessante resultaten geboekt zijn. De aanvrager heeft dit tijdens de hoorzitting toegelicht en een aantal voorbeelden gegeven van successen die geboekt zijn met de praktische toepassing van deze kennis. Zo heeft men met behulp van gentherapie een blinde hond weer laten zien en heeft men blinde muizen succesvol behandeld met geneesmiddelen. Een andere bedenking van de heer Destrée luidt dat de beide artikelen die de aanvrager mee heeft gestuurd en die zijn bedoeld als verslaggeving van de resultaten die geboekt zijn met de muizen die gemaakt zijn onder de vorige vergunning van de aanvrager, in het Engels zijn gesteld. Dit is onrechtmatig. De vergunningverlener wijst erop dat zij weliswaar de bevoegdheid heeft een vertaling te verlangen van een aanvraag of bescheiden bij die aanvraag die in een buitenlandse taal zijn opgesteld maar niet gehouden is hiervan gebruik te maken, tenzij belangen van derden kunnen worden geschaad door het werken met een tekst in een vreemde taal. Dat doet zich in dit geval niet voor, omdat de betreffende wetenschappelijke artikelen in het Engels zijn opgesteld en Engels de gangbare taal is in de wetenschap. Daarnaast laat de Commissie weten dat: Voor leken zijn de wetenschappelijke artikelen inderdaad niet erg toegankelijk. De Commissie heeft echter ook vastgesteld dat de onderzoekers op de hoorzitting zijn verschenen en in begrijpelijk Nederlands hebben uitgelegd wat hun onderzoek inhoud en op vragen, ook van de heer Destrée die daar aanwezig was, antwoord hebben gegeven. Vervolgens dient de heer Destréeals bedenking in dat de informatie van de aanvrager niet betrouwbaar is. In één van de artikelen staat dat de dieren onder anesthesie werden behandeld. In het meegeleverde DEC-protocol staat dat geen anesthesie zal worden toegepast, omdat daar geen aanleiding toe bestaat. De Commissie antwoordt dat : De passage in het artikel heeft betrekking op een experiment met de muizen waarbij de muizen onder anesthesie moeten zijn, omdat er metingen worden gedaan aan de retina 6

7 (het netvlies). Het DEC-protocol heeft betrekking op iets geheel anders, namelijk de handelingen aan de dieren die nodig zijn om een knock-out lijn te genereren. De dieren daarbij onder anasthesie brengen (waaruit ze dan weer moeten bijkomen en waarvan ze moeten herstellen) zou een onnodige belasting zijn. Van tegenstrijdige informatie is dus geen sprake. Nog een bedenking luidt dat wat de aanvrager gering ongerief noemt, objectief gezien wel degelijk ernstig lijden is. Uit een artikel blijkt namelijk dat één van de kwellingen die de dieren moeten ondergaan, het gedurende 24 uur verblijven in het donker is. De Commissie antwoordt dat : De aanvrager heeft het in zijn aanvraag en in het DECprotocol inderdaad over gering ongerief en een mild fenotype. Dit betreft echter het ongerief van de dieren die gebruikt worden om een lijn te genereren en het te verwachten ongerief als gevolg van de genetische modificatie. De Commissie wijst er overigens op dat de muizen normaal ook 12 uur per dag in het donker verblijven en, als nachtdieren, in het donker actief zijn. Een andere bedenking van de heer Destrée luidt dat de Commissie zich schuldig maakt aan misleiding door bij herhaling te stellen dat muizen een goed model zijn voor onderzoek naar aandoeningen bij mensen. De onderzoeker geeft zelf aan dat muizen geen macula hebben (in tegenstelling tot mensen) en dat dezelfde mutatie bij de muis heel andere consequenties kan hebben dan bij de mens. De Commissie reageert als volgt: De Commissie houdt staande dat muizen in het algemeen een goed diermodel zijn voor dit soort genetisch onderzoek. De Commissie heeft al verschillende malen aangegeven waarom dat zo is. De Commissie zal dat antwoord hier herhalen: Het verschil tussen mensen en dieren is op het niveau van het genoom niet zo groot als sommige wetenschappers uit het verleden ons hebben willen doen geloven. Zo is het genoom van de muis voor een groot deel gelijk aan dat van de mens. Daarmee wil de Commissie niet stellen dat (een deel van) het genoom van de muis, ook qua opbouw, een exacte kopie is van dat van de mens. Genen, zowel bij de muis als bij de mens, coderen voor eiwitten die een bepaalde functie hebben in het organisme. Muis en mens hebben voor een groot deel vergelijkbare (homologe) genen, die coderen voor vergelijkbare eiwitten met een vergelijkbare functie in het organisme. De Commissie kent de beperkingen en valkuilen van een reductionistische benadering. Uit het feit dat bepaalde processen op celniveau bij de muis hetzelfde verlopen als bij de mens, mag niet zonder meer de conclusie getrokken worden dat dit dan ook wel op het niveau van het gehele organisme dezelfde uitwerking zal hebben. Dat moet afzonderlijk aangetoond worden. Niemand ontkent dat, ook de aanvragers niet. Dat neemt niet weg dat door het onderzoeken van muizen waardevolle kennis verkregen kan worden, die ons een stap verder zou kunnen helpen bij het verwerven van kennis over aandoeningen bij de mens. Daarvan zijn ook talrijke voorbeelden in de wetenschappelijke literatuur te vinden. Zo vertoont de fysiologie van de muis overeenkomsten met die van de mens. Het was dan ook mogelijk bijvoorbeeld het anticonceptiemiddel "de pil" te ontwikkelen door middel van fysiologische experimenten bij muizen. Zowel in Nederland als daarbuiten wordt gebruik gemaakt van deze proefdieren bij het onderzoek naar de oorzaak en eventuele behandeling van menselijke aandoeningen en ziekten. Het grootste deel van dat onderzoek aan muizen vindt niet plaats op het gebied van de genetische manipulatie, maar onder meer op het gebied van onderzoek aan ziekteverwekkers, onderzoek aan de reacties van "zieke" cellen en onderzoek aan geneesmiddelenontwikkeling. Ook op het gebied van onderzoek aan genetische afwijkingen bij de mens is gebleken dat de muis een waardevolle bijdrage kan leveren. Het zou in dit kader te ver voeren om expliciet uit te leggen hoe dat precies in zijn werk gaat. Verwezen wordt derhalve naar een tweetal handboeken: - Lewin, Benjamin (2000) Genes VII, Oxford University Press - Snustad, Peter D.; Simmons Micheal J. (1999), Principles of Genetics, 2e druk, John Wiley and Sons 7

8 Als voorbereiding hierop zou het volgende inleidende handboek gelezen kunnen worden: - Gerard Smits en Ben Waas (2000) Biologie voor jou, VWO 2 e fase, onderdeel genetica en DNA; Malmberg, Den Bosch Als laatste bedenking dient de heer Destrée in dat het onderzoek tot nu toe is uitgelopen op een ethisch en maatschappelijk drama. Het is naar zijn mening onbegrijpelijk dat nu opnieuw vergunningverlening overwogen wordt voor onderzoek naar twee genen waarvoor geldt dat er nog geen verband tussen deze genen en menselijke ziektebeelden is vastgesteld. De Commissie laat weten dat : Het gaat de aanvrager om het disfunctioneren van enzymen in de vitamine A-cyclus, wat tot netvliesdegeneratie kan leiden. RDH8 en RDH12 zijn enzymen met een functie in de vitamine A-cyclus. De onderzoekers willen met de muizen die ze gaan maken de functie van deze enzymen in de vitamine A-cyclus bestuderen. De Commissie vindt het vooral van belang dat duidelijk is dat deze enzymen een rol spelen in de Vitamine A-cyclus. Dat nog niet is vastgesteld dat ze een rol spelen bij menselijke ziektebeelden is van belang, maar dit soort onderzoek draagt er juist vaak toe bij dat men (mutaties in) genen kan koppelen aan humane ziektebeelden. Voor wat betreft de heer Destrée s opmerking dat het onderzoek ethisch en maatschappelijk op een drama is uitgelopen, merkt de Commissie op dat zij reeds ( ) is ingegaan op de bedenking van de heer Destrée dat dit onderzoek tot op heden niets heeft opgeleverd. Tenslotte dient de familie Super als bedenking in dat zij bezwaar maakt tegen het verlenen van een vergunning voor dierproeven daar inmiddels bekend moet zijn dat ook dieren een gevoel en een bewustzijn hebben. Aangezien dieren een gevoel en een bewustzijn hebben is het inhumaan om ze bloot te stellen aan gruwelpraktijken voor onderzoek of materieel gewin. De overheid dient dierproefvrije onderzoeken te stimuleren in plaats van dierproeven toe te staan. De Commissie reageert als volgt: De Commissie wil allereerst voor de indiener van deze bedenking verduidelijken dat zij niet adviseert over het verlenen van een vergunning voor het doen van dierproeven in het algemeen. De Katholieke Universiteit Nijmegen (KUN) beschikt reeds over een dergelijke vergunning en doet ook al jaren dierproeven. De Commissie adviseert over vergunningverlening voor biotechnologie bij dieren (het genetisch modificeren van dieren). De KUN heeft gevraagd om twee genetisch gemodificeerde muizenlijnen te mogen maken waarmee onderzoek gedaan kan worden naar de rol van bepaalde genen bij ziekten van het netvlies. De Commissie onderkent dat dieren pijn kunnen lijden en negatieve ervaringen kunnen hebben. Om die reden wordt in het advies van de Commissie uitvoerig stilgestaan bij de vraag wat de gevolgen van de genetische modificatie zijn voor het dier (in termen van schade aan gezondheid, welzijn en integriteit). Ook staat de Commissie stil bij de vraag of er alternatieven bestaan en of het belang van het doel van het onderzoek opweegt tegen de schade voor de dieren. Als de Commissie in de veronderstelling zou verkeren dat dieren geen negatieve ervaringen kunnen hebben, dan zou het niet nodig zijn om bij deze vragen zo uitvoerig stil te staan. De Commissie begrijpt wel dat de indieners van de bedenking de experimenten met de dieren als gruwelpraktijken bestempelen, maar wil daar toch een kanttekening bij plaatsen. Het is inderdaad zo dat bij sommige experimenten de dieren ernstig leed wordt aangedaan. Het uitgangspunt is echter steeds dat gekozen wordt voor de methode die het minst belastend is voor het dier en waarbij de minste dieren nodig zijn. Het toebrengen van schade aan de dieren gebeurt nooit achteloos. Men houdt terdege rekening met het feit dat de dieren een gevoel en een ervaringswereld hebben, maar is alleen niet, in tegenstelling tot de indieners van deze bedenking, bereid daaruit de conclusie te trekken dat experimenten met dieren in het geheel niet toelaatbaar zijn. De vergunningverlener voegt hieraan toe dat de overheid onderzoek naar alternatieven voor dierproeven stimuleert door middel van het programma Alternatieven voor dierproeven dat wordt beheerd door ZonMw ( Daarnaast heeft de overheid uit het budget van de nationale genomics-impuls een bedrag 8

9 van gereserveerd voor projecten gericht op alternatieven voor dierproeven die vanaf 2003 van start gaan. De vergunningverlener heeft erop toegezien dat de bovenstaande argumenten van de Commissie, in reactie op de ingebrachte bedenkingen, zorgvuldig tot stand zijn gekomen. De vergunningverlener onderschrijft bovenstaande argumenten en neemt deze over. Samenvattend meent de Commissie dat dit onderzoek wetenschappelijk van belang is, omdat het een beter beeld op kan leveren van de rol van korte-keten-alchol-dehydrogenasen, zoals RDH8 en RDH12, bij het functioneren van het netvlies. Maatschappelijk is het onderzoek van belang, omdat kennis van de retinoidcyclus in het netvlies essentieel is voor het ontwikkelen van gerichte vormen van behandeling voor netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa en leeftijdsafhankelijke maculadystrophie. Op grond van hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek dat van een dusdanig substantieel belang is, dat in beginsel het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, voor dit specifieke onderzoek kan worden opgeheven. De Commissie is vervolgens nagegaan of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan omdat de vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven onderdeel uitmaakt van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Ze heeft geconstateerd dat er geen reële alternatieven voorhanden zijn, omdat men alleen in een intact gewerveld dier de complexe fysiologische processen in het pigment epitheel van het netvlies kan bestuderen. De Commissie heeft ook bekeken of de dieren als gevolg van de biotechnologische handelingen eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden. Ze heeft geconstateerd dat dit naar verwachting slechts in geringe mate het geval zal zijn. De Commissie meent echter wel dat de onderzoekers de muizen intensief dienen te observeren en, in het geval ernstig ongerief optreedt, de muizen dienen te doden. De Commissie heeft verder bekeken of door de biotechnologische handelingen de genotypische en fenotypische integriteit aangetast zullen worden. Ze constateert dat bij een deel van de muizen een geringe aantasting van zowel de fenotypische als de genotypische integriteit op zou kunnen treden. Hoewel de Commissie bij haar oordeel rekening houdt met het feit dat er in de samenleving reële zorgen bestaan omtrent biotechnologische handelingen die bij dieren worden uitgevoerd - zorgen die voor een deel berusten op ethische overwegingen en die hebben geleid tot wettelijke maatregelen op dit punt - constateert ze dat er, in verband met biotechnologische handelingen bij dieren, altijd ethische bezwaren kunnen worden aangevoerd. Waar het naar de mening van de Commissie echter om gaat is of deze ethische bezwaren doorslaggevend zijn, met andere woorden in moreel opzicht van groter gewicht zijn dan de waarde van de te verwachten baten. De Commissie meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. In dit geval gaat het om het verkrijgen van een verbeterd inzicht in de rol van korte-keten-alcholdehydrogenasen, zoals RDH8 en RDH12, bij het functioneren van het netvlies en om de bijdrage die het onderzoek op termijn zou kunnen leveren aan verbeterde vormen van behandeling van mensen met ziekten van het netvlies. Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om een toetsbare eenheid, om onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. Verder heeft ze geconstateerd dat de gezondheid, het welzijn en de integriteit van de dieren die genetisch gemodificeerd worden naar verwachting zullen worden aangetast, maar niet in die mate dat ze moreel zwaarder wegen dan het doel van het onderzoek. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd moreel aanvaardbaar en meent dat het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren, zoals omschreven in art. 66 lid 1 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven. 9

10 Aanvullend wil de Commissie nog opmerken dat de hiervoor uiteengezette afweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de biotechnologische handelingen uitsluitend betrekking heeft op het onderzoek waarvoor de aanvraag is ingediend. Ze is zich echter bewust van de mogelijkheid dat de aanvragers de gegenereerde muizenlijnen voor andersoortig onderzoek beschikbaar zullen stellen aan derden. Ze heeft daar in beginsel geen bezwaar tegen, omdat op die manier voorkomen kan worden dat dezelfde muizenlijn door anderen opnieuw gegenereerd wordt. Aangezien dit andersoortige onderzoeksdoel niet door de Commissie getoetst is, acht ze het echter wel van belang om op de hoogte te worden gesteld indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden ter beschikking worden gesteld en voor welk doel dit geschiedt. De Commissie meent derhalve dat als voorwaarde in de vergunning opgenomen zou moeten worden dat, indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden te beschikking worden gesteld, de vergunninghouder dit dient te melden. De Commissie biotechnologie bij dieren adviseert een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: de dieren dienen indien ernstig ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; indien blijkt dat er elders een muizenlijn, die de aanvrager wenst te genereren, beschikbaar is, dan mag deze muizenlijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden; indien de dieren aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden. De vergunningverlener deelt het standpunt van de Commissie en neemt dit advies over. IV. Wettelijk kader en beoordeling Een vergunning tot het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren kan op grond van artikel 66 van de Gezondheids- en welzijnswet bij dieren slechts worden verleend indien naar het oordeel van de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij tegen de handelingen: 1. geen ethische bezwaren bestaan en 2. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren. Op grond van artikel 66, vijfde lid, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kunnen aan een vergunning voorschriften worden verbonden en kan een vergunning onder beperkingen worden verleend. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning in ieder geval met onmiddellijke ingang worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken indien wordt gehandeld in strijd met de aan de vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder de vergunning is verleend. Voorafgaand aan zijn beslissing op een aanvraag voor een vergunning dient de Minister van Landbouw, Natuur en Voedselkwaliteit de Commissie biotechnologie bij dieren als bedoeld in artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren te horen (zie onderdeel III, voorgaand). Met betrekking tot de aantallen dieren is de Commissie van mening dat: De aanvrager geeft aan dat hij voor het genereren van twee knock-outlijnen 360 dieren nodig heeft. De Commissie gaat ervan uit dat bij de huidige stand van de techniek maximaal 150 dieren per lijn nodig zijn, tenzij gebruik gemaakt wordt van andere dan de gebruikelijke muizenstammen, met name de C57BL6 inteeltstam. De aanvrager geeft aan gebruik te zullen maken van deze stam. De ervaring leert dat het werken met de genoemde 10

11 inteeltstam minder efficiënt verloopt. Daar staat echter tegenover dat uiteindelijk veel minder muizen nodig zijn om een geschikte lijn te verkrijgen omdat er minder terugkruisingen nodig zijn. De Commissie acht een aantal van 175 dieren per lijn aanvaardbaar wanneer gebruik gemaakt wordt van C57BL6 muizen. Dit aantal komt vrijwel overeen met de 180 die de aanvrager noemt. Omdat het hier gaat om gemiddelden per te genereren lijn, acht de Commissie het niet zinvol de aanvrager een beperking op te leggen die het aantal dieren inperkt tot 175 per lijn. Deze conclusie en overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren worden onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener. Ad 1. Toetsing op ethische bezwaren Het oordeel of ethische bezwaren bestaan is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. Is de doelstelling van het onderzoek zodanig belangwekkend dat een opheffing van het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren in principe acceptabel kan zijn? 2. Bestaat er een reëel alternatief voor het onderzoek? 3. Indien de handeling op korte of langere termijn negatieve effecten heeft of kan veroorzaken (aantasting van de integriteit van dieren, gevolgen voor individuele dieren, gevolgen voor gezondheid en welzijn van mensen), zijn deze effecten - in het licht van het belang van het onderzoek - zodanig dat de mogelijke gevolgen onaanvaardbaar zijn? Beoordeling Ten aanzien van de doelstelling is de Commissie biotechnologie bij dieren onder meer van mening dat: De aanvrager wil middels dit onderzoek inzicht verkrijgen in de rol van twee enzymen (RDH8 en RDH12) in de retinoidcyclus. De retinoidcyclus bestaat uit een aantal opeenvolgende enzymatische reacties die nodig zijn voor de vorming van de chromofoor 11-cisretinal van het visuele staafjes pigment rhodopsine. Het niet functioneren van één of meer genen in deze cyclus leidt tot ziekten van het netvlies bij de mens, variërend van nachtblindheid tot volledige (aangeboren) blindheid. Men verwerft inzicht in de rol van RDH8 en RDH12 door in muizen deze genen uit te schakelen en vervolgens te bestuderen welke effecten dat heeft op zaken als de vorming en vormingssnelheid van lichtgevoelige eiwitten, de opbouw en structuur van lichtgevoelige cellen, lichtprikkeloverdracht in het netvlies en de samenstelling van het retinoid in het netvlies. Dit kan worden beschouwd als de korte termijn doelstelling van het onderzoek. Op basis daarvan kan men zich een idee vormen over het type ziektebeeld dat zal optreden bij mensen met mutaties in deze genen. Eveneens op korte termijn wil men bestuderen wat de gevolgen zijn van een gecombineerd functieverlies van de RDH8 en RDH12 genen en andere genen die deel uit maken van de retinoidcyclus van het netvlies. Dit kan men bijvoorbeeld doen door de knock-out muizen die onder deze vergunning worden gemaakt te kruisen met andere (reeds bestaande) knock-out muizen. Veel ziektebeelden in de oogheelkunde, bijvoorbeeld de veel voorkomende leeftijdsgebonden maculadegeneratie, hebben namelijk een polygenetische achtergrond. Meerdere genen zijn betrokken bij het ontstaan ervan. Kennis van de retinoidcyclus in het netvlies is essentieel voor het ontwikkelen van gerichte vormen van behandeling voor netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa en leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Recent is men erin geslaagd om gentherapie toe te passen bij een hond met een mutatie in één van de genen van de retinoidcyclus. Ook heeft men muizen waarbij ditzelfde gen was uitgeschakeld kunnen behandelen met een geneesmiddel. Diermodellen als deze kunnen dus ook bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe, gerichte vormen van behandeling. Daarbij moet, naar het zich nu laat aanzien, vooral gedacht worden aan farmacologische interventies. Het ontwikkelen van deze gerichte vormen van behandeling, 11

12 waarbij de genetisch gemodificeerde dieren die men wil maken als diermodel kunnen dienen, kan beschouwd worden als de lange termijn doelstelling van dit onderzoek. Wetenschappelijk is het onderzoek van belang, omdat het een beter beeld op kan leveren van de rol van korte-keten-alchol-dehydrogenasen, zoals RDH8 en RDH12, bij het functioneren van het netvlies. Het onderzoek past in het onderzoek wereldwijd dat zich richt op bestuderen van verschillende aspecten van de retinoidcyclus. Maatschappelijk is het onderzoek van belang, omdat kennis van de retinoidcyclus in het netvlies essentieel is voor het ontwikkelen van gerichte vormen van behandeling voor netvliesaandoeningen, zoals retinitis pigmentosa en leeftijdsgebonden maculadegeneratie. Diermodellen als deze kunnen dus bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe, gerichte vormen van behandeling.( ) Ten aanzien van de beschikbaarheid van reële alternatieven overweegt de Commissie onder meer: In dit onderzoek worden complexe fysiologische processen in het pigment epitheel van het netvlies bestudeerd. Tot op heden is het niet gelukt om in cellijnen die van dit retinale pigment epitheel zijn afgeleid, deze processen te bestuderen. De cellijnen missen belangrijke specifieke eigenschappen. Ook de interactie tussen de pigment epitheelcellen van het netvlies en de fotoreceptorcellen is op dit moment in vitro niet na te bootsen. Deze interactie is van grote invloed op de retinoidcyclus. Combinaties van neurale retina cellen en retinale pigment epitheelcellen in één celkweek zijn niet beschikbaar. Alleen in het gehele gewervelde dier kan de (patho-)fysiologische relevantie van RDH8 en RDH12 worden onderzocht. Muizen zijn als diermodel voor dit soort genetisch onderzoek een geschikte kandidaat gebleken. Gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen zijn er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar de mening van de Commissie op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar. De Commissie wenst echter wel op te merken dat de aanvrager nauwlettend in de gaten dient te houden of, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders al niet aanwezig en beschikbaar is. Indien elders een relevante muizenlijn beschikbaar is, dan is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. Indien de muizenlijn beschikbaar is, mag deze niet meer in het kader van deze aanvraag gegenereerd worden. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Ten aanzien van de mate van aantasting van de integriteit van de dieren overweegt de Commissie onder meer: In het Nee, tenzij beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren zijn biotechnologische handelingen bij dieren niet alleen problematisch vanwege de mogelijke effecten op de gezondheid en welzijn van de dieren, maar ook omdat door middel van het veranderen van genetisch materiaal de eigenheid van het dier door de mens wordt veranderd. Door het genetisch modificeren van dieren, zoals hier wordt bedoeld, worden hun eigenschappen doelbewust en gericht gewijzigd ten nutte van de mens. Deze genetische modificaties worden omschreven als een aantasting van de integriteit van het dier. In dit onderzoek worden aan het genoom van de muis DNA constructen toegevoegd. Hierdoor zal de genotypische integriteit van het dier aangetast worden. Om vervolgens de mate van aantasting van die integriteit te beoordelen let de Commissie vooral op de aard en de omvang van de veranderingen in fenotypische kenmerken zoals het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid van het dier, de fenotypische identiteit en de (toegenomen) bevattelijkheid voor ziekten van het dier. De Commissie meent dat, op basis van de ervaringen van de aanvrager met reeds eerder gemaakte knock-out dieren en gelet op de genen die nu door de biotechnologische handelingen zullen worden ingebouwd, geconcludeerd mag worden dat de ogen van de dieren zich minder snel zullen aanpassen aan het donker. Gezien het feit dat de muis een dier is dat vooral s nachts actief is, meent de Commissie dat daarmee de zelfredzaamheid in geringe mate is aangetast. Onder normale 12

13 huisvestingsomstandigheden hebben de dieren dit vermogen om zich snel aan te passen aan het donker echter niet nodig. Aangezien het bij het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren niet altijd voorspelbaar is waar het genconstruct precies terechtkomt en hoe het wordt afgelezen, dient naar de mening van de Commissie ook om die reden rekening te worden gehouden met een mogelijke aantasting van de integriteit bij een klein deel van de dieren. De Commissie merkt, wellicht ten overvloede, op dat het bij de beoordeling van de aantasting van de integriteit gaat om andere zaken dan die bij de aantasting van de gezondheid en het welzijn beoordeeld zijn. Conclusie: Gelet op de bovenvermelde overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, gelet op het doel van het beschreven onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op de niet op voorhand onaanvaardbaar geachte aantasting van integriteit van de dieren, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat genoemde ethische bezwaren niet opwegen tegen het belang van de doelstelling van onderzoek en derhalve niet onaanvaardbaar worden geacht - welke conclusie wordt onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener -, wegen de ethische bezwaren tegen het generen van genetisch gemodificeerde muizen, waarin genconstructen worden ingebracht die betrokken zijn bij de retinoidcyclus, niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Ad 2. Toetsing op gezondheid en welzijn van dieren Het oordeel of onaanvaardbare effecten op de gezondheid en het welzijn van dieren optreden wordt geveld op grond van een beoordeling van de mogelijke gezondheids- en welzijnsrisico s verbonden aan de voorgenomen werkzaamheden en is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. In welke mate wijzigen de biotechnologische handelingen de normale fysiologie van het dier? 2. Heeft de wijziging van de normale fysiologie van het dier naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten? 3. Indien de biotechnologische handelingen naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten kunnen hebben, zijn deze effecten zodanig dat de gevolgen - gelet op het belang van het onderzoek - onaanvaardbaar zijn? Beoordeling De Commissie biotechnologie bij dieren overweegt onder meer het volgende: De aanvrager geeft aan, zich baserend op eigen ervaring met reeds gegenereerde knock-out dieren voor het RDH5 gen, dat nadelige effecten op de gezondheid en het welzijn van de transgene muizen naar verwachting gering zullen zijn. De visuele vermogens van de RDH5 knock-out muizen zijn licht aangetast. Wanneer de muizen in het donker worden gezet, dan duurt het wat langer dan normaal voordat hun ogen zich aanpassen aan de donkere omstandigheden. De muizen beschikken verder over hun volledige gezichtsvermogen. Kennelijk nemen andere enzymen, bijvoorbeeld RDH8 en RDH12, op zijn minst gedeeltelijk de taak van RDH5 over. Het valt wel te verwachten dat kruisingen van de verschillende knock-outs meer problemen met hun visuele systeem zullen hebben en mogelijk zelfs volledig blind zullen zijn. RDH8 en RDH12 spelen buiten het oog een rol bij de vorming van all-trans-retineenzuur. Deze stof is betrokken bij de embryonale ontwikkeling. Het valt dus niet geheel uit te sluiten dat de embryonale ontwikkeling van de knock-outdieren, met name de kruising van RDH8 en RDH12, verstoringen zal vertonen. Dit zou aanleiding kunnen geven tot (ernstige) aangeboren afwijkingen. Daarbij moet worden aangetekend, dat ook hier verwacht mag worden dat andere genen uit dezelfde familie de rol van de uitgeschakelde genen (gedeeltelijk) overnemen. Gelet op de genen die worden gebruikt en op de ervaringen die men tot nu toe heeft, is de Commissie van mening dat de verwachting dat als gevolg van de biotechnologische 13

14 handelingen slechts geringe schade aan gezondheid en welzijn zal optreden, gerechtvaardigd is. De Commissie wenst op te merken dat indien als gevolg van de biotechnologische handelingen, voorzien of onvoorzien, toch ernstig ongerief mocht optreden, de dieren onverwijld dienen te worden gedood, zodat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren van korte duur zal zijn. Om de schade aan de gezondheid en het welzijn, die bij dit onderzoek eventueel optreedt, vast te kunnen stellen, meent de Commissie dat door de onderzoekers een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren dient te worden bijgehouden waarin het verloop van het welzijn alsmede de genomen maatregelen en uitgevoerde ingrepen worden vastgelegd. Het doel van het vastleggen van deze gegevens is dat de Commissie hoopt dat met behulp van die gegevens in de toekomst een meer adequaat oordeel geveld zal kunnen worden aangaande de gevolgen voor gezondheid en welzijn bij een vervolgaanvraag. Ze hoopt daardoor te komen in een proces van voortschrijdend inzicht. Conclusie: De mogelijk optredende negatieve effecten op de gezondheid en het welzijn van de dieren in het kader van dit onderzoek worden, gelet op bovenstaande overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, welke overwegingen door de vergunningverlener worden onderschreven en overgenomen, gelet op het doel van het onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat de bezwaren op grond van de aantasting van de gezondheid en het welzijn van de dieren niet opwegen tegen het belang van het onderzoek, mits ernst en duur van de schade voor de dieren beperkt wordt, niet onaanvaardbaar geacht, mits de dieren gedood worden bij verdenking van ernstig leed (zie voorschrift 2 en het navolgende onder V). De procedure is krachtens en conform het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Door de aanvraag, de aanvullende informatie en het advies van de Commissie heeft de vergunningverlener de nodige gegevens omtrent de relevante feiten en de af te wegen belangen verzameld. Tevens heeft hij er op toe gezien dat de advisering door de Commissie zorgvuldig heeft plaats gevonden. De vergunningverlener onderschrijft de argumenten van de Commissie en neemt deze over. Gelet op het bovenstaande is de vergunningverlener van mening dat er geen sprake is van handelingen die onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid of het welzijn van dieren. De ethische bezwaren wegen niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Derhalve kan een vergunning verleend worden, onder de navolgende beperkingen en voorschriften. V Beperkingen en voorschriften Beperkingen De bij beperking 1 en 2 gestelde beperkingen zijn in overeenstemming met het gestelde in de aanvraag. In de overwegingen bij haar advies merkt de Commissie op dat door de aanvrager nauwlettend in de gaten gehouden dient te worden of er niet al, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders (bijvoorbeeld in het buitenland) bestaat. Indien elders een relevante muizenlijn bestaat, is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Vergunningverlener onderschrijft dat doublures in het verrichten van biotechnologische handelingen zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden, maar is van mening dat het onnodig is dit onderdeel van het advies van de Commissie in de vorm van een beperking over te nemen. Op het moment van beoordeling van een vergunningaanvraag voor het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren wordt er gekeken of er alternatieven voor deze 14