Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking,

Transcriptie

1 ONTWERPBESLUIT BD nr (E20) Gelet op!" de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren alsmede het Besluit biotechnologie bij dieren en de Regeling vergunning biotechnologie bij dieren;!" de aanvraag d.d. 26 september 2001 met de aanvulling van 12 december 2001 van de Universiteit Utrecht;!" het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren uitgebracht op 29 januari 2002, kenmerk CBD/02.41/RT; Gelet op de feiten en overwegingen als opgenomen in bijlage I bij deze beschikking, BESLUIT: 1. Een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdelen a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren wordt verleend aan de Universiteit Utrecht. 2. De vergunning wordt verleend voor de werkzaamheden omschreven in beperking 2 en zoals beschreven in de aanvraag van 26 september 2001 met de aanvulling van 12 december 2001 met inachtneming van de in deze vergunning opgenomen voorschriften en beperkingen. Beperking 1 De biotechnologische handelingen mogen uitsluitend plaatsvinden in het Gemeenschappelijk Dierenlaboratorium, Bolognalaan 50 te Utrecht. Beperking 2 1. De onderhavige vergunning heeft uitsluitend betrekking op het navolgende, zoals beschreven in de aanvraag van 26 september 2001 met de aanvulling van 12 december 2001 van de Universiteit Utrecht: a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door middel van micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten; b) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen gebaseerd op:!" het gen OtB7;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie ); 2. waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen maximaal 150 muizen gebruikt mogen worden voor het genereren van één knock-out lijn. 3. de biotechnologische handelingen bij dieren, zoals beschreven in lid1 van deze beperking, dienen binnen drie jaar na dagtekening van dit besluit te zijn verricht. Voorschrift 1 Het bij de werkzaamheden betrokken personeel dient van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte te zijn. Voorschrift 2 Indien zich (bij-)effecten voordoen, waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, worden de dieren waarvan de gezondheid of het welzijn ernstig benadeeld wordt, onverwijld gedood. Van deze dieren wordt een pathologie-rapport opgesteld dat toegevoegd wordt aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. 1

2 Voorschrift 3 Van (bij)effecten die niet als beoogd of verwacht genoemd worden in de aanvraag van 26 september 2001 met de aanvulling van 12 december 2001 van de Universiteit Utrecht en derhalve onverwacht zijn en waardoor de gezondheid of het welzijn van de betrokken dieren ernstig benadeeld wordt, wordt onverwijld door middel van een aangetekend schrijven aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij melding gemaakt, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, het gebruikte genconstruct en de waargenomen onverwachte effecten. Tevens dienen de betrokken dieren conform voorschrift 2 onverwijld te worden gedood en dient een pathologie-rapport opgesteld te worden dat toegevoegd moet worden aan het in voorschrift 5 genoemde logboek. Voorschrift 4 Indien door de vergunninghouder dieren die in het kader van deze vergunning vervaardigd zijn, dan wel nakomelingen daarvan, aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de dieren ter beschikking worden gesteld, de lijn die beschikbaar gesteld wordt en, indien bekend, het doel waarvoor de betreffende dieren gebruikt zullen worden. Vergunninghouder kan dit slechts doen wanneer hij bij die overdracht aan derden bedingt dat indien deze derden betreffende dieren ook weer aan anderen ter beschikking stellen, ook zij dit dienen te melden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij. Voorschrift 5 1. Gedurende het uitvoeren van de in beperking 2, eerste lid, beschreven handelingen en gedurende het onderzoek dat door de vergunninghouder met de vervaardigde genetisch gemodificeerde dieren wordt verricht, wordt een logboek of database bijgehouden. 2. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, omvat tenminste de volgende gegevens:!" het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling;!" het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera en transgenen) bezit;!" gegevens met betrekking tot de algemene gezondheids- en welzijnstoestand van de bij het onderzoek betrokken dieren, te weten: de eetlust, het gewichtsverloop, het gedrag van de dieren, en gegevens met betrekking tot eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera en transgenen). 3. Het logboek of de database, beschreven in het eerste lid, dient aanwezig te zijn in de inrichting waar de betrokken dieren gehuisvest zijn. 4. De vergunninghouder is verplicht aan toezichthoudende ambtenaren op hun verzoek inzage te verlenen in het logboek of de database. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren bestaat in ieder geval de bevoegdheid tot onmiddellijke schorsing, intrekking of wijziging van deze beschikking indien wordt gehandeld in strijd met de aan deze vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder deze vergunning is verleend. Een ieder kan tegen dit ontwerpbesluit binnen vier weken na bekendmaking bedenkingen inbrengen. De schriftelijke bedenkingen dienen te worden toegezonden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij, t.a.v. de Directeur Voedings- en Veterinaire Aangelegenheden, Postbus 20401, 2500 EK Den Haag, onder vermelding van het nummer van dit ontwerpbesluit. Indien u hierom in een begeleidend schrijven verzoekt, zullen uw persoonlijke gegevens niet bekend gemaakt worden. Desgevraagd bestaat ook voor een ieder gelegenheid tot een gedachtenwisseling over het ontwerp van het besluit en tot het mondeling inbrengen van bedenkingen daartegen. Hiertoe zal bij voldoende belangstelling een hoorzitting 2

3 georganiseerd worden. De datum van deze hoorzitting zal in de Staatscourant, het Algemeen Dagblad en het NRC Handelsblad gepubliceerd worden. s-gravenhage, DE MINISTER VAN LANDBOUW, NATUURBEHEER EN VISSERIJ, mr L.J. Brinkhorst 3

4 Bijlage I bij ontwerpbesluit BD nr (E20) Gelezen de aanvraag van 26 september 2001 met de aanvulling van 12 december 2001 van de Universiteit Utrecht met het verzoek om een vergunning als bedoeld in artikel 66, eerste lid, onderdeel a en b, van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, in het kader van het Besluit biotechnologie bij dieren; Aan het besluit liggen de volgende feiten en overwegingen ten grondslag, I. Aanvraag De aanvraag, waarvan een afschrift is bijgevoegd, en de aanvulling hebben betrekking op a) het vervaardigen van genetisch gemodificeerde muizen door middel van micro-injectie van genetisch gemodificeerde embryonale stamcellen in blastocysten; b) daarbij wordt gebruik gemaakt van genconstructen gebaseerd op:!" het gen OtB7;!" genconstructen uit het moleculaire standaardinstrumentarium (zie bijlage I bij het advies van de Commissie ); c) waarbij in het kader van deze vergunning bij de biotechnologische handelingen maximaal 150 muizen nodig zijn voor het verkrijgen van één knock-out lijn; d) waardevolle transgene lijnen zullen behouden blijven door middel van cryopreservatie (invriezen) van embryo s en sperma en onder voorwaarden ter beschikking worden gesteld aan andere onderzoekers; e) de biotechnologische handelingen bij dieren maken deel uit van doorlopend onderzoek. Er wordt vergunning gevraagd voor een periode van drie jaar. Het doel van het onderzoek is het genereren van OtB7-deficiënte muis. Uit een astmamuismodel is gebleken dat het OtB7-gen waarschijnlijk een rol speelt bij het ontstaan van astma. Door een muis te maken waarin dit gen is uitgeschakeld en te vergelijken met de muizen waarin dit gen intact is, kan onderzocht worden welke rol dit gen speelt bij het ontstaan en de instandhouding van astma. Astma is een veel voorkomende chronische ziekte die de kwaliteit van leven ernstig kan beperken en zelfs levensbedreigend kan zijn. De huidige geneesmiddelen verschaffen slecht tijdelijke verlichting van symptomen, zijn niet erg selectief en kunnen daardoor lichte tot ernstige bijwerkingen hebben. Bovendien kan bij langdurig gebruik ongevoeligheid voor het medicijn ontstaan. Dit onderzoek is erop gericht nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor de ontwikkeling van veiligere en meer selectieve geneesmiddelen die op een langere termijn een gunstig effect hebben op het welzijn van de astma-patiënt. II. Procedure De procedure is conform en krachtens het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Overzicht van de procedure Ontvangst aanvraag Publicatie ontvangst aanvraag Verzoek aanvullende informatie naar aanvrager Ontvangst aanvullende informatie Ontvangst advies van de Commissie Biotechnologie bij dieren III. Ingewonnen advies 4

5 Op 29 januari 2002, kenmerk CBD/02.41/RT, heeft de Commissie biotechnologie bij dieren (CBD) advies uitgebracht. Dit advies is op 30 januari 2002 ontvangen en is als bijlage II bijgevoegd. Samengevat meent de Commissie dat de aanvraag een onderzoek betreft dat wetenschappelijk van belang is, omdat het een bijdrage kan leveren aan het verwerven van nieuwe inzichten in genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan en verloop van astma. Maatschappelijk acht de Commissie het onderzoek van belang omdat het zich richt op een aandoening, namelijk astma, die de kwaliteit van leven in belangrijke mate aantast en waarvan de incidentie toeneemt. Het onderzoek kan naar verwachting bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe, meer gerichte therapeutische interventies. Verder stelt de Commissie vast dat het onderzoek mede wordt gefinancierd door NWO, het Astma Fonds en de Stichting Astmabestrijding. Deze organisaties maken bij het toekennen van subsidies en financiering voor onderzoek gebruik van onafhankelijke vakgenoten die het onderzoek beoordelen. Voor de Commissie is dat een reden om aan te nemen dat het onderzoek wetenschappelijk van belang, van goede kwaliteit en haalbaar is. Op grond van al hetgeen hiervoor is gesteld, is de Commissie van mening dat het hier gaat om onderzoek dat van een dusdanig substantieel belang is dat daarvoor het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren, zoals dat is omschreven in de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren, kan worden opgeheven. De Commissie heeft vervolgens bekeken of er reële alternatieven voor dit onderzoek bestaan. Ze heeft geconstateerd dat dat niet het geval is. Het effect van het te onderzoeken gen kan op dit moment slechts onderzocht worden in een geheel (intact) dier. De vraag naar het bestaan van eventuele alternatieven is een belangrijk onderdeel van de ethische toets die de Commissie op grond van de wet dient uit te voeren. Omdat naar de mening van de Commissie zulke alternatieven niet beschikbaar zijn, kan de opheffing van het verbod gehandhaafd blijven. De Commissie heeft ook bekeken of de dieren als gevolg van de genetische modificaties eventueel schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden. De Commissie heeft geconstateerd dat de dieren normaal gesproken geen schade aan gezondheid en welzijn zullen ondervinden als gevolg van de genetische modificaties. Het kan echter niet geheel worden uitgesloten dat als gevolg van onvoorziene effecten, schade aan gezondheid en welzijn optreedt. De Commissie meent dat deze mogelijke schade, gelet op het belang van de doelstelling, niet onaanvaardbaar is, mits de onderzoekers de muizen intensief observeren en, in het geval ernstig ongerief optreedt, doden. De Commissie heeft verder nagegaan of door de biotechnologische handelingen de genotypische en fenotypische integriteit aangetast zal worden. De Commissie constateert dat naar verwachting de integriteit uitsluitend op het niveau van het genotype zal worden aangetast. Hoewel de Commissie bij haar oordeel rekening houdt met het feit dat er in de samenleving met name ethische bezwaren bestaan tegen een dergelijke aantasting van de genoemde integriteit, bezwaren die geleid hebben tot wettelijke maatregelen op het terrein van biotechnologie bij dieren, gaat het er naar de mening van de Commissie om of deze ethische bezwaren doorslaggevend zijn, met andere woorden van groter moreel gewicht dan de waarde van de te verwachten baten. De Commissie meent dat het criterium genoemd in artikel 66, lid 3 onder b van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren aldus dient te worden uitgelegd. Op grond van het voorgaande komt de Commissie tot de conclusie dat het in de onderhavige aanvraag gaat om onderzoek dat zowel wetenschappelijk als maatschappelijk van substantieel belang is en waarvoor geen reële alternatieven bestaan. De Commissie concludeert verder dat de gezondheid en het welzijn van de dieren kan worden aangetast en dat er in termen van de aantasting van de integriteit van dieren ethische bezwaren naar voren gebracht kunnen worden, maar dat deze beide overwegingen met betrekking tot deze vergunningaanvraag naar haar mening niet doorslaggevend zijn, en samen niet opwegen tegen het belang van het doel van het onderzoek. Dat belang is namelijk hierin gelegen dat de verworven inzichten in genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan en verloop van astma naar verwachting kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies allergische 5

6 astma. De Commissie acht derhalve de biotechnologische handelingen waarvoor vergunning is aangevraagd ethisch aanvaardbaar. Aanvullend wil de Commissie nog opmerken dat de hiervoor uiteengezette afweging met betrekking tot de aanvaardbaarheid van de biotechnologische handelingen uitsluitend betrekking heeft op het onderzoek waarvoor de aanvraag is ingediend. Ze is zich echter bewust van de mogelijkheid dat de aanvragers de gegenereerde muizenlijnen voor andersoortig onderzoek beschikbaar zullen stellen aan derden. Ze heeft daar in beginsel geen bezwaar tegen, omdat op die manier voorkomen kan worden dat dezelfde muizenlijn door anderen opnieuw gegenereerd wordt. Aangezien dit andersoortige onderzoeksdoel niet door de Commissie getoetst is, acht ze het echter wel van belang om op de hoogte te worden gesteld indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden ter beschikking worden gesteld en voor welk doel dit geschiedt. De Commissie meent derhalve dat als voorwaarde in de vergunning opgenomen zou moeten worden, dat indien de gegenereerde muizenlijnen aan derden te beschikking worden gesteld, de vergunninghouder dit dient te melden. De Commissie biotechnologie bij dieren adviseert (...) een vergunning te verlenen onder de volgende voorwaarden: #" de dieren dienen indien ernstig ongerief ontstaat onverwijld te worden gedood; #" ten behoeve van het vaststellen van de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren als gevolg van het onderzoek, dient een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking proefdieren te worden bijgehouden; #" indien blijkt dat er elders een muizenlijn, die de aanvrager wenst te genereren, beschikbaar is, dan mag deze muizenlijn niet meer door de aanvrager gegenereerd worden; #" indien de dieren aan derden ter beschikking worden gesteld, dan dient de vergunninghouder dit te melden; De vergunningverlener deelt het standpunt van de Commissie en neemt dit advies over. IV. Wettelijk kader en beoordeling Een vergunning tot het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren kan op grond van artikel 66 van de Gezondheids- en welzijnswet bij dieren slechts worden verleend indien naar het oordeel van de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij tegen de handelingen 1. geen ethische bezwaren bestaan en 2. de handelingen geen onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid en het welzijn van dieren. Op grond van artikel 66, vijfde lid, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kunnen aan een vergunning voorschriften worden verbonden en kan een vergunning onder beperkingen worden verleend. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning in ieder geval met onmiddellijke ingang worden geschorst, gewijzigd of ingetrokken indien wordt gehandeld in strijd met de aan de vergunning verbonden voorschriften of met de beperkingen waaronder de vergunning is verleend. Voorafgaand aan zijn beslissing op een aanvraag voor een vergunning dient de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij de Commissie biotechnologie bij dieren als bedoeld in artikel 69 van de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren te horen (zie onderdeel III, voorgaand). Ad 1. Toetsing op ethische bezwaren Het oordeel of ethische bezwaren bestaan is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 6

7 1. Is de doelstelling van het onderzoek zodanig belangwekkend dat een opheffing van het verbod op het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren in principe acceptabel kan zijn? 2. Bestaat er een reëel alternatief voor het onderzoek? 3. Indien de handeling op korte of langere termijn negatieve effecten heeft of kan veroorzaken (aantasting van de integriteit van dieren, gevolgen voor individuele dieren, gevolgen voor gezondheid en welzijn van mensen), zijn deze effecten - in het licht van het belang van het onderzoek - zodanig dat de mogelijke gevolgen onaanvaardbaar zijn? Beoordeling Ten aanzien van de doelstelling is de Commissie biotechnologie bij dieren ondermeer van mening dat: Doel van het onderzoek is het genereren van een OtB7 deficiënte muis. Het onderzoek als geheel van de aanvrager is gericht op het vinden van aangrijpingspunten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen astma. Daarvoor wordt gebruik gemaakt van een astma muismodel. De aanvrager heeft in dit muismodel voor allergische astma een gen gevonden dat waarschijnlijk een rol speelt bij het ontstaan van astma. Dit gen, OtB7, lijkt sterk op een menselijk gen, DC-SIGN, waarvan bekend is dat het een belangrijke rol speelt bij de immunologische afweer. Om de rol van dit gen te kunnen onderzoeken wil de aanvrager het door een genetische modificatie uitschakelen. Door muizen waarin het gen nog wel intact is te vergelijken met muizen waarbij dit gen is uitgeschakeld kan men meer te weten komen over de precieze rol van dit gen bij astma. Allergische astma wordt gekenmerkt door een (omkeerbare) vernauwing van de luchtwegen en ontsteking van de luchtwegen als reactie op stoffen die de luchtweg vernauwen. Astma is een veel voorkomende chronische ziekte en de incidentie van astma neemt de laatste jaren sterk toe, vooral bij jonge kinderen. De incidentie bij kinderen in Nederland is op dit moment ca. 10%. Astma beperkt de kwaliteit van leven en de aanvallen van astma kunnen tot blijvende schade en tot de dood leiden. De op dit moment gangbare therapieën richten zich op het tijdelijk verlichten van de symptomen van allergische astma. Het gaat om middelen die de ontstekingen aan de luchtwegen remmen en middelen gericht op verwijden van de luchtwegen (corticosteroïden). Deze geneesmiddelen werken weinig selectief. Ze hebben ook effecten op gezonde cellen en hebben daardoor lichte tot soms ernstige bijwerkingen. Bij ongeveer 10% van de astmapatiënten werkt deze therapie met corticosteroïden niet. Er is dus een grote behoefte aan veilige en meer selectieve geneesmiddelen. Een behandeling gericht op het wegnemen van de oorzaken is op dit moment niet beschikbaar. De knock-out muis die in dit onderzoek vervaardigd wordt zal worden gebruikt om te onderzoeken of het eiwit dat door het OtB7 gen wordt gemaakt een rol speelt bij het ontstaan en in stand houden van astma. Als de muizen waarin het OtB7 gen is uitgeschakeld minder last hebben van astma symptomen, dan is OtB7 een mogelijk doelwit waarop een nieuwe astmatherapie kan worden gebaseerd. Een dergelijke therapie zou kunnen bestaan uit het toedienen van een stof (een zogenaamde antagonist) die de werking van het eiwit dat door het OtB7 gen wordt gemaakt, afremt. Dit onderzoek is wetenschappelijk van belang, omdat het een bijdrage kan leveren aan het verwerven van nieuwe inzichten in genetische factoren die een rol spelen bij het ontstaan en verloop van allergische astma. Maatschappelijk acht de Commissie het onderzoek van belang omdat het zich richt op een aandoening die de kwaliteit van leven ernstig aantast en waarvan de incidentie toeneemt. Het onderzoek kan leiden tot een verbeterd inzicht in het ontstaan en verloop van deze aandoening. Dit onderzoek kan naar verwachting ook bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies waaraan dringend behoefte bestaat.(...) Ten aanzien van de beschikbaarheid van reële alternatieven overweegt de Commissie ondermeer: Het onderzoek met de genetische gemodificeerde muizen maakt deel uit van een groter onderzoek dat zich richt op het vinden van nieuwe aangrijpingspunten (target moleculen) 7

8 voor behandeling tegen astma. Daarbij wordt gebruikt gemaakt van een muismodel voor allergische astma uitgaande van normale (niet genetische gemodificeerde) muizen. Het onderzoek richt zich op de vergelijking van deze gewone muizen en de nog te maken OtB7 knock-out muizen in vivo, d.w.z. in dit muismodel. Alleen in intacte muizen kan men de gangbare astma testen uitvoeren. Muizen zijn als diermodel voor dit soort genetisch onderzoek een geschikte kandidaat gebleken. Gelet op de doelstelling van de biotechnologische handelingen zijn er, in het licht van de stand van het wetenschappelijk en technologisch onderzoek, naar de mening van de Commissie op dit moment geen reële alternatieven beschikbaar. De Commissie wenst echter wel op te merken dat de aanvrager nauwlettend in de gaten dient te houden of, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders al niet aanwezig en beschikbaar is. Indien elders een relevante muizenlijn beschikbaar is, dan is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. (...) De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Ten aanzien van de mate van aantasting van de integriteit van de dieren overweegt de Commissie ondermeer: In het Nee, tenzij beleid ten aanzien van biotechnologie bij dieren zijn biotechnologische handelingen bij dieren niet alleen problematisch vanwege de mogelijke effecten op de gezondheid en welzijn van de dieren, maar ook omdat door middel van het veranderen van genetisch materiaal de eigenheid van het dier door de mens wordt veranderd. Door het genetisch modificeren van dieren, zoals hier wordt bedoeld, worden hun eigenschappen doelbewust en gericht gewijzigd ten nutte van de mens. Deze genetische modificaties worden omschreven als een aantasting van de genotypische integriteit van het dier. Daarbij gaat het om andere zaken dan die bij de beoordeling van de aantasting van gezondheid en welzijn een rol spelen. In dit onderzoek worden aan het genoom van de muis DNA-constructen toegevoegd. Hierdoor zal de genotypische integriteit van het dier aangetast worden. De Commissie meent dus, in tegenstelling tot de aanvrager, dat elke biotechnologische handeling waarbij het genoom van het dier gewijzigd wordt de integriteit van het dier aantast, onafhankelijk van de vraag of het dier daar iets van merkt of hinder van ondervindt. Om vervolgens de mate van aantasting van de integriteit te beoordelen let de Commissie vooral op de veranderingen in fenotypische kenmerken zoals het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid, de fenotypische identiteit en de (toegenomen) bevattelijkheid voor ziekte(n) van het dier. Als gevolg van de biotechnologische handelingen zullen naar verwachting bij de muizen geen verstoringen optreden in de normale fysiologie. Het gedrag, het uiterlijk, de mate van zelfredzaamheid, de fenotypische identiteit en de bevattelijkheid voor ziekte(n) van het dier zullen naar verwachting niet veranderen. Samengevat meent de Commissie dat als gevolg van de biotechnologische handelingen naar verwachting geen verstoring zal optreden van de normale fysiologie van het dier. De Commissie komt dan ook tot de conclusie dat, op grond van de criteria die zij hanteert naar verwachting uitsluitend sprake is van een aantasting van de genetische integriteit. Conclusie: Gelet op de bovenvermelde overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, gelet op het doel van het beschreven onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op de niet op voorhand onaanvaardbaar geachte aantasting van integriteit van de dieren, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat genoemde ethische bezwaren niet opwegen tegen het belang van de doelstelling van onderzoek en derhalve niet onaanvaardbaar worden geacht- welke conclusie wordt onderschreven en overgenomen door de vergunningverlener-, wegen de ethische bezwaren tegen het generen van genetisch gemodificeerde muizen, waarin genen 8

9 betrokken bij het ontstaan van astma zijn uitgeschakeld, niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Ad 2. Toetsing op gezondheid en welzijn van dieren Het oordeel of onaanvaardbare effecten op de gezondheid en het welzijn van dieren optreden wordt geveld op grond van een beoordeling van de mogelijke gezondheids- en welzijnsrisico s verbonden aan de voorgenomen werkzaamheden en is afhankelijk van de (deels samenhangende) beantwoording van de volgende vragen: 1. In welke mate wijzigen de biotechnologische handelingen de normale fysiologie van het dier? 2. Heeft de wijziging van de normale fysiologie van het dier naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten? 3. Indien de biotechnologische handelingen naar verwachting negatieve gezondheids- en welzijnseffecten kunnen hebben, zijn deze effecten zodanig dat de gevolgen - gelet op het belang van het onderzoek - onaanvaardbaar zijn? Beoordeling De Commissie biotechnologie bij dieren overweegt ondermeer het volgende: De aanvrager streeft ernaar om muizen te genereren waarbij het OtB7 gen is uitgeschakeld. Het eiwit dat door OtB7 wordt gemaakt, komt voor op de celwand van een relatief kleine groep cellen van het immuunsysteem. Het is niet de verwachting dat het ontbreken van dit eiwit ernstige gevolgen zal hebben voor het functioneren van het immuunsysteem. De knock-out muizen worden gebruikt in een muismodel voor allergische astma. De verwachting (hypothese) is dat de muizen als gevolg van de genetische modificatie in dit muismodel minder last zullen hebben van astmasymptomen dan niet gemodificeerde muizen van dezelfde stam. Er zal dus naar verwachting geen sprake zijn van schade aan gezondheid en welzijn. Onvoorspelbaar is echter of er onbedoelde nadelige gevolgen zullen optreden. Naar de mening van de Commissie valt niet geheel uit te sluiten dat toch ernstig ongerief kan ontstaan. De Commissie meent op grond hiervan dat, indien als gevolg van de biotechnologische handelingen ernstig ongerief optreedt, de dieren onverwijld dienen te worden gedood, zodat de schade aan de gezondheid en het welzijn van de dieren van korte duur zal zijn. Om de schade aan de gezondheid en het welzijn, die bij dit onderzoek eventueel optreedt, vast te kunnen stellen, meent de Commissie dat door de onderzoekers een welzijnsdagboek conform het gestelde in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren dient te worden bijgehouden, waarin de verrichte handelingen (ingrepen) en het verloop van het welzijn alsmede de genomen maatregelen worden vastgelegd. Conclusie: De mogelijk optredende negatieve effecten op de gezondheid en het welzijn van de dieren in het kader van dit onderzoek worden, gelet op bovenstaande overwegingen van de Commissie biotechnologie bij dieren, welke overwegingen door de vergunningverlener worden onderschreven en overgenomen, gelet op het doel van het onderzoek, gelet op het ontbreken van reële alternatieven, gelet op het aantal dieren dat ten behoeve van het vervaardigen van de genetisch gemodificeerde muizen wordt gebruikt en gelet op de conclusie van de Commissie biotechnologie bij dieren dat de bezwaren op grond van de aantasting van de gezondheid en het welzijn van de dieren niet opwegen tegen het belang van het onderzoek, mits ernst en duur van de schade voor de dieren beperkt wordt, niet onaanvaardbaar geacht, mits de dieren gedood worden bij verdenking van ernstig leed (zie voorschrift 2 en het navolgende onder V). De procedure is krachtens en conform het bepaalde in het Besluit biotechnologie bij dieren uitgevoerd. Door de aanvraag, de aanvulling daarop en het advies van de Commissie heeft de vergunningverlener de nodige gegevens omtrent de relevante feiten en de af te wegen 9

10 belangen verzameld. Tevens heeft hij er op toe gezien dat de advisering door de Commissie zorgvuldig heeft plaats gevonden. De vergunningverlener onderschrijft de argumenten van de Commissie en neemt deze over. Gelet op het bovenstaande is de vergunningverlener van mening dat er geen sprake is van handelingen die onaanvaardbare gevolgen hebben voor de gezondheid of het welzijn van dieren. De ethische bezwaren wegen niet op tegen het belang van de doelstelling van het onderzoek. Derhalve kan een vergunning verleend worden, onder de navolgende beperkingen en voorschriften. V Beperkingen en voorschriften Beperkingen De bij beperking 1 en 2 gestelde beperkingen zijn in overeenstemming met het gestelde in de aanvraag en de aanvulling hierop. In de overwegingen bij haar advies merkt de Commissie op dat door de aanvrager nauwlettend in de gaten gehouden dient te worden of er niet al, op het ogenblik dat de biotechnologische handelingen uitgevoerd gaan worden om een bepaalde muizenlijn te maken, een dergelijke muizenlijn elders (bijvoorbeeld in het buitenland) bestaat. Indien elders een relevante muizenlijn bestaat, is de Commissie van mening dat er een reëel alternatief bestaat en dient de aanvrager de houder van die muizenlijn te verzoeken om daarvan gebruik te mogen maken. De Commissie wenst daarmee aan te geven dat doublures in de biotechnologische handelingen bij dieren zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden. Vergunningverlener onderschrijft dat doublures in het verrichten van biotechnologische handelingen zoveel mogelijk voorkomen dienen te worden, maar is van mening dat het onnodig is dit onderdeel van het advies van de Commissie in de vorm van een beperking over te nemen. Op het moment van beoordeling van een vergunningaanvraag voor het verrichten van biotechnologische handelingen bij dieren wordt er gekeken of er alternatieven voor deze handelingen bestaan. Indien dit het geval is, wordt geen vergunning verleend. Naast de Gezondheids- en welzijnswet voor dieren is de Wet op de Dierproeven (WOD) onverkort van toepassing. Het maken van transgene dieren is een dierproef in het kader van de Wet op de Dierproeven (WOD). De vergunninghouder ex. artikel 2 WOD is, op grond van artikel 10a WOD, verplicht dierproeven voor advies voor te leggen aan een dierexperimentencommissie ex. artikel 18a WOD. Bij de beoordeling van een dergelijk verzoek dienen de meest recente ontwikkelingen met betrekking tot de beschikbaarheid van de in het kader van een dierproef te vervaardigen genetisch gemodificeerde muizen betrokken te worden. Bovendien mag, op grond van artikel 10, eerste lid, aanhef en onder a, van de Wet op de Dierproeven een dierproef niet worden verricht indien naar de algemene kenbare, onder deskundigen heersende opvatting, het doel ook kan worden bereikt door middel van een dierproef waarbij minder dieren kunnen worden gebruikt. Derhalve dient in het geval een te vervaardigen transgeen dier reeds beschikbaar is, daarvan gebruik gemaakt te worden. Dit laat onverlet dat op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren de bevoegdheid bestaat tot wijziging van een beschikking, indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. Voorschriften Er worden 5 voorschriften bij de vergunning gesteld. Op grond van artikel 72, aanhef en onder d, Gezondheids- en welzijnswet voor dieren kan een vergunning ondermeer met onmiddellijke ingang geschorst of gewijzigd worden dan wel worden ingetrokken indien na de verlening van de vergunning is gebleken van feiten en omstandigheden die, waren zij bekend op het moment van de verlening van de vergunning, aanleiding zouden zijn geweest om de aanvraag te wijzigen dan wel af te wijzen. 10

11 Omdat veranderingen in de integriteit, de normale fysiologie en het functioneren van de proefdieren ten gevolge van het toevoegen van de genoemde genen niet te voorspellen zijn, wordt het- overeenkomstig het gestelde in de aanvraag en advies van de Commissie biotechnologie bij dieren- van belang geacht dat de dieren die onnodig ernstig ongerief ondervinden worden gedood. De Commissie meent dat bij ernstig ongerief de dieren onverwijld dienen te worden gedood. De vergunningverlener onderschrijft dit advies. Hiertoe is voorschrift 2 opgenomen. Omdat vergunningverlener meer inzicht wil krijgen in de aard van mogelijk optredend ernstig ongerief, is zowel voorschrift 2 als voorschrift 3 uitgebreid met de eis dat van de dieren die onverwijld gedood werden vanwege ernstig ongerief een pathologie-rapport dient te worden opgesteld. Dit pathologie-rapport dient toegevoegd te worden aan het logboek zoals bijgehouden wordt op grond van voorschrift 5, zodat het inzichtelijk is voor bevoegde ambtenaren van de controlerende instanties. Daarnaast wordt het van belang geacht dat onverwachte effecten op de gezondheid of het welzijn van dieren gemeld worden. Hiertoe is voorschrift 3 opgenomen en dient de vergunninghouder, in overeenstemming met het advies van de Commissie biotechnologie bij dieren, op basis van voorschrift 5 een logboek of een database als bedoeld in de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren bij te houden. In het logboek of de database dienen gegevens over de gezondheids- en welzijnstoestand [eetlust, gewichtsverloop, het gedrag van de dieren en eventuele opvallende kenmerken of afwijkingen van de genetisch gemodificeerde dieren (chimaera's en transgenen)] doelmatig, dat wil zeggen inzichtelijk voor de controlerende instantie en met een zodanige regelmaat dat het verloop van de gezondheids- en welzijnstoestand weergegeven wordt, vermeld te worden. Eveneens dient in het logboek vermeld te worden!" het aantal dieren gebruikt bij de biotechnologische handeling!" het aantal dieren dat de genetische modificatie (chimaera's en transgenen) bezit. Hierbij kan gebruik worden gemaakt van de Code of Practice welzijnsbewaking van proefdieren van de Keuringsdienst van Waren (zie hoofdstuk 6) en indien gewenst kan ook gebruik gemaakt worden van de aantekeningen die reeds gemaakt dienen te worden op basis van artikel 15 WOD juncto artikel 10 Dierproevenbesluit, welke aantekeningen daartoe zodanig aangevuld dienen te worden dat alle voorgenoemde gegevens vermeld worden. Vergunningverlener heeft overeenkomstig het advies van de Commissie besloten tot het toevoegen van voorschrift 4 waarin wordt gesteld dat indien vergunninghouder door hem gegenereerde muizenlijnen ter beschikking stelt aan derden hij dit dient te melden aan vergunningverlener, onder vermelding van het nummer van deze vergunning, de naam van de rechtspersoon waaraan de lijn beschikbaar wordt gesteld en, indien bekend, het doel waarvoor de dieren gebruikt gaan worden. Voorts heeft vergunningverlener gesteld dat vergunninghouder de door hem gegenereerde muizen-lijnen alleen ter beschikking aan derden mag stellen wanneer hij bij die overdracht bedingt dat indien deze derden betreffende dieren ook weer aan anderen ter beschikking stellen, ook zij dit dienen te melden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij. Het doel van dit voorschrift is het verkrijgen van meer inzicht in hoe vaak, waarom en aan wie transgene dieren worden afgestaan, omdat er nog veel onbekend is omtrent terbeschikkingstelling aan derden. Opdat de beperkingen en voorschriften van deze vergunning nageleefd worden, wordt in voorschrift 1 bepaald dat het bij de werkzaamheden betrokken personeel van de bepalingen van deze vergunning op de hoogte dient te zijn