M.J.A. Alleman, MDL arts 22 december 2009

Transcriptie

1 M.J.A. Alleman, MDL arts 22 december

2 4 5 2

3 Risico ColoRectaalCarcinoom 6 7 3

4 Terminologie Syndroom van Lynch (HNPCC) Vermoedelijk syndroom van Lynch Familiaire darmkanker Sporadische darmkanker FAP (familiaire adenomateuze polyposis coli) AFAP (ATenuated FAP = FAP Light) MAP (MutYH geassocieerde polyposis coli) 8 Henry T. Lynch MutaXe in een MisMatch repairgen : MLH1, MSH2, MSH6 en zelden PMS2, lifexme risk CRC 25 70% 9 4

5 10 Mutatie in het APC-gen : dit is een zogenaamd tumorsuppressor-gen Autosomaal Dominant Verder geassocieerd : duodenale polyposis, maagpoliepen, desmoïdtumoren, osteomen, huidafwijkingen, carcinomen van schildklier, pancreas, bijnier en galwegen, en op de kinderleeftijd hepatoblastoom 11 5

6 12 PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM Hamartomateuze poliepen in maag darmkanaal. Maligne ontaarding met name in dunne darm. Pigmentaties huid- en slijmvliezen Kiembaanmutatie STK11 gen (chromosoom 19) Geassocieerd met tumoren baarmoeder, eierstokken, pancreas, borst en longen. 13 6

7 PEUTZ-JEGHERS SYNDROOM Nederl. Maandschr. Geneesk : Johannes L.A. Peutz Wat willen we bereiken 15 7

8 17 Revised Bethesda Criteria 18 8

9 M.S.I. En Immunohistochemie Bij HNPCC is er sprake van kiembaanmutaxes in de MisMatch Repairgenen (MMR), waardoor adequaat herstel van fouten in het DNA na de DNA replicaxe niet meer kan plaatsvinden. Microsatellieten zijn korte repeterende DNA sequenxes, die overal in het DNA voorkomen. Bij HNPCC worden bij meer dan 95% van de paxënten met een tumor microsatellieten met afwijkende lengte gevonden: we noemen dit microsatelliet instabiliteit (M.S.I.). Dit is veelal een uixng van de eerder genoemde kiembaanmutaxes van de MMR genen. Met immunohistochemische methoden kunnen we rechtstreeks het verlies van mismatch repair eiwiten in de tumor aantonen. Bij ongeveer 15 % van de sporadische CRC s kan MSI en verlies van de MMR eiwiten MLH1 en PMS2 worden gevonden. Dit is het gevolg van hypermethylering van de MLH 1 promotor. Dit is in 70% bepaald door een somaxsche mutaxe van het zogenaamde BRAF gen. Deze hypermethylering kan worden aangetoond

10 Nederlandse Criteria MSI onderzoek voor een nieuwe paxënt CRC of Endometriumcarcinoom onder de 50 jaar Tweede CRC onder de 70 jaar CRC onder de 70 jaar met gelijkxjdig of daaraan voorafgaand tweede Lynch geassocieerde tumor. 21 Verwijscriteria voor verwijzing klinisch genexcus 22 10

11 23 PREMM12 model < 5% Geen moleculaire analyse 5 19% Tumor MMR tesxng >20% GeneXsch onderzoek (MLH1/MSH2, eventueel MSH6 en PMS2) 24 11

12 25 MutYH eiwit bevind zich in nucleus en mitochondria en is acxef Xjdens de DNA replicaxe Homozygote paxënten met één van de MutYH mutaxes zijn at risk voor coloncarcinoom (50 60% life Xme risk, echter > 95 % na het 35 e levensjaar, gemiddeld 47 jaar) Klinisch kenmerk is Xentallen tot honderden poliepen en geen FAP De aandoening is autosomaal recessief overervend. Van de Nederlandse bevolking is 2% drager

13 Aantal poliepen Kans op MutYH muta6e (homozygoot) CumulaXef < 10 poliepen 0% CRC + cumulaxef 10 < poliepen 1% CumulaXef poliepen 7 29% (als FAP is uitgesloten) CumulaXef > 100 poliepen 26 29% (als FAP is uitgesloten)

14 Wat wilden we ook al weer bereiken?! 31 Tabel CumulaXef Risico CRC 32 14

15 Personen bij wie de klinisch genexcus de diagnose erfelijk coloncarcinoom heem uitgesloten en de diagnose familiair coloncarcinoom heem gesteld Personen met twee eerste graads familieleden met CRC gediagnosxseerd tussen jaar Personen met een eerste graads familielid met CRC tussen jaar en een tweede graadsfamilielid met CRC< 70 jaar Personen met een eerste graads familielid met een MSInegaXeve CRC < 50 jaar PS : Bij personen met twee eerste graads familieleden met een CRC tussen de 70 en 80 jaar dient één colonscopie te worden verricht op het 65 e jaar. Follow up anankelijk bevindingen volgens consensus follow up na poliepectomie 35 Verwijscriteria voor verwijzing klinisch genexcus 36 15

16 Screening Per jaar krijgen ongeveer Nederlanders dikkedarm kanker. Dit aantal zal de komende 10 jaar toenemen tot Het risico om coloncarcinoom gedurende het leven te krijgen is circa 5%. De helft van deze patiënten zal uiteindelijk niet genezen kunnen worden FOBT testen geven een sterfteredductie van 15-20%, de nieuwere testen scoren mogelijk beter Dit betekent uiteindelijk op jaarbasis colonsopieën extra. (per MDL-arts circa 200, dit is een workload van uur) 38 Samenvaong Bij geselecteerde groep MSI bepalen en/of verwijzing klinische genexca : Indien HNPCC dan iedere drager vanaf 25 jaar tweejaarlijks colonscopie. Indien Familiair coloncarcinoom, dan vanaf 45 jaar 1x per 6 jaar coloscopie Indien lifexme risk >10% ( per definixe bij bij familiaire CRC doch ook bij sporadisch CRC in de familie bij selecte groep) : ook vanaf 45 jaar 6 jaarlijkse colonscopie

17 Takehome messages Neem alxjd een goede familie anamnese af waarin met name aandacht voor de eerste graads familieleden (ouders, broers/zussen, kinderen)! (Maak een stamboompje) Stel bij iedere paxënt met een neoplasxsche afwijking in het colon je de vraag: kan hier sprake zijn van een erfelijke of familiaire aanleg voor het krijgen van CRC en welke consequenxes zou dit kunnen hebben voor de paxënt en zijn verwanten? Bij een life Xme risico op CRC > 10% is screening geïndiceerd