Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker

Transcriptie

1 Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker Erfelijk risico en genetisch testen 1. Dikdarmkanker kan voorkómen worden. Kanker is een veel voorkomende ziekte: ongeveer 1 persoon op 3 in onze bevolking krijgt in de loop van zijn leven één of andere vorm van kanker. Meestal gebeurt dit op oudere leeftijd: kanker is een opeenstapeling van foutjes in de cel. Daarom noemt men kanker soms een ouderdomsziekte. Ook dikdarmkanker is meestal een ouderdomsziekte. De gemiddelde leeftijd waarop dikdarmkanker optreedt, is 62 jaar. De kans om deze ziekte te krijgen wordt groter naarmate men ouder wordt. In België heeft de gemiddelde persoon ongeveer 3 à 4% kans om in de loop van zijn leven dikdarmkanker te ontwikkelen. Het Vlaams Kankerregistratienetwerk registreerde in 1999 in Vlaanderen nieuwe gevallen van dikdarmkanker. Dikdarmkanker is daarmee de op twee na meest voorkomende kanker bij mannen (na prostaat- en longkanker), en de tweede kanker bij vrouwen (na borstkanker). Dikdarmkanker heeft, in tegenstelling tot andere kankers, een voorstadium: de poliep. Poliepen zijn paddestoel-achtige uitgroeisels in de dikke darm die op zich niet kwaadaardig zijn maar na verloop van tijd (dit proces kan wel 10 jaar duren) toch kunnen ontaarden in kanker. Via een darmonderzoek (coloscopie) kan men deze poliepen opsporen. Hiervoor moet de darm eerst volledig schoongemaakt worden, door middel van een vloeibaar dieet en laxeermiddelen. Dan brengt men langs de aars een dunne buigzame buis, waarop een lichtje en een minuscuul cameraatje bevestigd zijn, in de darm. Op deze manier kan men de dikke darm volledig onderzoeken. Eventuele poliepen worden tijdens de coloscopie onmiddellijk weggehaald en worden daarna in het labo onderzocht. Als deze poliepen tijdig opgespoord en verwijderd worden, kan men dikdarmkanker voorkómen. Daarom wordt aan iedereen aangeraden om zich rond de leeftijd van 60 jaar te laten onderzoeken op poliepen. 2. Een verhoogd risico op dikdarmkanker. Meestal komt er in een familie slechts één patiënt met dikdarmkanker voor. Bij ongeveer één vijfde van de patiënten met dikdarmkanker blijken echter één of meer verwanten soortgelijke problemen (gehad) te hebben. Soms komt dikdarmkanker ook op jongere leeftijd voor. In beide gevallen vermoedt men dat er mogelijk een erfelijke aanleg bestaat voor het ontwikkelen van poliepen. 1

2 Aan personen die een eerstegraadsverwant (ouder, broer of zus, kind) hebben met dikdarmkanker, wordt daarom aangeraden om zich vanaf de leeftijd van 40 jaar om de vijf jaar te laten onderzoeken. Dit moet zeker gebeuren wanneer dit familielid dikdarmkanker kreeg vóór de leeftijd van 55 jaar. 3. Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker. De volgende figuur geeft een overzicht van alle patiënten met dikdarmkanker. Daarbinnen kan een groep afgesplitst worden met een verhoogd risico op dikdarmkanker. Meestal gaat het daarbij om een niet gespecificeerde erfelijke aanleg. Men kan echter een paar specifieke ziektebeelden aflijnen waarvoor meer precieze gegevens betreffende de overervingswijze beschikbaar zijn. Het belangrijkste van deze ziektebeelden is erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker (minder dan 5% van alle dikdarmkankers). Niet-erfelijke dikdarmkanker Niet gespecifiëerde erfelijke aanleg Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker Bij erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker gaat het om families waarin meerdere patiënten met dikdarmkanker voorkomen. De gemiddelde leeftijd waarop dikdarmkanker in deze families vastgesteld wordt, is 45 jaar. Een andere naam voor erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker is HNPCC, de afkorting van de Engelse term Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer. De term HNPCC is zodanig ingeburgerd in de vakliteratuur dat men hem ook in het Nederlands gebruikt. Soms spreekt men ook van het syndroom van Lynch. De specificatie niet-polyposis is nodig om het onderscheid te maken met Familiale Adenomateuze Polyposis (FAP), een ander (veel minder frequent voorkomend) ziektebeeld met erfelijke darmkanker. In dit geval treft men, meestal reeds vóór de volwassen leeftijd, héél veel (meer dan 100) poliepen in de dikke darm aan, waarvan er bijna zeker één of meerdere kwaadaardig zullen worden. Men raadt de betrokkenen dan ook aan hun dikke darm preventief te laten verwijderen. 2

3 Bij patiënten met HNPCC gaat de overgang van een (goedaardige) poliep naar een (kwaadaardige) tumor veel sneller dan bij patiënten met een niet-erfelijke dikdarmkanker. Ook baarmoederslijmvlieskanker (endometriumkanker) en eierstokkanker (ovariumkanker) komen in deze families dikwijls voor. In sommige families treden tumoren in de urinewegen en/of de maag vaak op. Andere vormen van kanker (vb. tumoren in de pancreas, de dunne darm, de galblaas, de hersenen, ) komen iets frequenter voor dan in de algemene populatie. Het absolute risico voor deze kankers blijft echter laag. Een deel van de patiënten krijgt op hetzelfde moment of gespreid in de tijd, kanker op meer dan één plaats in de dikke darm en/of het lichaam. Elke jongvolwassene die een afwijkend HNPCC-gen geërfd heeft, heeft 80% kans om in de loop van zijn leven kanker te krijgen in de dikke darm of in de endeldarm (rectum); gemiddeld gebeurt dit op 45 jaar. Als het om een vrouw gaat is er bovendien 40 tot 60% kans dat ze in de loop van haar leven baarmoederslijmvlieskanker krijgt (niet te verwarren met baarmoederhalskanker of met 'vleesbomen') en is er een verhoogd risico op eierstokkanker (5-10%). Afhankelijk van de familiegeschiedenis kan ook het risico voor enkele andere kankers lichtjes verhoogd zijn. Volgende criteria worden gebruikt om families te identificeren waarin het zeer waarschijnlijk om 'erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker' gaat: * 3 of meer familieleden met dikdarm- of een andere bovenvermelde kanker * verspreid over 2 of meer generaties * één aangetast familielid is een eerstegraadsverwant van de 2 andere * bij minstens één aangetast familielid is de diagnose gesteld vóór 45 jaar * de diagnose 'familiale adenomateuze polyposis' (FAP) werd uitgesloten Doch niet alle families met een mutatie voldoen aan deze criteria. In de klinische praktijk worden er daarnaast minder strikte criteria gehanteerd om families en patiënten te selecteren bij wie mogelijk een mutatie aanwezig is en bij wie verder onderzoek en counseling aangewezen is (de modified Bethesda criteria). De genetische basis van HNPCC Ons lichaam is opgebouwd uit cellen. In de kern van elke cel bevindt zich het erfelijk materiaal, in wat het DNA genoemd wordt. Door opeenvolgende celdelingen wordt het DNA doorgegeven aan alle dochtercellen. Tijdens de celdeling neemt het DNA de vorm aan van chromosomen. Elk chromosoom is drager van een reeks genen die de informatie bevatten voor onze erfelijke eigenschappen. Het totaal aantal genen bij de mens wordt op meerdere tienduizenden geschat. Een gen is een stukje DNA dat een specifieke functie heeft en dat aan de basis ligt van een bepaalde eigenschap. 3

4 Wanneer er zich in dat stukje DNA een foutje voordoet (men spreekt dan van een mutatie), dan kan het gen zijn functie niet meer naar behoren vervullen. Er zijn momenteel een vijftal genen gekend die samenhangen met erfelijke nietpolyposis dikdarmkanker. Elk van deze genen speelt een rol in het DNAherstelmechanisme (in het Engels spreekt men van Mismatch Repair Genes ): ze sporen kleine onnauwkeurigheden op die gedurende de celdeling optreden en zorgen er voor dat deze foutjes hersteld worden. Bij personen die een HNPCC-mutatie geërfd hebben, is dit foute gen van bij de geboorte in elke lichaamscel aanwezig. Zolang er ook een normaal gen (geërfd van de andere ouder) aanwezig is, kunnen onnauwkeurigheden bij het maken van copies van het DNA toch nog hersteld worden. Wanneer er echter in de loop der jaren in een bepaalde darm- (of baarmoederslijmvlies-) cel ook in het normale gen foutjes ontstaan, gaat het vermogen om onnauwkeurigheden te herstellen in die cel totaal verloren. Vanaf dan zullen de foutjes in de genetische code zich opstapelen in de dochtercellen. Na verloop van tijd zal een aantal van deze cellen ontaarden zodat er een tumor ontstaat. Kanker is altijd een opeenstapeling van foutjes in de cel. Bij personen die het eerste foutje al van bij het begin in elke lichaamscel meegekregen hebben, zal dit proces vlugger verlopen, zodat zij op jongere leeftijd kanker krijgen. Elke nakomeling van een patiënt met erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker heeft één kans op twee om een fout gen overgeërfd te hebben van de aangetaste ouder. Ouders geven immers ieder de helft van hun erfelijk materiaal door aan ieder van hun kinderen. Bij elke geslachtelijke voortplanting gaat van elk chromosomenpaar van de vader en van de moeder één chromosoom naar de volgende generatie. Dit gebeurt via de bevruchting van een eicel van de vrouw door een zaadcel van de man, waarbij eicel en zaadcel in tegenstelling tot de lichaamscellen slechts 23 chromosomen bevatten, namelijk één chromosoom van elk van de 23 moederlijke en 23 vaderlijke chromosomenparen. Door de samensmelting van eicel en zaadcel wordt het erfelijk materiaal van beide voortplantingscellen samengevoegd. De bevruchte eicel bevat dan opnieuw 23 chromosomenparen, waarbij ieder paar bestaat uit een vaderlijk en een moederlijk chromosoom. Zoals uitgelegd, ontwikkelt elke dikdarmkanker zich vanuit vooraf bestaande poliepen (meestal goedaardige gezwellen van het darmslijmvlies). Als men bij elk darmonderzoek de eventueel gevonden poliepen wegneemt, zal zich in principe ook geen darmkanker ontwikkelen. Daarom wordt aan alle nakomelingen van een patiënt met erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker aangeraden om vanaf de leeftijd van 25 jaar om de één tot twee jaar een darmonderzoek (coloscopie) te laten uitvoeren. Aan vrouwen wordt bovendien vanaf hun dertigste een jaarlijks gynaecologisch onderzoek met inwendige (transvaginale) echografie aanbevolen. Als na een dergelijk onderzoek darm- of baarmoederslijmvlieskanker gedetecteerd wordt, dan kan men overwegen om de dikke darm en/of de 4

5 baarmoeder volledig te laten verwijderen zodat er geen tweede kanker kan ontstaan. In het bovenstaande voorbeeld heeft de vader een afwijking in een HNPCC-gen. Bij iedere zwangerschap zijn 4 combinaties mogelijk. Bij 2 van deze 4 mogelijkheden is het afwijkend gen in het erfelijk materiaal van de vrucht aanwezig. Bij iedere zwangerschap is er dus 50% kans op een kind met het afwijkend gen. 4. DNA-onderzoek Het is erg belangrijk dat alle familieleden op de hoogte gebracht worden van het feit dat er in de familie erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker aanwezig is, zodat zij preventieve maatregelen kunnen nemen. Via DNA onderzoek kan men nagaan welke mutatie in een bepaalde familie aanwezig is. Dit onderzoek gebeurt op een bloedstaal, afgenomen bij een persoon die aangetast is door één van de kankers die met het HNPCC-syndroom samenhangen. Het is een heel omvangrijk onderzoek: alle gekende mutaties moeten één voor één onderzocht worden, te beginnen met de meest frequente. Het 5

6 is alsof men in een dik boek één verkeerd gespeld woord moet zoeken. Het kan dan ook maanden duren eer het resultaat van dit onderzoek gekend is. Voor dit DNA-onderzoek betaalt de betrokkene uitsluitend het remgeld. Wanneer men in een bepaalde familie een mutatie vindt, wordt de diagnose 'Erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker' definitief bevestigd. Met de huidige stand van het wetenschappelijk onderzoek kan men slechts in iets meer dan de helft van de families die aan alle criteria voor erfelijke nietpolyposis dikdarmkanker voldoen, een mutatie vinden in één van de HNPCCgenen. In een aantal families zal men dus uiteindelijk niets vinden. Waarschijnlijk gaat het dan om een genetisch defect dat nog niet gekend is. In dat geval wordt het bloedstaal bijgehouden om later, als er eventueel een nieuw gen ontdekt wordt, opnieuw onderzocht te worden. Het is uiterst belangrijk dat niet-aangetaste personen uit deze families waarin (nog) geen mutatie gevonden werd, zich regelmatig medisch laten volgen zoals hierboven werd aanbevolen. 5. Predictieve test in HNPCC-families waar de verantwoordelijke mutatie gekend is. Eens de mutatie in een bepaalde familie gekend is, kunnen ook de niet-aangetaste familieleden die het wensen een DNA-test aanvragen, die toelaat uit te maken of ze zelf drager zijn van dezelfde mutatie. In dit geval spreken we van een predictieve test. Een predictieve DNA-test gebeurt steeds in een genetisch centrum. Vermits een predictieve genetische test ingrijpende gevolgen kan hebben voor de betrokkene, worden aanvragen steeds behandeld door een team waarin naast de klinisch geneticus ook een sociaal verpleegster, een psycholoog en een maagdarmspecialist vertegenwoordigd zijn (zie protocol). Na ongeveer 6 weken is de uitslag van het DNA-onderzoek beschikbaar. Wie de mutatie die in zijn of haar familie voorkomt niet geërfd heeft, hoeft verder ook geen darmonderzoeken meer te ondergaan. Deze persoon kan nog wel, zoals iedereen in onze bevolking, een niet erfelijke vorm van dikdarmkanker krijgen. Het is echter niet nodig om vóór de leeftijd van 60 jaar preventieve onderzoeken te laten uitvoeren. Wie de mutatie niet geërfd heeft, kan die ook niet doorgeven aan zijn kinderen. Wie de mutatie die in zijn of haar familie voorkomt wel geërfd heeft, heeft zoals eerder vermeld 80% kans om in de loop van zijn of haar leven kanker te krijgen in de dikke darm of in de endeldarm (rectum); gemiddeld gebeurt dit op 45 jaar. Als het om een vrouw gaat is er bovendien 40 tot 60% kans dat ze in de loop van haar leven baarmoederslijmvlieskanker krijgt en is er een verhoogd risico op eierstokkanker (5-10%) 6

7 Deze personen kunnen de mutatie ook doorgeven (doorgegeven hebben) aan hun nakomelingen: elk van hun kinderen heeft 50% kans om de mutatie te erven. Deze kinderen kunnen hiervoor op hun beurt een predictieve test laten uitvoeren, en dit vanaf de leeftijd van 18 jaar. Voor dragers van een mutatie voor erfelijke niet-polyposis dikdarmkanker is het levensbelangrijk om de preventieve onderzoeken te blijven ondergaan die in HNPCC- families aangeraden worden. Zoals uitgelegd, kan men de ontwikkeling van darmkanker voorkomen als men de poliepen laat wegnemen die mogelijk bij het 1 à 2-jaarlijks onderzoek gevonden worden. Als toch een kankerdiagnose gesteld zou worden, dan kan men overwegen om de dikke darm en/of de baarmoeder te laten verwijderen. Vrouwen met een HNPCC-mutatie kunnen overwegen om tussen de leeftijd van 45 en 50 jaar hun eierstokken en baarmoeder preventief te laten verwijderen. Na de mededeling van de uitslag is systematisch verdere opvolging voorzien zowel op medisch vlak als op psychosociaal vlak. De psycholo(o)g(e) zal zijn of haar aandacht meer specifiek richten naar de psychologische betekenis die een goede of slechte uitslag voor de betrokkene heeft. Degenen die de mutatie blijken te dragen voelen zich dikwijls opgelucht omdat ze nu weten waar ze aan toe zijn; sommigen zullen echter boos, bang of depressief reageren. Wie een goed testresultaat krijgt, is dikwijls heel bezorgd om de verwanten die de mutatie wel dragen; sommigen kunnen zich zelfs uitgesloten voelen. Het is belangrijk te beseffen dat dit heel normale reacties zijn en dat men voor begeleiding steeds op het genetisch centrum terecht kan. Wanneer de betrokkenen over deze gevoelens niet met elkaar kunnen praten, kan dit een negatief effect hebben op de familiebanden. Het resultaat van een predictieve genetische test wordt alleen meegedeeld aan de betrokkene zelf en aan die arts of artsen die hiervoor door de betrokkene uitdrukkelijk opgegeven worden. Het zal nooit aan andere artsen meegedeeld worden zonder schriftelijke toelating van de betrokkene. Centrum voor Menselijke Erfelijkheid UZ Gasthuisberg Herestraat Leuven Klinische Genetica: Klinisch geneticus: Prof. Eric Legius Raadpleging: 016/ Psychosociale genetica: Prof. Gerry Evers-Kiebooms, psychologe 016/ Dr. Lieve Denayer, psychologe 016/ Mevr. Andrea Boogaerts, sociaal verpleegkundige 016/ Mevr. Kristien Philippe, verpleegkundige 016/

8 Gastro-enterologie: Prof. Eric Van Cutsem Prof. Sabine Tejpar Raadpleging: 016/ Coloscopie: 016/ Bij vorige versies van deze tekst werden ook suggesties gegeven door sommige andere leden van het multidisciplinair team voor HNPCC: Prof. Filez (Abdominale Heelkunde), Prof. J.-P. Fryns, Prof. G. Matthijs, Dr. M. Spaepen (Centrum voor Menselijke Erfelijkheid), Prof. K. Geboes (Dienst Pathologische Ontleedkunde), Prof. E. Van Limbergen (Gezwelziekten/Radiotherapie), Prof. A. Van Oosterom, Dr. J. Thomas (Gezwelziekten/Oncologie), Prof. Dr. Timmerman, Prof. Dr. I. Vergote (Verloskunde/Gynaecologie), Prof. Dr. H. Van Poppel (Urologie). 8

9 PROTOCOL VOOR PREDICTIEVE TEST VOOR HNPCC (HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLORECTAL CANCER) Enkel van toepassing op leden van families waar de verantwoordelijke mutatie gevonden werd bij aangetaste familieleden. Periode van de testaanvraag tot en met mededeling van het resultaat Erfelijkheidsraadpleging (klinisch geneticus en verpleegkundige) Volledige counseling over: - het erfelijkheidsrisico (de gevonden mutatie en de betekenis hiervan ) - de predictieve test - de testprocedure en de opties na het testresultaat. Bloedname Gesprek met psycholoog (- algemene evaluatie) - beleving van het risico op kanker - motieven en verwachtingen ivm predictieve test - exploratie van de mogelijke psychologische betekenis van een slecht resultaat. Bijeenkomst van het multidisciplinair team voor de bespreking van de testvragen DNA Analyse Mededeling van het testresultaat (klinisch geneticus en verpleegkundige) De implicaties van het testresultaat worden besproken, met aandacht voor de emotionele betekenis ervan en voor de noodzakelijke medische follow-up. Voor de verdere medische opvolging wordt contact opgenomen met de verwijzende arts. Een geschreven verslag met het testresultaat wordt naar de behandelende arts gestuurd. 9

10 Periode na de test: medische en psychosociale follow-up voor dragers van de mutatie Medische follow-up door de verwijzende arts Coloscopie, om de 1 à 2 jaar vanaf de leeftijd van 25 jaar. Gynaecologisch onderzoek met vaginale echografie, jaarlijks vanaf de leeftijd van 30 à 35 jaar. Eventueel bijkomende onderzoeken (afhankelijk van de aanwezigheid van andere kankers in de familie) De verwijdering van de eierstokken, eileiders en baarmoeder kan in overweging genomen worden tussen de 45 en de 50 jaar. Psychosociale follow-up wordt gepland afhankelijk van de specifieke situatie 10