Beknopt protocol Gericht aan deelnemend neurologen (principal investigators)

Transcriptie

1 Beknopt protocol Gericht aan deelnemend neurologen (principal investigators) Second IVIg Dose in Guillain-Barré Syndrome patients with poor prognosis (SID-GBS trial) Erasmus MC Johns Hopkins Hospital, Baltimore USA Prof. dr. P.A. van Doorn, neurologist Prof. dr. D. R. Cornblath, neurologist Dr. B.C. Jacobs, neurologist-immunologist Prof. dr. E.W. Steyerberg, epidemiologist GBS telefoon (24 uur/dag 7 dagen/week) Drs. C. Walgaard, resident in neurology

2 Inhoudsopgave Achtergrond en rationale van de studie Uitkomstmaten In- en exclusiecriteria Gang van zaken tijdens de studie Bijwerkingen van studiemedicatie en andere veiligheidsaspecten Veelgestelde vragen

3 Achtergrond en rationale van de studie Het Guillain-Barré syndroom (GBS) is een heterogene ziekte. Als de patiënt niet meer in staat is 10 meter zelfstandig te lopen wordt in het algemeen gestart met intraveneus immunoglobulinen (IVIg). Deze standaard behandeling met IVIg (dosering 0.4 g/kg gedurende 5 dagen) is niet altijd voldoende, want ongeveer 25% van de patiënten heeft beademing nodig en 20% van de patiënten is 6 maanden na het begin van de ziekte nog steeds niet in staat zelfstandig te lopen. Voor deze subgroep van patiënten met een slechte prognose moet er aanvullende therapie komen. Er zijn aanwijzingen dat een tweede kuur met IVIg werkzaam kan zijn bij deze groep. Door een aantal neurologen wordt er al een 2 e behandeling gegeven (maar dan meestal na enkele weken), terwijl nooit is aangetoond dat een tweede kuur werkzaam is. Het is belangrijk dit in een gerandomiseerd placebo gecontroleerd onderzoek uit te zoeken, want IVIg heeft in zeldzame gevallen ernstige bijwerkingen, is kostbaar en relatief schaars. Om patiënten met een slechte prognose in een vroeg stadium te kunnen identificeren is het noodzakelijk om een accuraat voorspellend model te hebben. Dit model is het megos model: Patiënten met een score van 6 of hoger hebben een relatief slechte prognose. De megos score wordt 1 week na inclusie (en start van de IVIg behandeling) bepaald. Patiënten die een slechte prognose hebben volgens het megos model worden gerandomiseerd. Dit gebeurt dubbelblind, dus u weet niet wat de patiënt krijgt, maar ook de patiënt weet niet wat hij/zij krijgt. De apotheker maakt de medicatie klaar en is dus wel op de hoogte van wat de patiënt krijgt. Patiënten met een goede prognose op basis van de megos zullen ook vervolgd worden, op dezelfde tijdstippen als de patiënten met een slechte prognose. Na correctie voor prognostische factoren kan deze groep functioneren als controle groep. In totaal zullen er 44 patiënten worden behandeld met een tweede IVIg (Nanogam) kuur. Hiervoor moeten er 88 patiënten met een slechte prognose worden gerandomiseerd. Uitkomstmaten Primaire uitkomstmaat: verbetering op de GBS disability score (een functionele uitkomstmaat) 4 weken na het starten van de eerste IVIg kuur

4 Secundaire uitkomstmaten: Verbetering op de GBS disability score en de ONLS (functionele uitkomstmaten) 4, 8, 12 en 26 weken na het starten van de eerste IVIg kuur Verbetering op de MRC somscore (maat voor spierzwakte) 4, 8, 12 en 26 weken na het starten van de eerste IVIg kuur Percentage patiënten dat beademing nodig heeft en het aantal beademingsdagen. Totale opnameduur in het ziekenhuis TRF s (Treatment Related clinical Fluctuations) Complicaties door IVIg Mortaliteit Bloed IgG waarden In- en exclusiecriteria Inclusiecriteria (waarschijnlijkheids)diagnose GBS indicatie om IVIg te starten start eerste IVIg kuur binnen twee weken na ontstaan van de klachten informed consent Exclusiecriteria leeftijd onder de 12 jaar bekend met allergische reactie op bloed(producten) zwanger of borstvoeding bekend met selectieve IgA deficiëntie tekenen van ernstige polyneuropathie door andere oorzaak (diabetes, alcohol) immunosuppressiva gebruik in de laatste maand ernstige bijkomende ziekte (maligniteit, AIDS) onmogelijkheid van follow-up van 6 maanden Gang van zaken tijdens de studie U hebt bij een patiënt de diagnose GBS gesteld, als de patiënt volgens u in aanmerking komt voor IVIg behandeling en aan de andere in- en exclusiecriteria voldoet, kan hij/zij meedoen aan de studie. Bij voorkeur worden de patiënten geïncludeerd voor het starten van de standaard IVIg kuur, in dat geval kunnen we pre-treatment lichaamsmaterialen afnemen. Mocht de patiënt al begonnen zijn aan de eerste kuur, kan de patiënt nog steeds deelnemen. Als officiële inclusiedatum wordt dan de dag van starten standaard IVI kuur genomen. Overleg in elk geval even met de GBS telefoon. Een week na inclusie en dus een week na het starten van de standaard IVIg kuur vragen we u de patiënt opnieuw te beoordelen en het formulier in te vullen, behorend bij Visit 2 (=1 week). Bij dit formulier in de studiemap zit ook een beslissingsformulier. Als blijkt dat de patiënt op basis van de megos een goede prognose heeft, hoeft u alleen een stolbuis bloed af te nemen en op te sturen naar het Erasmus MC. Als de patiënt een slechte prognose heeft vragen we u de volgende handelingen te verrichten (zie ook checklist randomisatie in de studiemap): patiënt inlichten - 4 -

5 1 stolbuis bloed afnemen en opsturen patiënt randomiseren via de website (zie voor instructies in de studiemap) trialmedicatie formulier invullen en trialmedicatie (laten) ophalen bij de apotheek trialmedicatie starten binnen 24 uur na bepalen van megos. Hierna volgen nog 5 follow-up momenten, op 2, 4, 8, 12 en 26 weken na inclusie. Op al deze momenten moet er een formulier ingevuld worden en op 2, 4 en 12 weken vragen we u tevens een stolbuis bloed af te nemen en op te sturen naar het Erasmus MC. De ingevulde formulieren hoeft u niet op te sturen naar het Erasmus MC. Er komt een monitor van de studie bij u langs om te formulieren te controleren en op te sturen naar het Erasmus MC. Bijwerkingen van studiemedicatie en andere veiligheidsaspecten Voor geneesmiddelen onderzoek zijn er strenge regels wat betreft het melden van ongewenste voorvallen en bijwerkingen tijdens de studie. In de formulieren staat aangegeven wanneer u een bijwerkingen formulier moet invullen. Dit is misschien eerder dan u verwacht; ieder ongewenst medisch voorval moet gemeld worden. Als het om een ernstig ongewenst medisch voorval gaat wordt er door de studie coördinator in overleg met u bepaald of het al dan niet gerelateerd is aan de studiemedicatie. Aan u vragen we de formulieren in te vullen en indien nodig binnen 24 uur te faxen naar het Erasmus MC. Precieze uitleg vindt u in de studiemap, achter het tabblad AE en SAE formulieren. Veelgestelde vragen Worden de patiënten met een goede prognose ook verder vervolgd en waarom? Ja, deze patiënten hebben dezelfde follow-up momenten als de patiënten met een slechte prognose. Na correctie voor prognostische factoren kunnen deze patiënten als controle groep dienen. Mogen kinderen ook deelnemen aan deze studie? Ja, kinderen vanaf 12 jaar kunnen deelnemen aan de studie. Kinderen jonger dan 12 jaar kunnen niet deelnemen. Dit is omdat bij jonge kinderen het ziektebeloop anders is dan bij volwassenen en omdat bij jonge kinderen de megos niet goed kan worden afgenomen. Mag een Miller Fisher patiënt deelnemen aan de studie? Bij een puur Miller Fisher syndroom (areflexie, oogbolmotoriekstoornissen en ataxie), zonder krachtsverlies kan een patiënt niet aan de studie deelnemen. Vaak treden echter mengvormen (d.w.z. als een Miller Fisher patiënt ook zwakte heeft van armen en benen) op. Deze patiënten komen wel in aanmerking voor deelname aan de studie. U kunt altijd overleggen met de GBS telefoon. Moet de eerste IVIg kuur van het merk Nanogam zijn? Ja, volgens het protocol moet dat Nanogam zijn. Als er toch een keer een ander preparaat is gegeven, zal dat worden gezien als een minor protocol violation en patiënt hoeft dus niet geëxcludeerd te worden. Mag ik methylprednisolon bij de eerste standaard kuur IVIg geven? Ja, dit mag u doen, maar is geen verplichting. Het is belangrijk dat u aangeeft op het behandelingsformulier wat u precies aan behandeling aan de patiënt hebt gegeven. Wie betaalt de trial medicatie? De trialmedicatie (als patiënt wordt gerandomiseerd voor IVIg of placebo) wordt kosteloos door Sanquin ter beschikking gesteld. Indien de patiënt wordt gerandomiseerd voor IVIg ontvangt hij/zij Nanogam

6 Zijn er contra-indicaties voor het gebruik van een tweede IVIg kuur? Er zijn alleen relatieve contra-indicaties, zoals een pre-existente ernstige nierfunctie stoornis en pre-existente risicofactoren voor thrombo-embolische complicaties of een ernstige ischemische hartaandoening. In deze gevallen moet de patiënt in ieder geval goed geprehydreerd worden. Een afweging van voor en nadelen moet voor iedere individuele patiënt gemaakt worden. Kan een patiënt in het weekend gerandomiseerd worden? Nee. De trialmedicatie moet klaargemaakt worden door de apotheker en het is niet in alle ziekenhuizen mogelijk dat de apotheker in huis is (komt) in het weekend om de trialmedicatie klaar te maken. Speciaal hiervoor is twee dagen speling ingebouwd. De megos moet bij voorkeur 7 dagen na start van de eerste kuur bepaald worden, maar dit mag eventueel uitlopen tot 9 dagen na start van de eerste IVIg kuur. Mijn patiënt gaat erg slecht, mag ik toch een open tweede IVIg kuur geven? Ja. U kunt te allen tijde om wat voor reden dan ook afwijken van het studieprotocol. U bent uiteindelijk verantwoordelijk voor uw patiënt. Wel is het in dat geval van groot belang dat u aangeeft op welke punten u bent afgeweken van het protocol en om wat voor reden. Mijn patiënt heeft een TRF (Treatment Related clinical Fluctuation), wat moet ik doen? Bij een echte TRF (zie definitie in studiemap blz 24) is het common practise een tweede IVIg kuur te geven. Ook binnen de trial zal er dus een open tweede IVIg kuur gegeven kunnen worden. Als een TRF optreedt tijdens de trialmedicatie, dient de trialmedicatie gestopt te worden (zonder te deblinderen!) en een volledige open tweede IVIg kuur te worden gegeven. Graag altijd overleggen met de GBS-telefoon in het geval van een TRF. Aan welke voorwaarden moet het EMG voldoen? Wij willen het EMG gebruiken om te kunnen classificeren volgens een gangbaar classificatiesysteem (demyeliniserend, axonaal, niet classificeerbaar, niet stimuleerbaar of niet afwijkend). Hiervoor is een minimum set aan te testen zenuwen nodig. Er is een richtlijn opgesteld die u kunt vinden in de studiemap achter het tabblad algemene gegevens. Onder wiens naam worden de resultaten van de studie gepubliceerd? De studie zal worden uitgevoerd in naam van de Dutch GBS Study Group. De resultaten van deze studie zullen gepubliceerd worden onder de naam van de SID-GBS Study Group. Daaronder vallen alle neurologen die patiënten includeren in deze studie. Hebt u nog andere vragen? U kunt altijd contact opnemen met de trial coördinatie, zie contactgegevens in de studiemap. Belangrijk om te weten is dat u 24/7 kunt bellen met de GBS telefoon;