Behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker

Transcriptie

1 2 Behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker Treatment of cancer-related breakthrough pain dr. A. de Graeff 1 Samenvatting Doorbraakpijn kan worden gedefinieerd als een voorbijgaande toename van pijn, die spontaan optreedt of optreedt als gevolg van een specifieke, voorspelbare of onvoorspelbare factor, ondanks relatief stabiele en voldoende gereguleerde achtergrondpijn. Doorbraakpijn komt bij ruim de helft van de patiënten met kanker voor en heeft een grote impact op hun functioneren en kwaliteit van leven. Adequate behandeling ervan is van groot belang. Van oudsher wordt doorbraakpijn behandeld met oraal toegediende immediate release (IR) opioïden (vooral morfine en oxycodon). Tegenwoordig zijn snelwerkende fentanylpreparaten beschikbaar voor oromucosale, sublinguale, buccale of intranasale toediening. Alle preparaten zijn effectiever dan placebo bij de behandeling van doorbraakpijn. Direct en indirect vergelijkend onderzoek suggereert dat de snelwerkende fentanylpreparaten sneller werken dan IR-morfine. Er is onvoldoende grond om een voorkeur uit te spreken voor een specifiek preparaat. De kosten van deze preparaten (ongeveer 6-7 euro per toediening) zijn een groot probleem. Er is behoefte aan een landelijk standpunt over de plaats van snelwerkende fentanylpreparaten bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker. (Ned Tijdschr Oncol 2014;11:46-50) Summary Breakthrough pain may be defined as a transient exacerbation of pain that occurs either spontaneously, or in relation to a specific predictable or unpredictable trigger, despite relatively stable and adequately controlled background pain. Breakthrough pain occurs in over 50% of patients with cancer and has a great impact on their functioning and quality of life. Adequate treatment is essential. In the past, breakthrough pain has been treated with orally administered immediate release (IR) opioids (in particular morphine en oxycodone). Recently, rapid-onset fentanyl products have become available for oromucosal, sublingual, buccal and intranasal administration. All products are more effective than placebo in the treatment of breakthrough pain. Direct and indirect evidence suggests that rapid-onset fentanyl has a faster mode of action than IR morphine. There is insufficient evidence to recommend a specific product. The costs of treatment (about 6-7 Euro for each administration) are a major problem. A consensus on the use of rapidonset fentanyl products in the treatment of breakthrough pain in patients with cancer is needed. Inleiding Pijn komt voor bij 59% van de patiënten met kanker tijdens behandeling, bij 33% na in opzet curatieve behandeling en bij 64% bij vergevorderde ziekte. 1,2 Pijn bij patiënten met kanker wordt meestal veroorzaakt door directe doorgroei van de tumor of metastasen (70%), maar kan ook het gevolg zijn van de behandeling (20%) of van bijkomende ziekten of factoren (10%). 2 Pijn bij patiënten met kanker is nociceptief in 65-68% van de gevallen en neuropathisch in 8-9% van de gevallen; bij 23-27% is er sprake van zowel nociceptieve als neuropathische pijn. 2 1 internist-oncoloog en hospice-arts, Academisch Hospice Demeter, De Bilt en afdeling Medische Oncologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, tel.: , adres: a.degraeff@umcutrecht.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: doorbraakmedicatie, doorbraakpijn, fentanyl, morfine Keywords: breakthrough medication, breakthrough pain, fentanyl, morphine 46

2 Pijn bij patiënten met kanker is meestal chronisch van karakter. Tegen de achtergrond van deze chronische pijn kan een plotselinge toename van pijn optreden, de zogenoemde doorbraakpijn. Doorbraakpijn kan worden gedefinieerd als een voorbijgaande toename van pijn, die spontaan optreedt of optreedt als gevolg van een specifieke, voorspelbare of onvoorspelbare factor, ondanks relatief stabiele en voldoende gereguleerde achtergrondpijn. 3 Er kan dus niet van doorbraakpijn worden gesproken als de achtergrondpijn onvoldoende onder controle is. Er wordt onderscheid gemaakt tussen spontane doorbraakpijn (42-44% van alle gevallen van doorbraakpijn bij kanker), incidentele doorbraakpijn (gerelateerd aan een aanwijsbare en vaak ook voorspelbare uitlokkende factor, zoals bijvoorbeeld lopen, houding, hoesten of verzorging; 39-44%) en mengvormen (15-17%). 3-5 Doorbraakpijn wordt meestal onderscheiden van end-of-dose pain : pijn die optreedt als het effect van eerdere analgetica, toegediend als onderhoudsbehandeling, is uitgewerkt. Doorbraakpijn wordt gezien bij 59% (range 40-80%) van de patiënten met kanker. 6 Drie procent van de patiënten gradeert de doorbraakpijn als mild, 37% als matig en 60% als ernstig. 4 Doorbraakpijn treedt gemiddeld 2-6 keer per dag op. Het duurt 3-15 minuten totdat de maximale intensiteit optreedt. De duur ervan is korter dan 15 minuten bij 31% van de gevallen, minuten bij 33% en minuten bij 23%. Het optreden van doorbraakpijn heeft grote gevolgen voor het fysiek, psychisch en sociaal functioneren en de kwaliteit van leven. 4,5,7-10 Het optreden van doorbraakpijn is gecorreleerd met frequentere polikliniekbezoeken en opnamen. 11 In een Amerikaans onderzoek bedroegen de kosten van pijngerelateerde bezoeken aan de polikliniek en de spoedeisende hulp en opnamen USD per jaar voor patiënten met kanker met doorbraakpijn en USD per jaar voor patiënten zonder doorbraakpijn. 11 Als er sprake is van oorzakelijke of uitlokkende factoren voor het optreden van doorbraakpijn, wordt (indien mogelijk) geprobeerd om deze te behandelen (bijvoorbeeld door palliatieve radiotherapie of systeemtherapie, of door hoesten te behandelen als dat de uitlokkende factor van de pijn is) of te vermijden. 3 Niet-medicamenteuze symptomatische behandeling, zoals massage, toepassing van warmte of het gebruik van een brace bij bewegingsgerelateerde pijn, kan effectief zijn, maar het effect ervan op doorbraakpijn is niet systematisch onderzocht. 3 Medicatie ter symptomatische behandeling van doorbraakpijn wordt doorbraakmedicatie of rescue-medicatie genoemd. Van oudsher wordt hiervoor gebruikgemaakt van snelwerkende opioïden, vooral immediate release (IR) morfine en later ook IR-oxycodon en IR-hydromorfon. 2,12 In de afgelopen jaren zijn ook snelwerkende fentanylpreparaten beschikbaar gekomen, die oromucosaal (oraal transmucosaal fentanylcitraat; Actiq ), sublinguaal (Abstral, Recivit ), buccaal (als tablet; Effentora ), als oplosbare film (Breakyl ) of intranasaal (als neusspray; Instanyl ) worden toegediend Verder is onderzoek gepubliceerd met fentanyl-pectine-neusspray en fentanylsublinguaalspray. 21,22 In februari 2014 waren deze middelen (nog) niet geregistreerd in Nederland. In dit artikel wordt ingegaan op de symptomatische medicamenteuze behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker in relatie tot de kenmerken van bovengenoemde middelen. Medicatie voor behandeling van doorbraakpijn De keuze van een middel ter behandeling van doorbraakpijn wordt bepaald door: - de effectiviteit - de snelheid en duur van de werking in relatie tot de aard van de doorbraakpijn - het gebruiksgemak - bijwerkingen en kosten Idealiter passen de farmacokinetische eigenschappen van de doorbraakmedicatie bij het profiel van de doorbraakpijn van de patiënt. Het ideale middel voor de behandeling van doorbraakpijn is effectief, werkt snel en niet langer dan de duur van de doorbraakpijn. 23 Effectiviteit De effectiviteit van IR-morfine, IR-oxycodon en IR-hydromorfon ten opzichte van placebo is nooit systematisch onderzocht. Gezien de langdurige klinische ervaring met deze middelen kan er geen twijfel over bestaan dat deze middelen effectief zijn bij de behandeling van doorbraakpijn. De vraag kan wel worden gesteld of IR-morfine, IR-oxycodon en IR-hydromorfon voldoende snel werken (zie verder). Ten aanzien van de dosis van de doorbraakmedicatie wordt (zonder wetenschappelijke onderbouwing) meestal een zesde van de dagdosering van het langwerkende opioïd geadviseerd. 12 De tijd tot maximale plasmaconcentratie na orale toediening bedraagt minuten voor IR-morfine, 85 minuten voor IR-oxycodon en minuten voor IR-hydromorfon. 23 De gemiddelde tijd tot betekenisvolle pijnverlichting voor deze middelen bedraagt minuten. Voor alle bovengenoemde snelwerkende fentanylpreparaten is gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd dat laat zien dat snelwerkend fentanyl effectiever is dan placebo bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker ,24-26 In alle studies komt naar voren dat de dosering van deze preparaten onafhankelijk is van de dosering van de 47

3 2 Tabel 1. Afname van pijnscore na behandeling van doorbraakpijn in vergelijking met placebo. 25 Gemiddeld verschil in pijnintensiteit t.o.v. placebo (95%-BI) OTFC Sublinguale tablet Buccale tablet Oplosbare film Pectine neusspray IR-morfine 15 min 0,5 (0,1-0,8) 0,5 (0-1,1) 0,5 (0,3-0,7) 0,2 (-0,1-0,5) 0,6 (0,1-1,0) 0,1 (-0,4-0,6) 30 min 1,0 (0,6-1,4) 0,83 (0,2-1,5) 1,0 (0,6-1,3) 0,6 (0,3-1,0) 1,1 (0,6-1,7) 0,5 (-0,1-1,2) 45 min 1,3 (0,8-1,8) 0,9 (0,4-1,4) 1,4 (1,1-1,8) 0,7 (0,3-1,1) 1,3 (0,7-1,9) 0,8 (0,1-1,5) 60 min 1,5 (1,0-2,1) 0,9 (0,2-1,7) 1,7 (1,3-2,0) 0,9 (0,5-1,3) 1,6 (0,9-2,2) 1,0 (0,2-1,8) BI=betrouwbaarheidsinterval, OTFC=oromucosaal toegediend fentanylcitraat. onderhoudsbehandeling. Er wordt geadviseerd om te starten met de laagste dosering en de dosering te titreren aan de hand van het effect op de doorbraakpijn. 3 Drie studies hebben de effectiviteit vergeleken van een snelwerkend fentanylpreparaat met morfine bij patiënten met kanker Coluzzi et al. vergeleken in een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, crossover-onderzoek bij 93 patiënten met kanker oromucosaal toegediend fentanylcitraat (OTFC) met IR-morfine. 27 De pijnintensiteitsscores na 15, 30, 45 en 60 minuten waren significant lager bij gebruik van OTFC dan bij gebruik van IR-morfine. Tweeënveertig procent van de patiënten had bij gebruik van OTFC een afname van de pijnscore na 15 minuten van >33% versus 32% van de patiënten bij gebruik van IR-morfine (p<0,001). Mercadante et al. vergeleken in een gerandomiseerde, open-label, crossover-studie OTFC met morfine i.v. bij 25 patiënten met kanker. 28 De pijnintensiteit 15 minuten na toediening was significant lager bij gebruik van morfine i.v.; na 30 minuten was er een niet-significante trend voor een lagere pijnscore bij gebruik van morfine i.v. Fentanyl-pectine-neusspray gaf in een dubbelblinde, crossover-studie bij 110 patiënten met kanker een significant snellere verlichting van pijn dan IR-morfine. 29,30 Significant meer patiënten waren tevreden over het effect bij gebruik van de neusspray na 30 en 60 minuten dan bij gebruik van IR-morfine oraal. Slechts 1 studie heeft 2 fentanylpreparaten onderling direct vergeleken. 31 Mercadante et al. vergeleken in een gerandomiseerde, open-label, crossover-studie het gebruik van fentanylneusspray met OTFC bij 139 patiënten met kanker. De European Medicines Agency heeft echter geoordeeld dat er grote twijfels bestonden over de bevindingen van deze studie. 32 De biologische beschikbaarheid van oraal transmucosaal fentanylcitraat is 50%. Voor de vorige snelwerkende fentanylpreparaten varieert de biologische beschikbaarheid van 70-89%. 33 Zeppetella et al. verrichtten een indirecte vergelijking tussen snelwerkende fentanylpreparaten en IR-morfine op basis van gepubliceerd vergelijkend onderzoek ,25,27,29,31 IR-morfine gaf pas een significante daling van de pijnscore ten opzichte van placebo vanaf 45 minuten na toediening. Alle onderzochte fentanylpreparaten gaven een significante daling van de pijnscore ten opzichte van placebo na 15, 30, 45 en 60 minuten (zie Tabel 1). In deze tabel zijn de resultaten van de op wetenschappelijke gronden verworpen studie van Mercadante (waarin de neusspray werd onderzocht) weggelaten. 31 In de studie van Kress et al. werden na 10, 20, 40 en 60 minuten significante verschillen gezien in gemiddelde pijnintensiteit tussen de neusspray en placebo (respectievelijk 1,3, 1,9, 2,1 en 2,1). 20 Gebruiksgemak, bijwerkingen en kosten Voor patiënten die moeite hebben met slikken van medicatie hebben de snelwerkende fentanylpreparaten een duidelijk voordeel. Stomatitis en verkoudheid zijn geen contra-indicatie voor het gebruik van fentanylpreparaten die via het mondslijmvlies of het neusslijmvlies worden toegediend. Neusbloedingen zijn een contra-indicatie voor het gebruik van intranasaal toegediende fentanyl. England et al. vergeleken de placeboversies van een buccale, sublinguale en intranasale toedieningsvorm zoals die bij fentanyl worden gebruikt (van respectievelijk Effentora, Abstral en Instanyl ) bij 30 patiënten met kanker, die reeds IR-morfine of IR-oxycodon als doorbraakmedicatie gebruikten. 34 Toegankelijkheid van de medicatie, gemak van toediening, smaak en algemene beoordeling werden gescoord op een schaal van 1 (zeer positief) tot 7 (zeer negatief). Met betrekking tot toegankelijkheid, gemak van toediening en smaak scoorde de sublinguale toedieningsvorm het beste. De mediane score voor de algemene beoordeling was 3 (range 1-6) voor de sublinguale toedieningsvorm, 4 (4-6) voor de buccale tablet en 4 (2-6) voor de intranasale toedieningsvorm (p<0,01). 48

4 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij de behandeling van patiënten met kanker die worden behandeld met een opioïd wordt standaard medicatie voor doorbraakpijn voorgeschreven. 2. Hierbij wordt een keuze gemaakt tussen IR-morfine of IR-oxycodon enerzijds of een snelwerkend fentanylprepraat anderzijds. 3. Indien er behoefte is aan een snel effect, wordt een snelwerkend fentanylpreparaat voorgeschreven. 4. Bij de keuze voor een snelwerkend fentanylpreparaat wordt rekening gehouden met het gebruiksgemak van de toedieningsvorm, de voorkeur van de patiënt en de kosten. In een recente survey bij 320 patiënten met kanker in Denemarken, Duitsland, Zweden en het Verenigd Koninkrijk gaf 9% aan een oromucosale toedieningsvorm en 26% de intranasale toedieningsvorm niet te willen overwegen. 4 Van deze patiënten had 26% ervaring met de oromucosale toedieningsvorm en geen van de patiënten ervaring met de neusspray. De bijwerkingen (vooral sufheid, duizeligheid, misselijkheid/braken en obstipatie) van de snelwerkende fentanylpreparaten zijn niet anders dan die van opioïden in het algemeen Tabletten van 10 mg IR-morfine of 5 mg IR-oxycodon kosten respectievelijk 0,29 en 0,10 euro. De prijs van snelwerkende fentanylpreparaten per toediening varieert (afhankelijk van het product, maar ongeacht de dosering) van 5,72 (buccale oplosbare film) tot 7,36 euro (neusspray) per toediening. De medicatiekosten moeten worden afgewogen tegen het (mogelijk) kostenbesparend effect van adequate behandeling, omdat betere controle van doorbraakpijn zou kunnen leiden tot minder bezoek aan de polikliniek en spoedeisende hulp en minder ziekenhuisopnamen. 11 Onderzoek in Zweden suggereert dat het gebruik van snelwerkende fentanylpreparaten (vooral van de neusspray) kosteneffectief zou kunnen zijn. 35 Conclusie De klassieke rol van oraal toegediende IR-opioïden bij de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker kan ter discussie worden gesteld, gelet op de verschillen in farmacokinetisch profiel tussen IR-morfine, IR-oxycodon en IR-hydromorfon enerzijds en snelwerkende fentanylpreparaten anderzijds. Directe en indirecte vergelijkingen laten zien dat de fentanylpreparaten aanmerkelijk sneller werken dan oraal toegediend IR-opioïden. De recent herziene richtlijn van de European Association for Palliatieve Care (EAPC) adviseert het gebruik van snelwerkende fentanylpreparaten als een snel effect gewenst is (hetgeen in de meeste situaties het geval is). 36 Het voordeel van de snelwerkende fentanylpreparaten is niet van toepassing bij vergelijking met subcutaan of intraveneus toegediende morfine of oxycodon. 27 Parenterale toediening van opioïden is echter in de dagelijkse praktijk meestal geen gewenste of haalbare mogelijkheid. In theorie is ook de kortere werkingsduur van snelwerkende fentanylpreparaten (in vergelijking met oraal toegediende IR-opioïden) een voordeel, omdat doorbraakpijn meestal minder dan een uur duurt en de langere werking van IR-opioïden meer blootstelling aan de mogelijke bijwerkingen van opioïden impliceert in een periode waarin het pijnstillend effect niet meer relevant is. Deze veronderstelling is niet onderbouwd door onderzoek. Er is (bij gebrek aan direct vergelijkend onderzoek) onvoldoende grond om een voorkeur uit te spreken voor 1 van de snelwerkende fentanylpreparaten. De voorkeur van een individuele patiënt voor een specifieke toedieningsvorm kan een belangrijke overweging zijn bij de keuze. Het grootste obstakel voor het gebruik van de snelwerkende fentanylpreparaten wordt gevormd door de kosten. In hoeverre het gebruik van snelwerkende fentanylpreparaten kan leiden tot kostenbesparing als gevolg van betere controle van doorbraakpijn en daardoor minder artsenbezoek en ziekenhuisopname, zal moeten worden onderzocht voor de Nederlandse situatie. De richtlijn Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker van 2008 zal op korte termijn worden herzien. 2 Het is te hopen dat deze herziening leidt tot een landelijk gedragen standpunt over de behandeling van doorbraakpijn bij patiënten met kanker en de plaats van de snelwerkende fentanylpreparaten daarbij. Referenties 1. Van den Beuken-van Everdingen MH, De Rijke JM, Kessels AG, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007;18: CBO (Kwaliteitsorgaan voor de gezondheidszorg)/vikc. Richtlijn Pijn bij kanker. Utrecht: Kwaliteit voor de Gezondheidszorg (CBO), Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Com- 49

5 2 mittee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13: Davies A, Zeppetella G, Andersen S, et al. Multi-centre European study of breakthrough cancer pain: pain characteristics and patient perceptions of current and potential management strategies. Eur J Pain 2011;13: Davies A, Buchanan A, Zeppetella G, et al. Breakthrough cancer pain: an observational study of 1000 European oncology patients. J Pain Symptom Manage 2013;46(5): Deandrea S, Corti O, Consonni D, et al. Prevalence of breakthrough cancer pain: a systematic review and a pooled analysis of published literature. J Pain Symptom Manage 2014;47(1): Portenoy RK. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990:41: Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81: Zeppetella G, O Doherty CA, Collins S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000;20: Caraceni A, A, Martini C, Zecca E, et al. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004;18: Fortner BV, Okon TA, Portenoy RK. A survey of pain-related hospitalizations, emergency department visits, and physician office visits reported by cancer patients with and without history of breakthrough pain. J Pain 2002;3: Hanks GW, Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84: Farrar JT, Cleary J, Rauck R, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized double-blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998;90: Rauck RL, Tark M, Reues E, et al. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrated tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2009;25: Lennernäs B, Frank-Lissbrant I, Lennernas H, et al. Sublingual administration of fentanyl to cancer patients is an effective treatment for breakthrough pain: results from a randomized phase II study. Palliat Med 2010;24: Novotna S, Valentova K, Fricova J, et al. A randomized, placebo-controlled study of a new sublingual formulation of fentanyl citrate (Fentanyl Etypharm) for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin Ther 2014; Febr 5 [Epub ahead of print]. 17. Portenoy RK, Taylor D, Messina J, et al. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006;22: Slatkin NL, Xie F, Messina J, et al. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related pain. J Support Oncol 2007;5: Rauck R, North J, Gever LN, et al. Fentanyl buccal soluble film (FBSF) for breakthrough pain in patients with cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Ann Oncol 2010;21: Kress HG, Oronska A, Kaczmarek Z, et al. Efficacy and tolerability of intranasal fental spray 50 to 200 microg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009;31: Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 2010;151: Rauck R, Geach LRJ, Bull J, et al. Efficacy and safety of fentanyl sublingual spray for the treatment of breakthrough cancer pain: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2012;28: Zeppetella G. Dynamics of breakthrough pain vs. pharmacokinetics of oral morphine: implications for management. Eur J Cancer Care 2009;18: Zeppetella G. Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review undertaken as part of an EAPC opioid guidelines project. Palliat Med 2010;25: Zeppetella G, Davies A, Eijgelshoven I, et al. A network meta-analysis of the efficacy of opioid analgesics for the management of breakthrough cancer pain episodes. J Pain Symptom Manage 2013, 24 Aug [Epub ahead of print]. 26. Zeppetella G, Davies AN. Opioids for the management of breakthrough pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulphate immediate release ((MSIR). Pain 2001;91: Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Transmucosal fentanyl vs intravenous morphine in doses proportional to basal opioid regimen for episodicbreakthrough pain. Br J Cancer 2007;96: Fallon M, Reale C, Davies A, et al. Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared to immediate-release morphine sulphate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple crossover study. J Support Oncol 2011;9: Davies A, Sitte T, Elsner F, et al. Consistency of efficacy, patient acceptability and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray compared with immediate-release morphine suphate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011;41: Mercadante S, Radbruch L, Davies A, et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Opin 2009;11: European Medicines Agency. Assessment report for Instanyl. Procedure No. EMEA/H/C/959. London, Lötsch J, Walter C, Parnham MJ, et al. Pharmocokinetics of non-ontravenous formulations of fentanyl. Clin Pharmacokinet 2013;52: England R, Maddocks M, Manderson C, et al. How practical are transmucosal fentanyl products for breakthrough cancer pain? Novel use of placebo formulations to survey user opinion. BMJ Supp Palliat Care 2011;doi /bmjspcare Vissers DC, Lenre M, Tolley K, et al. An economic evaluation of shortacting opioids for treatment of breakthroguh pain in patients with cancer. Value Health 2011;14: Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012;13:e Ontvangen 23 oktober 2013, geaccepteerd 10 januari