Richtlijn. Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling

Transcriptie

1 Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling

2 Richtlijn Colofon Richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling ISBN , Vereniging van Integrale Kankercentra Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Postbus Postbus DA Utrecht 3502 LB Utrecht Tel. (030) Tel: (030) Fax. (030) Fax: (030) Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel. (0172) adres: De richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom: stadiëring en behandeling is mede totstandgekomen door het programma Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) van de Orde van Medisch specialisten. Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en adres: zie boven. Deze uitgave en andere richtlijnen zijn te bestellen via: Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele beroepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren van de patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma s en projecten ondersteuning en begeleiding bij systematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg. De Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) is het landelijke samenwerkingsverband van de Integrale Kankercentra in Nederland. Integrale Kankercentra zijn regionale netwerkorganisaties in de oncologische zorgverlening die samenwerken met instellingen in de eerste- en tweedelijnszorg. De Integrale Kankercentra ondersteunen de medische en verpleegkundige beroepsgroepen in de diagnostiek, behandeling, nazorg en verzorging van patiënten met kanker.

3 Initiatief Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Inhoudsopgave Organisatie Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO Vereniging van Integrale Kankercentra Mandaterende verenigingen/instanties Nederlands Huisartsen Genootschap Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose Nederlandse Vereniging voor Heelkunde Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde Nederlandse Vereniging voor Pathologie Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie Nederlandse Vereniging voor Radiologie Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie Longkanker Informatiecentrum Vereniging voor Epidemiologie Vereniging voor Oncologie Verpleegkundigen Samenstelling van de werkgroep 7 Uitgangsvragen en subgroepen 9 Samenvatting: verzamelde aanbevelingen 13 Inleiding 25 1 Diagnostiek en stadiëring Anamnese, lichamelijk onderzoek en thoraxfoto Laboratoriumonderzoek Bronchoscopie CT-onderzoek van de thorax Transthoracale longpunctie Pleuravocht Fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) Mediastinoscopie Endoscopische echografie met naaldpunctie Onderzoek naar metastasen op afstand 44 2 Criteria voor medische (in)operabiliteit Leeftijd Cardiovasculaire evaluatie Longfunctie Algemeen 57 3 Intraoperatieve beoordeling van type resectie en irresectabiliteit Wetenschappelijke onderbouwing 61 4 Eisen aan intraoperatieve stadiëring, het operatieverslag en 75 het pathologieverslag 4.1 Intraoperatieve stadiëring Operatieverslag Pathologieverslag 86 5 Gecombineerde behandelingen bij resectabel en lokaal uitgebreid NSCLC Resectabel NSCLC Lokaal uitgebreid NSCLC Sulcus-superiortumoren

4 6 Behandeling bij stadium IIIB/IV Chemotherapie versus goede ondersteunende zorg Keuze van chemotherapie Leeftijd > 70 jaar Aantal chemotherapie-kuren Tweedelijnsbehandeling Palliatie anders dan chemotherapie Follow-up en screening Follow-up Screening op longkanker Wachttijden, overleg en verwijzing Maximaal aanvaardbare wachttijden Eisen aan het behandeloverleg en de verslaglegging Indicaties waarvoor verwijzing naar een (gespecialiseerd) centrum 151 noodzakelijk is 9 Psychosociale zorg Prevalentie van psychosociale problemen Interventies Organisatie van psychosociale zorg 165 Bijlage I. Minimale data in het oncologisch patiëntendossier 171 Bijlage II. TNM-classificatie 176 Samenstelling van de werkgroep Kernredactie Prof. dr. J.P. van Meerbeeck, longarts, Universitair Ziekenhuis Gent, België, voorzitter Mw. prof. dr. C.C.E. Koning, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, vice-voorzitter Mw. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen, medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen, vice-voorzitter Mw. drs. J. Wittenberg, epidemioloog, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, adviseur (tot oktober 2003) Mw. dr. C.J.E. Kaandorp, arts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, adviseur (vanaf oktober 2003) Dr. J.S. Burgers, huisarts, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht, senior-adviseur (vanaf oktober 2003) A.G. Boekema, sociaal geneeskundige, Vereniging van Integrale Kankercentra, Utrecht, procesbegeleider Drs. V.K.Y. Ho, methodoloog, Vereniging van Integrale Kankercentra, Utrecht, beleidsmedewerker landelijke richtlijnen Werkgroep J.T. Annema, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. P. Baas, longarts, Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. M. den Bakker, klinisch patholoog, Erasmus MC, Josephine Nefkens Instituut, Rotterdam Mw. dr. P.F.A. Bakker, cardiothoracaal chirurg, Universitair Medisch Centrum, Utrecht Mw. J.S.A. Belderbos, radiotherapeut, Nederlands Kanker InstituutsAntoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam Dr. B. Biesma, longarts, Bosch Medicentrum, locatie Groot Ziekengasthuis, s Hertogenbosch Dr. E.C.M. Bollen, chirurg, Atrium Medisch Centrum, Heerlen Dr. J. Bussink, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen H.E. Codrington, longarts, Ziekenhuis Leyenburg, Den Haag Mw. C.E. van Die, thorax-radioloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen Dr. J.M.W. van Haarst, longarts, Ziekenhuis Hilversum, Hilversum Dr. P.A. Helle, radiotherapeut, Medisch Spectrum Twente, Enschede A.G. Hensens, cardiopulmonaal chirurg, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. F.M.J. Heijstraten, radioloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. O.S. Hoekstra, nucleair-geneeskundige, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. P.L. Jager, nucleair-geneeskundige, Academisch Ziekenhuis Groningen, Groningen 6 7

5 Mw. dr. M.L.G. Janssen-Heijnen, epidemioloog, Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven Mw. dr. M.J.A. de Jonge, internist-oncoloog, Erasmus MC, locatie Daniël, Rotterdam G.W.P.M. Kramer, radiotherapeut, Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem Dr. H.B. Kwa, longarts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Dr. W.B. Lastdrager, chirurg, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn Dr. H.J. Mulder, chirurg, Medisch Spectrum Twente, Enschede Prof. dr. E.M. Noordijk, radiotherapeut, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. B.P. Ponsioen, huisarts, Brielle Dr. J.W.G. van Putten, longarts, Martini Ziekenhuis, Groningen Mw. A.M.C. Raat, huisarts, Amersfoort P.T.R. Rodrigus, radiotherapeut, Catharina-ziekenhuis, Eindhoven Dr. W.J.G. Ros, sociaal psycholoog, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht Mw. J.P. Salomé, nurse practitioner, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam N.J.J. Schlösser, longarts, Centraal Militair Hospitaal, Utrecht Dr. J.H. Schouwink, longarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Mw. N.A.W.P. Schrama, verpleegkundig specialist oncologie, Ziekenhuis Bernhoven, Veghel Dr. F.M.H.H. Schramel, longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Dr. E.F. Smit, longarts, Martini Ziekenhuis, Groningen, en VU Medisch Centrum, Amsterdam A.H.M. van Straten, cardiothoracaal chirurg, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven Dr. J.R.M. van der Sijp, chirurg, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. F.B.J.M. Thunnissen, patholoog, Nijmeegs Interkonfessioneel Ziekenhuis Canisius- Wilhelmina, Nijmegen Mw. A.L.J. Uitterhoeve, radiotherapeut, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam E.F. Ullmann, longarts, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem Dr. G.P.M. ten Velde, longarts, Academisch Ziekenhuis Maastricht, Maastricht A.F.T.M. Verhagen, cardiothoracaal chirurg, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen B.A. Verheij, huisarts, Huizen M.I.M. Versteegh, cardiothoracaal chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Mw. M.S. Vos, psychiater, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag S.L. Wanders, radiotherapeut, MAASTRO Clinic, Heerlen Dr. L.N.A. Willems, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden De tekst is gezien door een vertegenwoordiger van het Longkanker Informatiecentrum. Uitgangsvragen en subgroepen Hoofdstuk 1. Diagnostiek en stadiëring Welke beeldvormende techniek is noodzakelijk? Welk disseminatieonderzoek is minimaal noodzakelijk? Welke volgorde van beeldvormend onderzoek is het meest kosteneffectief? Welke eisen dienen te worden gesteld aan de klinische stadiëring? Prof. dr. H.J.M. Groen (voorzitter), dr. F.M.J. Heijstraten, dr. O.S. Hoekstra, dr. P.L. Jager, dr. J.W.G. van Putten, A.F.T.M.Verhagen Hoofdstuk 2. Medische (in)operabiliteit Welke zijn de criteria voor medische (in)operabiliteit? Dr. J.M.W. van Haarst (voorzitter), dr. J.H. Schouwink, dr. J.R.M. van der Sijp Hoofdstuk 3. Resectie Welke zijn de intraoperatieve criteria voor resectie en irresectabiliteit? Mw. dr. P.F.A. Bakker, dr. E.C.M. Bollen (voorzitter), dr. J.M.W. van Haarst, N.J.J. Schlösser, dr. F.B.J.M. Thunnissen, A.F.T.M. Verhagen, M.I.M. Versteegh Hoofdstuk 4. Intraoperatieve stadiëring en verslaglegging Welke eisen dienen te worden gesteld aan intraoperatieve stadiëring, het postoperatieve verslag en het pathologisch verslag? Mw. dr. P.F.A. Bakker (voorzitter), dr. M. den Bakker, dr. J.M.W. van Haarst, dr. W.B. Lastdrager, dr. J.R.M. van der Sijp, dr. F.B.J.M. Thunnissen Hoofdstuk 5. Gecombineerde behandelingen bij stadium I-III Welke (neo)adjuvante behandeling is geïndiceerd? Welke is de behandeling van voorkeur/standaardbehandeling van het NSCLC-stadium III? Welke is de gewenste volgorde tussen de verschillende behandelingsmodaliteiten? Welke is de rol van perioperatieve chemotherapie en postoperatieve radiotherapie? Dr. J. Bussink, prof. dr. H.J.M. Groen, dr. P.A. Helle, A.G. Hensens, G.W.P.M. Kramer, dr. H.J. Mulder, F.M.H.H. Schramel, mw. dr. V.C.G. Tjan-Heijnen (voorzitter), mw. A.L.J. Uitterhoeve, E.F. Ullmann, dr. L.N.A. Willems 8 9

6 UITGANGSVRAGEN EN SUBGROEPEN Hoofdstuk 6. Behandeling stadium IIIB/IV Welke is de behandeling van voorkeur/standaardbehandeling van het NSCLC in stadium IV in de eerste en tweede lijn? Dr. J. Bussink, prof. dr. H.J.M. Groen, dr. H.B. Kwa, dr. E.F. Smit (voorzitter) Hoofdstuk 9. Psychosociale zorg Welke vormen van ondersteunende zorg dienen te worden aangeboden? H.E. Codrington, dr. W.J.G. Ros (voorzitter), mw. J.P. Salomé, B.A. Verheij, mw. M.S. Vos (eindredacteur van dit hoofdstuk) Hoofdstuk 7.1 Follow-up Wat is het doel van follow-up van de patiënt? Hoe is de follow-up van de patiënt georganiseerd? Wie doet de follow-up? Is een X-thorax bij de follow-up nuttig? Dr. P. Baas, dr. F.M.J. Heijstraten, dr. H.J. Mulder (voorzitter), prof. dr. E.M. Noordijk, mw. A.M.C. Raat, dr. W.J.G. Ros, mw. J.P. Salomé Hoofdstuk 7.2 Screening Welke is de rol van screening en hoe is die uit te voeren? Dr. F.M.J. Heijstraten, mw. dr. M.L.G. Janssen-Heijnen, dr. B.P. Ponsioen, dr. J.R.M. van der Sijp, dr. G.P.M. ten Velde (voorzitter) Bijlage I. Minimale data in het oncologisch patiëntendossier Welke patiëntkarakteristieken (comorbiditeit) en ziekte-indicatoren moeten minimaal in het dossier worden beschreven? Mw. dr. M.L.G. Janssen-Heijnen (voorzitter), P.T.R. Rodrigus, A.H.M. van Straten, dr. L.N.A. Willems Bijlage II. TNM-classificatie Welke anatomische classificatie van de mediastinale klieren wordt gebruikt? Welke tumorstadiumindeling wordt gebruikt? J.T. Annema, dr. M. den Bakker, mw. J.S.A. Belderbos (voorzitter), dr. E.C.M. Bollen, mw. C.E. van Die Hoofdstuk 8.1 Wachttijden Binnen welke tijdsduur moeten de diagnostiek en stadiëring zijn afgerond? (tevens een specifieke vraag van de begeleidingscommissie oncologische richtlijnen van de Orde van Medisch Specialisten) Hoe lang is de maximale wachttijd tussen diagnose en operatie/radiotherapie (tevens specifieke vraag van begeleidingscommissie) Dr. P. Baas, mw. C.E. van Die, dr. P.A. Helle (voorzitter), mw. dr. M.J.A. de Jonge, dr. H.J. Mulder, dr. W.J.G. Ros, S.L. Wanders Hoofdstuk 8.2 Overleg Welke eisen dienen te worden gesteld aan het overleg voor en over behandeling en aan de verslaglegging? Dr. B. Biesma, mw. dr. M.J.A. de Jonge, mw. prof. dr. C.C.E. Koning (voorzitter), dr. W.J.G. Ros, mw. N.A.W.P. Schrama, dr. E.F. Smit, B.A. Verheij, M.I.M. Versteegh Hoofdstuk 8.3 Verwijzing Voor welke diagnose/behandeling is advies van/verwijzing naar een centrum noodzakelijk? (inclusief sulcus superior-tumoren) Dr. P. Baas (voorzitter), mw. dr. P.F.A. Bakker, A.G. Hensens, dr. W.B. Lastdrager, dr. E.F. Smit, S.L. Wanders 10 11

7 SAMENVATTING Samenvatting Verzamelde aanbevelingen Hoofdstuk 1. Diagnostiek en Stadiëring 1.1 Anamnese, lichamelijk onderzoek en thoraxfoto Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longcarcinoom wordt een anamnese afgenomen, een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en een thoraxfoto gemaakt. 1.2 Laboratoriumonderzoek Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longcarcinoom dient een beperkt laboratoriumonderzoek te worden gedaan naar ten minste hemoglobine, calcium, albumine, natrium, lactaatdehydrogenase en alkalisch fosfatase. Uitgebreider laboratoriumonderzoek wordt uitgevoerd om orgaanfuncties in te schatten alvorens te behandelen. 1.3 Bronchoscopie In principe dient bij alle patiënten met aanwijzingen voor longkanker een bronchoscopie te worden verricht. Bij patiënten met een perifere tumor < 2 cm wordt bronchoscopie aanbevolen, niet zozeer om een afwijking te diagnosticeren, maar om de patiënt te stadiëren. 1.4 CT-onderzoek van de thorax Alle patiënten met een vermoedelijk of een bewezen NSCLC komen in aanmerking voor een CT-scan van de thorax en bovenbuik, behalve als er geen operatie, radiotherapie of chemotherapie wordt overwogen. Het verdient aanbeveling deze CT-scan vóór de bronchoscopie te maken. 1.5 Transthoracale longpunctie Men dient bij patiënten met een voor maligniteit verdachte longafwijking een transthoracale longpunctie te verrichten indien de uitslag consequenties heeft voor het verdere beleid. 1.6 Pleuravocht Bij patiënten met pleuravocht zonder metastasen op afstand dient aspiratie van pleuravocht plaats te vinden. Bij negatieve uitslag kan de punctie tot tweemaal toe worden herhaald

8 SAMENVATTING Indien cytologisch onderzoek van het pleuravocht negatief is, dient aanvullend een thoracoscopie, en eventueel gerichte biopsie, te worden verricht indien de uitslag consequenties heeft voor het verdere beleid. 1.7 Fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) Patiënten met NSCLC die na conventioneel disseminatieonderzoek in aanmerking komen voor in opzet curatieve chirurgie, dienen voorafgaand aan mediastinoscopie een FDG-PET-scan te ondergaan. 1.8 Mediastinoscopie Bij een cervicale mediastinoscopie dienen adequate biopten te worden genomen van ten minste 4 van de 6 bereikbare lymfeklierstations, namelijk van 2 ipsilateraal, 1 contralateraal en klierstation 7. Een cervicale mediastinoscopie dient te worden verricht bij alle patiënten met (aanwijzingen voor) een NSCLC bij wie geen metastasen buiten de thorax zijn gevonden, en bij wie op CT- en/of FDG-PET-scan aanwijzingen voor lymfekliermetastasen bestaan. Criteria voor aanwijzingen voor (mediastinale) lymfekliermetastasen bij beeldvormend onderzoek zijn: (a) op de CT-scan bij ten minste 1 lymfeklier met een korte-as-diameter > 1 cm; (b) op de FDG-PET-scan bij focaal verhoogde activiteit in de hilus of het mediastinum. Bij patiënten met een negatieve mediastinale FDG-PET kan de mediastinoscopie achterwege worden gelaten indien wordt voldaan aan de volgende 4 criteria: - De primaire tumor neemt duidelijk FDG op. - Er zijn geen aanwijzingen voor hilaire metastasen op PET. - De tumor ligt niet tegen het mediastinum aan. - Op de CT-scan zijn de zichtbare klieren kleiner dan 1 cm langs de korte as gemeten. 1.9 Endoscopische echografie met naaldpunctie De waarde van endoscopische echografie (EUS) met fijne-naaldaspiratie (FNA) is voornamelijk gelegen in het aantonen van mediastinale lymfekliermetastasen (met name linkszijdig of in het onderste mediastinum) en mogelijk bij het vaststellen van irresectabiliteit bij centrale tumoren (T4). Hoewel de definitieve plaats van EUS-FNA bij het longcarcinoom in onderzoek is, valt dit onderzoek te overwegen bij: - analyse van PET-positieve afwijkingen die verdacht zijn voor N2- of N3-lymfeklier metastasen; - mediastinale restadiëring na chemotherapie; - aanwijzingen voor T4-mediastinum bij centrale linkszijdige longtumoren Onderzoek naar metastasen op afstand Skeletscintigrafie (tenzij PET-scan verricht en negatief was) en CT of MRI van de hersenen zouden bij patiënten met een NSCLC in klinisch stadium III moeten worden uitgevoerd om onterechte combinatiebehandelingen te vermijden. Hoofdstuk 2. Criteria voor medische (in)operabiliteit 2.1 Leeftijd Bij patiënten van jaar lijkt het verhoogde operatierisico geen reden om longchirurgie vanwege de leeftijd te onthouden. Het advies is deze patiënten te evalueren voor longchirurgie conform onderstaande aanbevelingen met extra aandacht voor comorbiditeit en algemene conditie. Bij rechtszijdige pneumonectomie is echter voorzichtigheid geboden. Ook bij patiënten boven de 80 jaar zonder belangrijke comorbiditeit en in goede conditie dient een resectie als behandelingsmodaliteit te worden overwogen, indien arts en patiënt het operatierisico acceptabel achten. 2.2 Cardiovasculaire evaluatie Preoperatief dienen door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en ECG hartziekten zoals coronair lijden, hartfalen, kleplijden en ritmestoornissen te worden opgespoord. Bij voorgenomen longchirurgie en (vermoeden van) een hartziekte dient een cardioloog of een anesthesioloog een inschatting te maken van het perioperatieve risico en te adviseren over het perioperatieve beleid. 2.3 Longfunctie Wanneer de geforceerde-expiratievolume in 1 seconde (FEV 1 ) en de diffusiecapaciteit (TLCO) beide > 80% zijn en er geen onverwachte dyspnoe d effort is, is het operatierisico als niet verhoogd te beschouwen. Geadviseerd wordt, indien niet aan deze criteria wordt voldaan, door middel van de calculatiemethode (perfusiescan met links-rechtsverhouding en bij lobectomie aangevuld met de segmentenmethode) de voorspelde postoperatieve longfunctie te berekenen

9 SAMENVATTING Indien wordt getwijfeld aan de operabiliteit op grond van het longfunctieonderzoek en/of de anamnese (onverwachte dyspnoe d effort), wordt een inspanningstest met bepaling van de maximale zuurstofopname (VO 2 max) geadviseerd. Gebruik van het schema in figuur 2.1 wordt aanbevolen ter evaluatie van het perioperatieve risico. 2.4 Algemeen Preoperatief dient te worden besloten welke maximale mate van parenchymresectie functioneel verantwoord lijkt. Bij patiënten met een verhoogd operatierisico dienen in een multidisciplinaire bespreking alternatieven zoals een beperktere resectie of chemo- en/of radiotherapie te worden afgewogen tegen chirurgie met verhoogd risico. Hoofdstuk 3. Intraoperatieve beoordeling van type resectie en irresectabiliteit Bij operabele patiënten met een NSCLC waarvan de groei beperkt is tot 1 kwab, is een lobectomie de behandeling van keuze. In opzet curatieve radiotherapie is een goed alternatief indien het operatierisico als (te) hoog wordt geschat. Patiënten met zodanig beperkte longfunctie dat een lobectomie niet mogelijk is, komen in aanmerking voor bij voorkeur een segmentresectie of eventueel wigexcisie, als de tumor daarmee compleet kan worden gereseceerd. Indien een longtumor uitgaande van een kwab doorgroeit in een andere kwab, wordt in beginsel een lobectomie met een wigresectie uit de andere kwab uitgevoerd. Indien het om een centrale tumor gaat, wordt gekozen voor een bilobectomie of pneumonectomie. Indien ten gevolge van groei van de tumor tot op of voorbij het niveau van het ostium van een bronchus een conventionele lobectomie niet mogelijk is, is een sleeve -lobectomie aan te raden als hiermee een complete resectie mogelijk is, ook als de longfunctie van patiënt een pneumonectomie toelaat. Een sleeve -resectie van de a. pulmonalis wordt alleen uitgevoerd indien patiënt een pneumonectomie longfunctioneel niet aankan. Bij groei van een longtumor in de richting van de thoraxwand wordt bij twijfel of de tumor door de pleura parietalis groeit, direct gekozen voor en bloc meenemen van de aangetaste thoraxwand. Indien peroperatief blijkt dat een tumor groeit tot het intrapericardiaal gelegen deel van de a. pulmonalis, is het vaak mogelijk een pneumonectomie uit te voeren. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor zich uitbreidt tot aan of in de hoofdcarina, waardoor een conventionele pneumonectomie niet mogelijk is, wordt gestreefd naar een sleeve -lobectomie. Indien dit niet mogelijk is, wordt aan de rechterzijde direct nagegaan of een sleeve -pneumonectomie kan worden uitgevoerd. Links kan een sleeve -pneumonectomie in 2 tempi plaatsvinden. Verwijzing naar een centrum is aangewezen. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor groeit tot in de v. cava superior, de adventitia van de aortawand, het pericard of het diafragma, is primaire resectie niet a priori uit gesloten. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor tot in de wervelkolom groeit of substantieel tot in het linkeratrium, is deze slechts zelden resectabel. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor groeit tot in de truncus pulmonalis of door de gehele wand van de aorta of heeft geleid tot pleuritis carcinomatosa, is er irresectabiliteit. Waarschijnlijk geldt dat ook voor doorgroei in de oesophagus. Indien peroperatief blijkt dat er meer tumoren in één kwab voorkomen, wordt een lobectomie uitgevoerd. Indien meerdere tumoren in verschillende kwabben voorkomen (M1), is een primaire resectie een optie. Hoofdstuk 4. Eisen aan intraoperatieve stadiëring, het operatieverslag en het pathologieverslag 4.1 Intraoperatieve stadiëring Indien er preoperatief geen weefseldiagnose bekend is, wordt intraoperatief vriescoupeonderzoek van de tumor aanbevolen alvorens tot longresectie over te gaan. Indien de macroscopische bevindingen van lymfeklieren daar aanleiding toe geven (aanwijzingen voor extranodale groei of bulky disease ), wordt aanbevolen intraoperatief vriescoupe-onderzoek te verrichten. Dit is van toepassing indien de uitslag van dit onderzoek invloed kan hebben op de chirurgische procedure (longresectie en/of mediastinale lymfeklierdissectie). Bij centrale tumoren is intraoperatief vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak aanbevolen, tenzij een positieve uitslag geen invloed heeft op de chirurgische procedure

10 SAMENVATTING Alle intrapulmonaal en hilair gelegen lymfeklieren (de N1-klierstations 10, 11 en 12) dienen, ongeacht de lokalisatie van de longtumor, zoveel mogelijk en bloc met het resectiepreparaat te worden verwijderd. Ter bepaling van de mediastinale lymfeklierstatus (N2-stations) worden peroperatief ten minste de lymfeklierstations waarop de tumor bij voorkeur draineert, systematisch gesampled. Concreet betekent dat voor: - de rechterboven- en middenkwab: de klierstations 2R, 4R en 7; - de rechteronderkwab: de klierstations 4R, 7, 8 en 9; - de linkerbovenkwab: de klierstations 5, 6 en 7; - de linkeronderkwab: de klierstations 7, 8 en Operatieverslag Na een operatie wegens NSCLC dient het operatieverslag informatie te bevatten over: - chirurgische benadering (thoracotomie, sternotomie, enzovoort); - lokalisatie, grootte en uitbreiding van de tumor en de afstand tot de hoofdcarina; - aan- of afwezigheid van satelliethaarden en metastasen in andere kwabben; - lymfeklierstations (extranodale groei) en gebruikte chirurgische techniek voor evaluatie van mediastinale lymfeklieren; - aanwezigheid en aspect van pleuravocht; eventuele pleurale lavage (tijdstip en methode); - afstand van de tumor tot de resectievlakken, in het bijzonder het bronchusresectievlak; - uitslag van vriescoupe-onderzoek, indien verricht; - macroscopische radicaliteit van de resectie; - plaats van eventuele clips als markering van resectievlakken; - peroperatief overleg met andere disciplines; - eventuele complicaties; - conclusie: verrichte operatie met intraoperatieve stadiëring. 4.3 Pathologieverslag In de pathologierapportage dienen ten minste alle bevindingen te worden verslagen die ondubbelzinnige conclusies toelaten met betrekking tot stadiëring (ptnm-stadium) en volledigheid van resecties. Het verdient aanbeveling voor de pathologie verslaglegging een checklist (zie figuur 4.1) te gebruiken. De verwijderde lymfeklieren dienen te worden onderzocht door middel van HE-kleuring en immunohistochemische technieken. Hoofdstuk 5. Gecombineerde behandelingen bij resectabel en lokaal uitgebreid NSLC 5.1 Resectabel NSCLC Postoperatieve radiotherapie wordt aanbevolen in geval van een pathologisch niet-vrij resectievlak. Bij een onverwachte pn2 (mogelijk ook bij pn3) wordt postoperatieve radiotherapie overwogen. De kans op verbetering van lokale controle wordt afgewogen tegen de kans op morbiditeit met radiotherapie. Bij pn0-1-klieren met R0-resectie bestaat geen indicatie voor postoperatieve radiotherapie. 5.2 Lokaal uitgebreid NSCLC Patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC (klinisch stadium III op basis van ct4 en/of cn2,3) worden behandeld met combinatietherapie met een curatieve intentie. Een uitzondering hierop vormen de patiënten met een WHO- performance -status van 2 of slechter, met pleuritis carcinomatosa, met te uitgebreide tumorafwijkingen (waarbij het radiotherapieveld te groot zou zijn met het oog op de longfunctie) of met contralaterale supraclaviculaire lymfeklieren. De standaard-combinatietherapie bestaat uit chemo- en radiotherapie. De waarde van chirurgie is in deze situatie, in het bijzonder bij stadium IIIA-N2, nog niet bewezen. Radiotherapie wordt toegepast met een biologisch equivalent van ten minste 60 Gy in 6 weken. De chemotherapie wordt vooralsnog bij voorkeur sequentieel, voorafgaand aan de radiotherapie, toegediend. Conform de aanbeveling bij op afstand gemetastaseerd NSCLC bestaat de inductiechemotherapie uit 2-4 kuren cis- of carboplatine in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie. Bij geselecteerde patiënten kan de chemotherapie gelijktijdig met de radiotherapie worden toegediend, mits de daarmee gepaard gaande verhoogde kans op toxiciteit acceptabel lijkt. Bij gelijktijdige chemoradiotherapie wordt bij voorkeur chemotherapie toegepast waarmee in gepubliceerde onderzoeken ervaring is opgedaan, te weten cisplatinebevattende chemotherapie in combinatie met vinca-alkaloïden, met of zonder mitomycine

11 SAMENVATTING 5.3 Sulcus superior-tumoren Bij patiënten met een lokaal uitgebreid sulcus superior-nsclc en een WHO- performance -score 0-1 bestaat de standaardbehandeling uit een multimodale aanpak met chemoradiotherapie en/of chirurgie. Enerzijds is een sulcus superior-tumor te beschouwen als elk ander NSCLC. Anderzijds lijkt een agressievere aanpak te rechtvaardigen, gezien de lokalisatie met vaak moeilijk behandelbare klachten indien er geen lokale controle wordt bereikt. Bij patiënten bij wie de sulcus superior-tumor niet primair resectabel lijkt te zijn (stadium ciii), wordt sequentiële of gelijktijdige chemoradiotherapie geadviseerd, conform de aanbeveling bij andere NSCLC-tumoren in stadium III. Mocht de tumor zodanig kleiner zijn geworden dat resectie in tweede instantie toch mogelijk lijkt, dan kan dit bij geselecteerde patiënten worden overwogen. Behandeling van patiënten met een sulcus superior-tumor vindt plaats in een gespecialiseerd centrum. Hoofdstuk 6. Behandeling bij stadium IIIB/IV 6.1 Chemotherapie versus goede ondersteunende zorg Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -status 0-1 verdient behandeling bestaande uit goede ondersteunende zorg en chemotherapie de voorkeur. 6.2 Keuze van chemotherapie Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -status 0-1 gaat de voorkeur uit naar goede ondersteunende zorg en chemotherapie, die bestaat uit cis- of carboplatine in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie. 6.3 Leeftijd > 70 jaar Bij patiënten ouder dan 70 jaar met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance - score 0-1 verdient chemotherapie de voorkeur; daarbij dient de comorbiditeit in acht genomen te worden. 6.4 Aantal chemotherapiekuren Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 verdienen 3-4 cycli chemotherapie de voorkeur, of minder in het geval van progressie van de ziekte of ernstige toxiciteit. 6.5 Tweedelijnsbehandeling Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 met progressie na eerstelijns-chemotherapie verdient goede ondersteunende zorg de voorkeur; daarnaast kunnen zij in aanmerking komen voor tweedelijns-chemotherapie. Hoofdstuk 7. Follow-up en screening 7.1 Follow-up De routinematige follow-up na behandeling van een patiënt met NSCLC dient te bestaan uit een anamnese, een lichamelijk onderzoek en eventueel een thoraxfoto. Intensievere follow-up (meer beeldvorming, onderzoek naar tumormarkers, bronchoscopie) dient uitsluitend in geprotocolleerd onderzoeksverband of in een opleidings- of onderwijssituatie te geschieden. De werkgroep adviseert als follow-upfrequentie (desgewenst alternerend door verschillende behandelaars): - het eerste jaar: eens per 3 maanden; - het tweede jaar: eens per 6 maanden; - daarna: eens per jaar, gedurende minimaal 5 jaar. 7.2 Screening op longkanker Screening op longkanker bij rokers door halfjaarlijks cytologisch sputumonderzoek en/of een thoraxfoto is niet aangewezen. Hoofdstuk 8. Wachttijden, overleg en verwijzing 8.1 Maximaal aanvaardbare wachttijden De werkgroep beveelt de volgende maximaal aanvaardbare wachttijden aan: - huisarts: 80% binnen 2 werkdagen, maximaal 3 werkdagen; - longarts: 80% binnen 5 werkdagen bij aanwijzingen voor een longtumor of afwijkende thoraxfoto; - diagnostiek (CT-scan, bronchoscopie met PA, PET, mediastinoscopie): 80% binnen 3 weken; - PA: de uitslag van het PA-onderzoek dient binnen 1 week bekend te zijn, tenzij speciale bewerkingen dit verhinderen; - curatieve therapie: 80% binnen 2 weken na afsluiting diagnostiek; - palliatieve therapie: 80% binnen 1 week

12 SAMENVATTING 80% van de patiënten dient het diagnostische traject binnen 3 weken te doorlopen. Indien een mediastinoscopie dient te geschieden, is binnen 5 weken acceptabel. 80% van de patiënten dient binnen 2 weken na afloop van het diagnostische traject, indien geïndiceerd, te worden geopereerd of met (de voorbereidingen) van de radiotherapie en/of met de chemotherapie te beginnen. 8.2 Eisen aan het behandeloverleg en de verslaglegging Alle nieuwe patiënten worden besproken tijdens de multidisciplinaire (long)oncologiebespreking. 8.3 Indicaties waarvoor verwijzing naar een (gespecialiseerd) centrum noodzakelijk is Een centrum voor longchirurgie dient te voldoen aan de eisen die gesteld zijn aan een opleidingsinstituut voor longchirurgie zoals omschreven in het rapport van de Interdisciplinaire Commissie Longchirurgie. In de volgende situaties dient overleg plaats te vinden met een centrum: ct3 of ct4; hoge pulmonale of cardiale comorbiditeit; gecombineerde behandelingsmodaliteit. In een centrum dient minimaal ondersteuning te zijn van longartsen, radiotherapeuten, (thorax)chirurgen, klinisch pathologen, radiologen en gespecialiseerde verpleegkundigen, conform de eisen die hieraan worden gesteld door de betreffende vakgroepen. In een centrum dienen per discipline minimaal twee specialisten aanwezig te zijn om de continuïteit te waarborgen. Een centrum dient consulten aan te bieden aan behandelaars in andere ziekenhuizen. 9.2 Interventies Vanaf het begin en vervolgens in alle fasen van diagnostiek en behandeling dienen medisch specialist, huisarts en/of (oncologie)verpleegkundige gericht te zijn op het vragen naar en behandelen van fysieke symptomen, daar vroegtijdige medische en/of gedragsmatige behandeling van deze symptomen het psychosociaal functioneren en de kwaliteit van leven kan bevorderen. Vanaf het begin en vervolgens in alle fasen van diagnostiek en behandeling dienen medisch specialist, huisarts en/of (oncologie)verpleegkundige naar psychosociale stressfactoren en psychische klachten te vragen, daar vroegtijdige behandeling daarvan het psychosociaal functioneren en de kwaliteit van leven kan bevorderen. Een (oncologie)verpleegkundige dient betrokken te worden in het zorgproces omdat hij of zij een onmisbare schakel is in de keten van behandeling en zorg en vroegtijdige signalering van somatische en psychische symptomen. Zorgverleners dienen aandacht te geven aan psychosociale problemen in het gezin en/of bij andere naasten van de patiënt. 9.3 Organisatie van psychosociale zorg Huisarts, medisch specialist en (oncologie)verpleegkundige dienen zich ervan bewust te zijn dat basale psychosociale zorg al vanaf de beginfase van diagnostiek en behandeling van NSCLC moet worden aangeboden. Deze zorg bestaat uit voorlichting op maat, adequate bejegening en, indien nodig, tijdige verwijzing. Voor goede psychosociale zorg dienen adequate verwijzingsmogelijkheden beschikbaar te zijn naar psychosociaal oncologisch geschoolde zorgverleners zoals verpleegkundig specialisten, (aan het ziekenhuis verbonden) maatschappelijk werkenden, psychologen en psychiaters, en/of naar specifieke patiëntenprogramma s (gespreksgroepen, ontspanningsgroepen, revalidatieprogramma s, patiëntenvereniging). Hoofdstuk 9. Psychosociale zorg 9.1 Prevalentie van psychosociale problemen Op basis van de prevalentie van psychosociale problemen bij patiënten met longkanker dienen de betrokken zorgverleners bij iedere patiënt met longkanker te vragen naar angst en depressie

13 Inleiding Probleemstelling Per jaar wordt bij ruim nieuwe patiënten een longcarcinoom gediagnosticeerd; bij ongeveer 80% van hen gaat het om een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). 1 Ongeveer 4 op de 5 gevallen betreffen mannen. Hoewel de incidentie bij mannen afneemt, is het bij hen nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Bij vrouwen is er een toenemende incidentie. Meer dan 85% van de longkankers houdt verband met roken. De mediane overleving na de diagnose bedraagt 8 maanden, en na 5 jaar is 13% van de patiënten nog in leven. 2 Slechts 25% van de patiënten komt in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling, bijvoorbeeld door resectie van de tumor. Deze groep heeft een kans op curatie van ongeveer 25%. De overigen komen hiervoor niet in aanmerking, doordat de tumor zich locoregionaal heeft uitgebreid, is gedissemineerd of doordat patiënten vanwege hun conditie een operatie niet aankunnen. 3,4 Ondanks diagnostische en therapeutische vooruitgang is de verdeling over de stadia en de overleving voor patiënten met een NSCLC de afgelopen 15 jaar niet noemenswaardig verbeterd. 5 In 1990 en 1997 zijn CBO-consensusteksten gepubliceerd over de diagnostiek respectievelijk radiotherapie bij longcarcinoom. 6,7 In 1999 is door de wetenschappelijke verenigingen de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) en de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) een bijeenkomst gehouden over de behandeling van patiënten met gevorderd NSCLC. 8 Formele, evidence-based richtlijnen voor chemotherapie, chirurgie, begeleiding en follow-up ontbreken echter. Derhalve hebben de Vereniging voor Integrale Kanker Centra (VIKC) en de NVALT samen het initiatief genomen een multidisciplinaire, evidence-based richtlijn te ontwikkelen over zowel de stadiëring als de behandelmogelijkheden van het NSCLC. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische expertise en logistieke steun. Doelstelling Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met een NSCLC. De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, de behandeling, de follow-up en vormen van ondersteuning van patiënten met een NSCLC. De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie

14 ALGEMENE INLEIDING Specifieke doelen van deze richtlijn voor NSCLC zijn: plaatsbepaling van de PET-scan bij het stadiëren van een longcarcinoom; plaatsbepaling van inductiechemotherapie bij lokaal gevorderd longcarcinoom; plaatsbepaling van concomitante chemo- en radiotherapie bij longcarcinoom; een uitspraak doen over acceptabele wachttijden in diagnostiek en behandeling alsmede over centralisatie van bepaalde zorgverlening; nadere precisering van verschillende chirurgische opties. Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor longartsen, (thorax)chirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, IKC-consulenten, pathologen, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen en epidemiologen. Uitgangsvragen In het voorjaar van 2002 heeft de Landelijke Werkgroep Longtumoren een enquête gehouden met als doel knelpunten in de dagelijkse praktijk en in de organisatie van de zorg voor patiënten met NSCLC te inventariseren. Daarbij was ook een lijst met potentiële uitgangsvragen opgenomen. De vragenlijst is naar een aselecte steekproef van behandelaars gestuurd met de vraag om de antwoorden in hun oncologiecommissie te formuleren. Er werden 26 vragenlijsten geretourneerd. Uit alle regio s met een integraal kankercentrum werd een reactie ontvangen. Zowel academische als niet-academische ziekenhuizen hebben gereageerd. Op basis van de resultaten werden de uitgangsvragen geprioriteerd en werd een definitieve lijst met 24 uitgangsvragen opgesteld. Deze focussen op prangende knelpunten in de dagelijkse zorg in Nederland. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt dus niet volledig te zijn. Daarnaast zijn enkele richtinggevende hoofdstukken opgenomen. Samenstelling van de werkgroep Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en behandeling van NSCLC te maken hebben (zie Samenstelling van de werkgroep ). Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de diverse betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. Naast de verschillende beroepsgroepen had ook een vertegenwoordiger van de Vereniging voor Epidemiologie zitting in de werkgroep. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging. Werkwijze van de werkgroep Gezien de omvang van het werk, werden de uitgangsvragen onderverdeeld in 14 clusters en werd een navenant aantal subgroepen gevormd met vertegenwoordigers van relevante disciplines. Daarnaast zorgde een redactieteam, bestaande uit de voorzitter, de twee vice-voorzitters, adviseurs van het CBO en de procesbegeleider van het VIKC, voor de coördinatie en onderlinge afstemming van de subgroepen. De 14 subgroepen hebben gedurende een periode van ongeveer een jaar gewerkt aan een conceptrichtlijntekst die betrekking heeft op een bepaald deel van het traject. De werkgroepleden schreven afzonderlijk of in de subgroepen teksten die tijdens vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren werden geaccordeerd. De voltallige werkgroep is 7-maal bijeen geweest om de resultaten van de subgroepen in onderling verband te bespreken. De teksten van de subgroepen zijn door het redactieteam samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn. Deze werd op 16 april 2004 op een landelijke richtlijnbijeenkomst ter discussie aangeboden. Voor deze bijeenkomst waren alle leden van alle relevante beroepsgroepen uitgenodigd, persoonlijk of via een aankondiging in een vaktijdschrift. De commentaren van deze bijeenkomst werden verwerkt in de definitieve richtlijn. Wetenschappelijke bewijsvoering De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties in de Cochrane Library, Medline en Embase. Daarnaast werden ook handmatige zoekacties verricht. Ook werden andere richtlijnen over longcarcinoom geraadpleegd. De geraadpleegde periode beslaat voor de meeste hoofdstukken de afgelopen 15 jaar; in sommige gevallen werd verder in de tijd teruggegaan. De artikelen werden geselecteerd op grond van de volgende criteria: (a) overwegend Engels- of Nederlandstalige publicaties en (b) zoveel mogelijk gepubliceerd als full paper. De kwaliteit van deze artikelen werd door de werkgroepleden beoordeeld aan de hand van evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO)-beoordelingsformulieren. Artikelen van matige of slechte kwaliteit werden uitgesloten. Na deze selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies in de richtlijn staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens gegradeerd naar de mate van bewijs, waarbij de volgende indeling is gebruikt. Gegevens ontleend aan abstracts die (nog) niet als volledig artikel werden gepubliceerd, zijn ter kennisneming vermeld, maar hebben geen doorslaggevend gewicht gehad in de formulering van conclusies en aanbevelingen. Indeling van de onderbouwing naar de mate van bewijskracht Voor artikelen betreffende interventie A1 systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2- niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke onder zoeken consistent zijn; 26 27

15 ALGEMENE INLEIDING A2 B C D gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie; gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, ver gelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek); niet-vergelijkend onderzoek; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. Voor artikelen betreffende diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken test uitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2- niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeen volgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de gouden standaard moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. Niveau van bewijs van de conclusies 1 ten minste één systematische review (A1) of twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2; 2 ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B; 3 ten minste één onderzoek van niveau A2, B of C; 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden. De beschrijving en beoordeling van de verschillende artikelen staan in de verschillende teksten onder het kopje Wetenschappelijke onderbouwing. Het wetenschappelijk bewijs is samengevat in een Conclusie, waarbij het niveau van het relevantste bewijs is weergegeven. Totstandkoming van de aanbevelingen Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties of kosten. Deze aspecten worden besproken na de Conclusie. Hierin wordt de conclusie op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit format heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Implementatie en evaluatie In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, wetenschappelijke verenigingen en Integrale Kankercentra. Ook wordt een samenvatting van de richtlijn gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de richtlijn samengevat op Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te stimuleren, zal de werkgroep in een volgende stap een implementatieplan opstellen en een lijst van indicatoren ontwikkelen aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten. Indicatoren geven in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De richtlijn wordt getoetst bij de eindgebruiker in de verschillende regio s en wetenschappelijke verenigingen, waarbij ook visitaties zullen worden georganiseerd. Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van gemiddelde patiënten, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, moet dit echter beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt worden gedaan

16 Herziening De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door een in juni 2004 samen te stellen multidisciplinaire commissie. De Landelijke Werkgroep Longtumoren zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij essentiële ontwikkelingen kan er besloten worden in overleg met CBO en VIKC om tussentijdse elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien. Uiterlijk in 2008 zal de commissie een nieuwe multidisciplinaire werkgroep installeren voor een volledig herziene versie van de richtlijn. Literatuur 1. Dijck JAAM van, Coebergh JWW, Siesling S, Visser O (eds). Trends of cancer in the Netherlands Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, Janssen-Heijnen MLG. Survival of lung cancer and mesothelioma. In: Damhuis RAM, Dijck JAAM van, Siesling S, Janssen-Heijnen MLG (eds). Lung cancer and mesothelioma in the Netherlands Utrecht: Vereniging van Integrale kankercentra, Damhuis RAM, Schütte PR. Resection rates and postoperative mortality in 7,899 patients with lung cancer. Eur Respir J 1996;9: Janssen-Heijnen ML, Schipper RM, Razenberg PP, Crommelin MA, Coebergh JW. Prevalence of co-morbidity in lung cancer patients and its relationship with treatment: a population-based study. Lung Cancer 1998;21: Janssen-Heijnen ML, Schipper RM, Klinkhamer PJ, Crommelin MA, Mooi WJ, Coebergh JW. Divergent changes in survival for histological types of non-small-cell lung cancer in the southeastern area of The Netherlands since Br J Cancer 1998;77: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale toetsing. CBO Consensus Diagnostiek longcarcinoom. Utrecht: CBO, Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale toetsing (CBO). Consensus Radiotherapie bij het niet-kleincellig longcarcinoom. Utrecht: CBO, Tjan-Heijnen VCG, Groen HJ, Schramel FM, Stoter G. Netherlands Society for Medical Oncology and the Taskforce on Lung Cancer of the Dutch Society of Physicians for Lung diseases and Tuberculosis. Consensus conference on palliative treatment of stage IV non-small cell lung cancer. Consensus meeting of the Netherlands Society for Medical Oncology and the Taskforce on Lung Cancer of the Dutch Society of Physicians for Lung Diseases and Tuberculosis. Neth J Med 2001;58: Hoofdstuk 1 Diagnostiek en stadiëring 1.1 Anamnese, lichamelijk onderzoek en thoraxfoto Wetenschappelijke onderbouwing Anamnese De anamnese is gericht op klachten wijzend op uitbreiding van de primaire tumor, op de aanwezigheid van metastasen en is tevens bedoeld voor het beoordelen van de operabiliteit van de patiënt. 1-6 Klachten bij presentatie zijn vaak hoesten, thoracale pijn, kortademigheid, haemoptoe, heesheid, gewichtsverlies, botpijnen en soms neurologische symptomen. Aanvullend onderzoek dient plaats te vinden bij tekenen of symptomen die wijzen op metastasering. Bij vermoeden van longkanker dienen aanwezige risicofactoren te worden benoemd in de polikliniekstatus. Roken, aanwezigheid van asbest of andere carcinogene stoffen in de (vroegere) werksituatie en aanwezigheid van COPD zijn bekende risicofactoren. Tevens dient men zich een beeld te vormen van de inspanningscapaciteit van de patiënt en de aanwezigheid van comorbiditeit (bijvoorbeeld diabetes mellitus, cardiovasculaire problemen en cognitieve disfunctie). Lichamelijk onderzoek Een lichamelijk onderzoek dient volgens de meeste richtlijnen plaats te vinden bij alle patiënten met aanwijzingen voor longkanker. 2 Hierbij wordt speciale aandacht geschonken aan eventuele vergroting van lymfeklieren in hals, supraclaviculair en in de oksels, een asymmetrische percussie en auscultatie van de longen, en een vergroting van de lever. Meten van bloeddruk, ausculteren van het hart en beoordelen van de vasculaire status zijn belangrijk in verband met comorbiditeit. Een beperkt neurologisch onderzoek verdient aanbeveling. Thoraxfoto Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longkanker tijdens anamnese en lichamelijk onderzoek wordt een thoraxfoto gemaakt. In veel gevallen is deze echter al gemaakt. In de meeste richtlijnen wordt zowel een voor-achterwaartse als een laterale opname aanbevolen om de anatomische positie van de tumor te bepalen en omdat de beschikbaarheid van de CT, voordat een bronchoscopie wordt verricht, beperkt is om logistieke redenen. De toegevoegde waarde van de laterale opname is verder beperkt

17 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING Conclusie Niveau 2 Een anamnese, een lichamelijk onderzoek en een thoraxfoto vormen het eerste oriënterende onderzoek bij aanwijzingen voor een longcarcinoom. Deze informatie is richtinggevend voor de verdere diagnostiek. Overige overwegingen Laboratoriumonderzoek wordt niet vanwege stadiëringsdoeleinden uitgevoerd, maar met name om differentiaaldiagnostische redenen. Vanwege logistieke redenen is het praktisch verschillende bepalingen ineens uit te voeren. Aanbeveling A2 Beckles B Richtlijnen van American Thoracic Society and European Respiratory Society ; Scottish Intercollegiate Guidelines Network ; British Thoracic Society 1998 en ,5 ; Royal College of Radiologists Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longcarcinoom wordt een anamnese afgenomen, een lichamelijk onderzoek uitgevoerd en een thoraxfoto gemaakt. Aanbeveling Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longcarcinoom dient een beperkt laboratoriumonderzoek te worden gedaan naar ten minste hemoglobine, calcium, albumine, natrium, lactaatdehydrogenase en alkalisch fosfatase. Uitgebreider laboratoriumonderzoek wordt uitgevoerd om orgaanfuncties in te schatten alvorens te behandelen. 1.3 Bronchoscopie 1.2 Laboratoriumonderzoek Wetenschappelijke onderbouwing Laboratoriumonderzoek heeft nauwelijks waarde bij de diagnostiek van het longcarcinoom en het bepalen van mogelijke behandelingsmodaliteiten. 1,7-9 Alle beschikbare richtlijndocumenten stellen dat de serumcalciumconcentratie en de activiteit van alkalisch fosfatase van belang zijn bij het opsporen van skeletmetastasen. De gevoeligheid lijkt niet hoog: pas bij uitgebreide skeletmetastasering zijn er verhoogde waarden van alkalisch fosfatase en calcium. Voor het bepalen van leverfuncties ter detectie van levermetastasen geldt dit in nog sterkere mate. Alle overige laboratoriumparameters, inclusief tumormarkers, hebben geen waarde. Een verhoogde serumcalciumconcentratie kan ook een teken zijn van een paraneoplastisch syndroom. Aangezien dit levensgevaarlijk kan zijn, moet de calciumwaarde worden gecontroleerd. Laboratoriumonderzoek heeft wel zin als therapeutische of prognostische overwegingen een rol spelen. Zo kunnen bij chemotherapie de functie van het beenmerg, de nieren en de lever belangrijk zijn. Verlaagde serumconcentraties van natrium, albumine en hemoglobine en verhoogde lactaatdehydrogenasewaarden hebben een negatieve prognostische betekenis. Tumormarkers hebben voor de diagnostiek nauwelijks tot geen waarde en in specifieke situaties en voor de follow-up een beperkte waarde. Conclusie Niveau 1 Voor het stadiëren van patiënten met NSCLC hebben bepalingen van hemoglobine, calcium, albumine, natrium, lactaatdehydrogenase en alkalisch fosfatase enige waarde. A2 Beckles ; Silvestri ; Hillers B Alatas Wetenschappelijke onderbouwing Flexibele bronchoscopie is een essentieel onderdeel van de evaluatie van een patiënt met (aanwijzingen voor) een longcarcinoom, omdat in meer dan 70% van de gevallen een afwijking wordt gediagnosticeerd. De procedure kan poliklinisch worden uitgevoerd en vindt gewoonlijk onder lokale anesthesie plaats. De techniek die kan worden gebruikt voor het verkrijgen van histologisch materiaal, is bronchusbiopsie. De technieken die kunnen worden gebruikt voor het verkrijgen van cytologisch materiaal, zijn borstelen, bronchusspoeling en transbronchiale naaldaspiratie. Alle procedures kunnen zo nodig met ondersteuning van röntgendoorlichting worden uitgevoerd voor lokalisatie van perifere afwijkingen (gedefinieerd als niet zichtbaar zijnde in de segmentsbronchus). Bij centrale tumoren wordt gekeken naar zichtbare endobronchiale tumormassacompressie en vernauwing van de luchtwegen. De diagnostische sensitiviteit van een bronchoscopie bij centrale afwijkingen is 89% bij gebruik van histologische en cytologische technieken. 10 Voor het stellen van een histologische diagnose zijn 4-5 biopten voldoende voor een maximale opbrengst. 11,12 Bij centrale tumoren geeft de bronchoscopie additionele informatie over de endobronchiale uitbreiding, wat belangrijk is voor de stadiëring en het type chirurgische resectie dat eventueel noodzakelijk is. De proximale uitbreiding van de tumor dient exact te worden aangegeven, en zo mogelijk bepaalt men met bronchusslijmvliesbiopten buiten de tumor de endobronchiale uitbreiding om een uitspraak te kunnen doen over resectabiliteit. Ook bij perifere afwijkingen kan bronchoscopie worden verricht. Met doorlichting kan de biopteur of borstel worden opgevoerd naar een intrapulmonale afwijking, maar in deze gevallen levert een bronchusspoeling waarschijnlijk meer op. De ontwikkeling van elektromagnetische navigatiesystemen gedurende flexibele bronchoscopie staat in de kinderschoenen. De sensitiviteit voor het stellen van een diagnose met bronchoscopie bij perifere afwijkingen is 69% indien gebruik wordt gemaakt van een combinatie van histologische en cytologische tech

18 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING nieken. 10 Bij perifere afwijkingen < 2 cm is de diagnostische opbrengst slechts 33%, 10,13,14 maar met bronchoscopie is endobronchiale uitbreiding uit te sluiten. De kans op het aantreffen van een tweede endobronchiale tumor is overigens klein. Bij perifere afwijkingen kan de diagnostische opbrengst worden verhoogd door eerst een CT van de thorax te verrichten om een betere lokalisatie van de afwijking te verkrijgen. Bij patiënten met een centrale tumor die een slechte conditie hebben en niet geschikt zijn bronchoscopie te ondergaan, kan cytologisch onderzoek van het sputum worden ingezet om de diagnose te bevestigen. De sensitiviteit hiervan is voor centrale tumoren 71% en voor perifere tumoren 49%. 10 Starre bronchoscopie De rol van dit onderzoek bij de stadiëring wordt steeds geringer nu er alternatieve methoden bestaan en de expertise in de longartsengroep afneemt. Dit onderzoek is belastend voor de patiënt en vindt veelal onder narcose plaats. Er bestaat een indicatie bij vergrote subcarinale klieren (Mountain-Dresler 7), doch dit onderzoek wordt niet overal standaard uitgevoerd bij patiënten met longkanker. Het biedt wel een betere endobronchiale toegang indien uitgebreide diagnostiek noodzakelijk is en het geeft een betere mogelijkheid voor het controleren van bloedingen. Het gebruik ervan hangt vooral af van lokale expertise. Als alternatief is ook endoscopische echografie of mediastinoscopie mogelijk. Conclusie Niveau 1 Aanbeveling Bij patiënten met aanwijzingen voor een longcarcinoom is bronchoscopie het meest sensitieve onderzoek om een weefseldiagnose te verkrijgen. Het geeft tevens aanvullende informatie over de T-stadiëring. Bij een patiënt met een perifere tumor < 2 cm is de sensitiviteit van bronchoscopie laag. A1 Schreiber B Wallace ; Radke In principe dient bij alle patiënten met aanwijzingen voor longkanker een bronchoscopie te worden verricht. Bij patiënten met een perifere tumor < 2 cm wordt bronchoscopie aanbevolen, niet zozeer om een afwijking te diagnosticeren, maar om de patiënt te stadiëren. 1.4 CT-onderzoek van de thorax Wetenschappelijke onderbouwing Indicaties voor CT-onderzoek van de thorax Bij patiënten bij wie resectie van de tumor wordt overwogen, wordt een CT-scan van de thorax gemaakt voor het bepalen van (a) de locatie en grootte van het proces en (b) de chirurgisch- technische resectabiliteit (T-stadium), en voor het opsporen van (c) metastasen in het mediastinum en (d) afstandsmetastasen in longen, lever en bijnieren. 7 Een CT-scan kan alleen achterwege worden gelaten als er geen enkele vorm van therapie wordt gegeven. Het standaardgebruik van CT is in alle bestaande richtlijnen in de wereld opgenomen. De accuratesse van CT voor het bepalen van het T-stadium (doorgroei in andere weefsels dan longweefsel) is laag. De sensitiviteit voor het differentiëren tussen T1/T2-tumoren versus T3/T4-tumoren bedraagt 60-75% en de specificiteit 85-95% Over de kenmerken van de tumor grootte, contour, kalk, holtevorming, begrenzing, lokalisatie en relatie met de omgevende structuren (thoraxwand en mediastinale structuren) wordt met de CT-scan anatomische informatie ingewonnen. De detectie van mediastinale metastasen met CT berust op de analyse van de grootte van mediastinale lymfeklieren. In het algemeen wordt een lymfeklier met een kleinste dwarse diameter > 1 cm beschouwd als verdacht voor een metastase. De sensitiviteit en specificiteit van CT voor mediastinale lymfekliermetastasen bedragen echter slechts 50-70% respectievelijk 60-80%. In combinatie met een gemiddelde prevalentie van lymfekliermetastasen van 28% (uitersten: 18-50) bij patiënten met een NSCLC 19 bedraagt de positief voorspellende waarde circa 56% (26-84) en de negatief voorspellende waarde 83% (63-93). 20 Vanwege de lage specificiteit wordt altijd getracht histologische of cytologische verificatie van vergrote klieren te verkrijgen, bijvoorbeeld met mediastinoscopie of endoscopische echografie met naaldbiopsie. Kennis van de CT-scanbevindingen vóór de bronchoscopie bij patiënten met aanwijzingen voor longkanker is kosteneffectief: de kennis verhoogt de diagnostische opbrengst van invasieve procedures en verkleint de noodzaak van aanvullende diagnostiek. 21 Techniek van CT-scan van thorax en bovenbuik Hoewel sommige auteurs menen dat het intraveneus toedienen van contrastmiddel niet noodzakelijk is, 22 wordt doorgaans geadviseerd het wel te doen om de tumor en/of lymfeklieren beter af te kunnen grenzen van de vaten Spiraal-CT, al dan niet met multidetectoren, verdient de voorkeur omdat deze de kwaliteit van de anatomische informatie ten goede komt (betere spatiële resolutie) en de hoeveelheid contrastmiddel beperkt. Over het algemeen wordt het onderzoek uitgevoerd met coupes van 8-10 mm. In geval van beoordeling van thoraxwandinfiltratie en relatie van de tumor met de fissuren wordt soms betere informatie verkregen met coupes van 1-2 mm. 26,27 Hoewel met de huidige spiraal-ct en multidetectorsystemen gemakkelijk multiplanaire reconstructies kunnen worden gemaakt, dragen deze zelden bij tot betere beoordeling van de resectabiliteit, behalve bij patiënten met sulcus superior-tumoren. 27 MRI van de thorax heeft geen aanvullende waarde bij het stadiëren van longtumoren, wel in geval van een sulcus superior-tumor. 27 De optimale CT-techniek om bijniermetastasen aan te tonen is een onderzoek met en zonder contrastmiddel. Adenomen zijn in 60% van de gevallen de oorzaak van vergrote bijnieren. Deze kunnen op basis van hun lage dichtheid op de CT zonder contrast vaak worden gedifferentieerd van metastasen. Meestal wordt het onderzoek zonder contrast aanvullend vervaardigd na een standaardonderzoek met contrast. 28 Ongeveer 12% van de patiënten met NSCLC heeft klinisch onverwachte levermetastasen. 8 Spiraal-CT met contrast is hiervoor de optimale onderzoekstechniek. 28 Uit praktische over

19 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING wegingen kan het best worden gekozen voor een CT-onderzoek van de thorax inclusief de bovenbuik met contrast. 29 Bij onduidelijke bevindingen in lever of bijnieren kan aanvullend beeldvormend onderzoek worden verricht (echografie, CT zonder contrast, MRI). 30 De meest voorkomende complicatie is een pneumothorax (25-30%); bij 5-10% daarvan is drainage nodig. 33 De procedure is gecontraïndiceerd bij onder meer pulmonale hypertensie en verhoogde bloedingsneiging. Conclusie Niveau 1 CT met contrastmiddel van de thorax en de bovenbuik is de onderzoeksmethode van keuze voor een nauwkeurige anatomische lokalisatie van een voor longcarcinoom verdachte afwijking. Deze levert informatie over het T-, N- en M-stadium. Ondanks de matige sensitiviteit per TNM-onderdeel draagt deze belangrijk bij tot de preoperatieve beoordeling van resectabiliteit om overbodige chirurgie te voorkomen. A1 Toloza A2 Silvestri ; Laroche 21 B British Thoracic Society Guidelines ; Hillers ; Lewis ; Dales ; Verschakelen ; Pugatch Conclusie Niveau 1 Overige overwegingen De opbrengst van een transthoracale longpunctie is sterk afhankelijk van de grootte van de afwijking. A1 Rivera Er bestaat een kans dat een transthoracale longpunctie geen specifieke diagnose oplevert. Deze is afhankelijk van onder andere de grootte van de desbetreffende afwijking. De consequenties van alle mogelijke uitslagen dienen van tevoren te worden overwogen. Aanbeveling Alle patiënten met een vermoedelijk of een bewezen NSCLC komen in aanmerking voor een CT-scan van de thorax en bovenbuik, behalve als er geen operatie, radiotherapie of chemotherapie wordt overwogen. Het verdient aanbeveling deze CT-scan vóór de bronchoscopie te maken. 1.5 Transthoracale longpunctie Wetenschappelijke onderbouwing Een transthoracale longpunctie met behulp van doorlichting of CT-scan is een betrouwbare methode voor het evalueren van pulmonale afwijkingen indien deze niet met bronchoscopie bereikbaar zijn. Bij een perifere longhaard wordt een transthoracale longpunctie alleen verricht indien de uitslag consequenties heeft voor het klinisch beleid. De sensitiviteit voor het stellen van de diagnose longkanker met transthoracale punctie bij een perifere afwijking is 90% (95%-BI: 88-92). De opbrengst is mede afhankelijk van de grootte: bij afwijkingen > 2 cm is de sensitiviteit 95% (95%-BI: 89-98) en bij afwijkingen < 1,5 cm 78% (95%-BI: 56-92). 31 De sensitiviteit van een transthoracale punctie onder CT-geleide is 92% (95%-BI: 90-94), versus 88% (95%-BI: 85-90) met röntgendoorlichting. 31 In geval van een voorgenomen operatie bij een solitaire pulmonale nodus (SPN) leidt een transthoracale longpunctie alleen tot ander een beleid bij een classificerende benigne diagnose. De kans daarop wisselt in de literatuur, maar lijkt voor de Nederlandse situatie niet groot (12-68%). 32 Aanbeveling Men dient bij patiënten met een voor maligniteit verdachte longafwijking een transthoracale longpunctie te verrichten indien de uitslag consequenties heeft voor het verdere beleid. 1.6 Pleuravocht Wetenschappelijke onderbouwing Pleuravocht bij een patiënt met longkanker is vaak een uiting van gemetastaseerde ziekte. Evaluatie hiervan is noodzakelijk indien resectie wordt overwogen. Het aantonen van maligne cellen in het pleuravocht heeft belangrijke consequenties omdat daarmee direct een irresectabel stadium IIIb wordt bewezen Bij aanwezigheid van pleuravocht wordt in eerste instantie een punctie gedaan, waarna zo mogelijk minimaal 30 ml vocht wordt ingestuurd voor cytologisch onderzoek. De kans dat maligne cellen in het pleuravocht worden gevonden bij een patiënt met NSCLC, is bij de eerste punctie 65%. Bij een tweede is dat nog eens 27% en bij een derde nog eens 5%. Meer dan driemaal een punctie heeft geen zin. 38 Het insturen van veel vocht biedt de mogelijkheid naast PAP en/of Giemsa-kleuringen ook een celblok in paraffine te maken voor immunohistochemische kleuringen ten bate van celtypering en daarmee de diagnostische mogelijkheden te vergroten Indien de puncties negatief zijn voor maligniteit, dient aanvullend een thoracoscopie te worden verricht. Hierbij wordt de gehele pleuraholte beoordeeld en worden diverse pleurabiopten genomen, ook indien er geen zichtbare afwijkingen zijn

20 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING Conclusie Niveau 3 Overige overwegingen Bij patiënten met pleuravocht wordt hierop cytologisch onderzoek verricht om T4-stadiëring vast te stellen (pleuritis carcinomatosa) en daarmee irresectabiliteit. C Salyer ; Loddenkemper ; Boutin ; Antony Punctie van pleuravocht voor cytologisch onderzoek is een eenvoudige, weinig belastende en veilige methode. Aanbevelingen Bij patiënten met pleuravocht zonder metastasen op afstand dient aspiratie van pleuravocht plaats te vinden. Bij negatieve uitslag kan de punctie tot tweemaal toe worden herhaald. Indien cytologisch onderzoek van het pleuravocht negatief is, dient aanvullend een thoracoscopie, en eventueel gerichte biopsie, te worden verricht indien de uitslag consequenties heeft voor het verdere beleid. 1.7 Fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) Wetenschappelijke onderbouwing FDG is een glucose-analogon met een verhoogde affiniteit voor kankercellen en een voor stadiëring van longkanker gunstige biodistributie in het lichaam. De stralingsbelasting van FDG bedraagt 7 msv per gebruikelijke dosis van 10 mci (370 MBq) voor volwassenen. De sensitiviteit van FDG-PET voor het detecteren van mediastinale metastasen is hoger dan die van CT, en bedraagt circa 85%. De specificiteit bij het uitsluiten van mediastinale metastasen bedraagt 80-95%. Daarnaast is PET ook geschikt voor het detecteren van metastasen op afstand. Bij NSCLC is de mate van FDG-opname in de primaire tumor omgekeerd evenredig met de prognose. 42 Onderzoeken gericht op het vaststellen van de klinische impact van FDG-PET bij van longkanker verdachte patiënten rapporteren beleidswijziging op basis ervan bij 35-50% Deze meerwaarde berust op de toegevoegde waarde bij zowel de N- als de M-status van het stadiëringssysteem. Bij 9-18% van de patiënten vindt PET klinisch onverwachte afstandsmetastasen. 43,44,46-48 Er zijn aanwijzingen dat de mate van upstaging door FDG-PET afhankelijk is van het klinische stadium. Aangezien FDG-PET in een sessie het lichaam onderzoekt (het typische scantraject is van knie/bovenbeen tot hals/kruin), toont de techniek ook metastasen buiten de typische predilectieplaatsen 49 en worden ook metastasen gevonden bij patiënten met niet-afwijkend standaard-disseminatieonderzoek. Hersenmetastasen zijn in de meeste gevallen niet goed zichtbaar met FDG-PET. Vanwege de beperkte specificiteit van FDG dienen klinisch relevante positieve bevindingen met puncties of biopsieën te worden geverifieerd om te voorkomen dat een in opzet curatieve behandeling wordt onthouden. De selectie van operabele patiënten verbetert duidelijk door toevoeging van PET aan de conventionele stadiëring: er wordt 1 overbodige operatie voorkomen per 5 met PET gescande patiënten (95%-BI: 3-14). Een Australisch onderzoek dat vooral patiënten met NSCLC-stadium I betrof, hanteerde andere uitkomstmaten (resectabiliteit, recidieven) en toonde geen verschil tussen de opbrengst van PET en conventionele stadiëring. 50 Vrijwel alle gegevens betreffende kosten berusten op modelonderzoeken gebaseerd op besliskundige analysen. Er is daarbij vooral kritiek mogelijk op het gebrek aan sensitiviteitsanalysen met betrekking tot de gebruikte aannamen (kosten, effecten) (Commonwealth review of positron emission tomography; In het IKA-PLUS-onderzoek bleek dat de meerkosten door de toevoeging van PET teniet werden gedaan door de afname in het aantal ligdagen en operaties. Het merendeel van het gepubliceerde onderzoek is verricht met behulp van full-ring dedicated PET-scanners. De diagnostische performance van op gammacamera s gebaseerde systemen lijkt duidelijk lager. Over andere soorten PET-systemen (bijvoorbeeld half-ring -systemen, andere detectormaterialen dan BGO, LSO of GSO) bestaan onvoldoende gegevens, maar het is niet aannemelijk dat de performance ervan beter is. In een recente meta-analyse van FDG-PET-onderzoeken werd voor het eerst ook de accuratesse van PET gestratificeerd voor kliergrootte op de CT-scan. 51 Daaruit bleek uit de tot dusver gepubliceerde onderzoeken een gepoolde sensitiviteit van FDG-PET bij op CT vergrote mediastinale lymfeklieren van 91% (95%-BI: 79-96) en van 75% (95%-BI: 59-87) bij niet-vergrote mediastinale lymfeklieren. Omgerekend naar een voorafkans van 20% op mediastinale lymfeklieraantasting bij niet-vergrote lymfeklieren, 51,52 impliceert dat een negatief voorspellende waarde van 94% voor PET. Indien een mediastinoscopie alle patiënten met aangedane lymfeklieren zou identificeren (sensitiviteit 100%), zouden derhalve 16 mediastinoscopieën moeten worden gedaan om 1 tumorpositief biopt te verkrijgen indien de PET-scan negatief is in het mediastinum en de klieren op de CT-scan niet vergroot zijn. Omgekeerd, uitgaande van een voorafkans van 63% op mediastinale lymfeklieraantasting bij vergrote lymfeklieren op de CT-scan, 51 kan voor PET een negatief voorspellende waarde van 83% worden berekend. Indien een mediastinoscopie alle patiënten met aangedane lymfeklieren zou opsporen, zouden 6 mediastinoscopieën moeten worden gedaan om 1 tumorpositief biopt te verkrijgen indien de PET-scan negatief is in het mediastinum en de CT vergrote klieren toont. Er zijn enkele onderzoeken waarin een directe vergelijking tussen het rendement van FDG- PET en mediastinoscopie wordt gerapporteerd. Vesselle et al. vonden bij 4-5/142 patiënten (2,8-3,5%) met mediastinoscopie N2-aantasting in geval van een N0 -uitslag op PET. Met mediastinoscopie- en mediastinotomieresultaten als gouden standaard vonden Kernstine et al. in een retrospectief onderzoek bij 237 geselecteerde patiënten een negatief voorspellende waarde voor PET van 97% (95%-BI: 92-99) voor N2/N3-betrokkenheid. 53 Graeter et al. deden een retrospectieve analyse bij 102 achtereenvolgende patiënten bij wie de CT-scan aanwijzingen 38 39

21 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING liet zien voor mediastinale lymfeklieraantasting: ten opzichte van de bij mediastinoscopie verkregen lymfeklieren was de kans op een fout-negatieve lymfeklier op PET 1,9%. 54 Gemeten aan de uiteindelijke N2/N3-status waren er geen patiënten bij wie PET fout-negatief was. Vergelijkbare gegevens werden gevonden in het onderzoek van Pieterman et al. (n = 102), waarbij de chirurg geblindeerd was voor de PET-bevindingen; bij geen van de PET-negatieve mediastina was de mediastinoscopie positief. 55 In sterk contrast met deze gegevens staan de resultaten van Gonzalez et al., die in een retrospectieve analyse van een geselecteerde patiëntenpopulatie (202 van de 1988 gedurende 5 jaar met PET onderzochte patiënten) bij 11,7% van de patiënten met een negatieve PET-uitslag een positief biopt vond met (uitgebreide) cervicale mediastinoscopie en mediastinotomie. 56 Een recent onderzoek rapporteerde een lage negatieve predictieve waarde (17%) bij centraal gelegen tumoren en/of FDG-PET-positieve hilusklieren. 57 In het licht hiervan lijkt het niet gewettigd om een mediastinoscopie over te slaan bij deze patiëntengroep. Het is onduidelijk in hoeverre deze verschillen berusten op selectie van patiënten en/of criteria voor PET-positiviteit (zoals de mate van intensiteit en de classificatie van veronderstelde N1 op PET), dan wel ook op verschillen in sensitiviteit van de preoperatieve chirurgische lymfeklierstadiëring. Conclusie Niveau 1 Overige overwegingen Toevoeging van FDG-PET aan de standaarddiagnostiek verbetert de selectie van patiënten met NSCLC-stadium I-III voor een in opzet curatieve benadering. A1 Van Tinteren A2 Kalff ; Pieterman FDG-PET is niet overal in Nederland beschikbaar, zodat de capaciteit onvoldoende is. Naar verwachting zal deze situatie spoedig verbeteren. Ook mobiele PET-scanners zijn in toenemende mate beschikbaar. Voor de klinische praktijk is een beoordeling van de FDG-PET in samenhang met de CT de optimale situatie voor beide beeldvormende onderzoeken Mediastinoscopie Wetenschappelijke onderbouwing Mediastinoscopie is een invasieve stadiëringsmethode, waarmee een histologische diagnose kan worden verkregen van mediastinale lymfeklieren. De klierstations 1, 2R, 2L, 4R, 4L en 7 (volgens Mountain/Dresler, 1997) zijn bereikbaar via cervicale mediastinoscopie. Klierstation 3 ligt voor de truncus brachiocephalicus en wordt niet bereikt. Via een parasternale mediastinoscopie zijn de klierstations 5 en 6 bereikbaar. De betrouwbaarheid van een goed uitgevoerde cervicale mediastinoscopie is hoog: de sensitiviteit is 76-85% en de negatief voorspellende waarde 82-92%, maar deze waarden zijn afhankelijk van ervaring en uitgebreidheid van klier- sampling. In de algemene praktijk ligt de betrouwbaarheid lager. 64 Ten minste 5 lymfeklierstations moeten worden gebiopteerd. 65 De betrouwbaarheid van parasternale mediastinoscopie in combinatie met cervicale mediastinoscopie is eveneens hoog: de sensitiviteit is 87% en de negatief voorspellende waarde 89-92%. 66,67 De risico s van beide procedures zijn laag met een sterfte < 0,1%. 60,68-71 Op grond van het lymfogene metastaseringspatroon van longcarcinomen, en om onderscheid te maken tussen stadium IIIa en IIIb, zouden bij een tumor in de rechterlong of linkeronderkwab ten minste de stations 2R, 2L, 4R, 4L en 7 moeten worden gebiopteerd. Bij een tumor in de linkerbovenkwab moeten bovendien de stations 5 en 6 worden gebiopteerd, tenzij deze klieren resectabel worden geacht. In dat geval moet wel duidelijk zijn dat de lymfeklieren 4L en 7 negatief zijn. 72 Stadiëring van mediastinale lymfeklieren is (meestal) niet zinvol wanneer er met andere methoden metastasen op afstand zijn aangetoond, dan wel lymfekliermetastasen buiten de thorax. Bij een negatieve FDG-PET is mediastinoscopie niet aangewezen. Bij een positieve FDG-PET is weefselverificatie noodzakelijk vanwege de matige positief voorspellende waarde van de FDG-PET. Bij tumoren die tegen het mediastinum aan liggen en bij aanwijzingen voor hilaire lymfekliermetastasen op de PET-scan, zijn de sensitiviteit en specificiteit van mediastinoscopie waarschijnlijk hoger dan die van FDG-PET. Daarom bestaat in die gevallen een indicatie voor weefselverificatie van mediastinale klieren. Zie ook paragraaf 1.7. Aanbeveling Patiënten met NSCLC die na conventioneel disseminatieonderzoek in aanmerking komen voor in opzet curatieve chirurgie, dienen voorafgaand aan mediastinoscopie een FDG-PET-scan te ondergaan. Zie ook de conclusies en aanbevelingen in paragraaf 1.8 over mediastinoscopie. Conclusies Niveau 1 Mediastinoscopie is een betrouwbaar onderzoek voor mediastinale lymfeklierstadiëring, mits ten minste 5 lymfeklierstations worden gebiopteerd. De kans op mediastinale lymfeklieraantasting is klein (circa 6%) indien zowel de PET als de CT normaal is. A1 Toloza ; Gould A2 Graeter ; Gdeedo

22 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING Niveau 4 Overige overwegingen Mediastinoscopie bij centrale, tegen het mediastinum gelegen tumoren en/of bij hilaire metastasen op een PET-scan verbetert de opbrengst van het stadiëringsonderzoek. D Kernstine ; Graeter In de praktijk blijkt het moeilijk om lymfeklierstation 2L te bereiken. Bovendien is er daarbij een grotere kans op letsel van de n. recurrens en is de opbrengst van 2L minder. Daarom geeft de werkgroep er de voorkeur aan om het minimale aantal te biopteren lymfeklierstations te beperken tot 4. Vanwege de invloed van ervaring in het uitvoeren van een mediastinoscopie op het resultaat ervan is een ruime expertise bij de chirurg noodzakelijk. Het verdient daarom aanbeveling mediastinoscopie te verrichten in de kliniek waar ook de eventuele thoracotomie zal worden uitgevoerd. Het aantal fout-negatieve mediastinoscopieën in de beste buitenlandse klinieken is ongeveer 6%. Vanwege de kans op fout-positieve FDG-PET is histologische bevestiging door mediastinoscopie bij een positieve FDG-PET noodzakelijk. Aanbevelingen Bij een cervicale mediastinoscopie dienen adequate biopten te worden genomen van ten minste 4 van de 6 bereikbare lymfeklierstations, namelijk van 2 ipsilateraal, 1 contralateraal en klierstation 7. Een cervicale mediastinoscopie dient te worden verricht bij alle patiënten met (aanwijzingen voor) een NSCLC bij wie geen metastasen buiten de thorax zijn gevonden, en bij wie op CT- en/of FDG-PET-scan aanwijzingen voor lymfekliermetastasen bestaan. Criteria voor aanwijzingen voor (mediastinale) lymfekliermetastasen bij beeldvormend onderzoek zijn: (a) op de CT-scan bij ten minste 1 lymfeklier met een korte-as-diameter > 1 cm; (b) op de FDG-PET-scan bij focaal verhoogde activiteit in de hilus of het mediastinum. Bij patiënten met een negatieve mediastinale FDG-PET kan de mediastinoscopie achterwege worden gelaten indien wordt voldaan aan de volgende 4 criteria: - De primaire tumor neemt duidelijk FDG op. - Er zijn geen aanwijzingen voor hilaire metastasen op PET. - De tumor ligt niet tegen het mediastinum aan. - Op de CT-scan zijn de zichtbare klieren kleiner dan 1 cm langs de korte as gemeten. 1.9 Endoscopische echografie met naaldpunctie Wetenschappelijke onderbouwing Endoscopische echografie (EUS) met fijne-naaldaspiratie (FNA) wordt uitgevoerd via de slokdarm en maag. De ontwikkeling van lineaire endosonografie heeft het mogelijk gemaakt om onder direct echografisch zicht lymfeklieren of tumoren aan te prikken of met een true-cut - naald een biopt te nemen. Dit laatste vindt minder vaak plaats. De procedure kan poliklinisch plaatsvinden en gebeurt onder sedatie met midazolam. Door zijn ligging is de slokdarm voor de longarts geschikt om een groot deel van het mediastinum te beoordelen op de aanwezigheid van tumor in de lymfeklieren en doorgroei van tumoren in het mediastinum. Met name de lager gelegen mediastinale lymfeklieren en links in het mediastinum gelegen Mountain-Dresler-stations (9, 8, 7, 5 en 4L en 2L) zijn goed te beoordelen en te puncteren. Door de ligging van de trachea zijn met name de stations 1, 2R, 3 en 4R slecht te overzien. Tevens zijn vooral de linkerbijnier en retroperitoneale lymfeklieren te puncteren. Op geleide van de CT- of FDG-PET-scan kunnen mediastinale klieren bij operabele patiënten met NSCLC pathologisch gestadieerd worden. 73 EUS-FNA kan een belangrijke rol vervullen bij het voorkómen van chirurgische ingrepen. In een onderzoek bij patiënten met (aanwijzingen voor) longkanker en vergrote mediastinale klieren voorkwam EUS-FNA 49% van de geplande thoracotomieën of -scopieën en 68% van de geplande mediastinoscopieën. 65 Bij mediastinale restadiëring na chemotherapie bij bewezen IIIA-N2-ziekte lijkt een veelbelovende rol weggelegd voor EUS-FNA om die patiënten te identificeren die geherstadieerd zijn naar N0 (diagnostische nauwkeurigheid: 83%). Deze patiëntengroep heeft veelal reeds een mediastinoscopie ondergaan en wordt zelden voor re-mediastinoscopie aangeboden. 74 EUS-FNA wordt steeds vroeger in de stadiëring van het longcarcinoom ingezet. 19,75 Echografisch onderzoek met FNA is, zeker in ervaren handen, geschikt om supraclaviculaire klieren te diagnosticeren. 76 Conclusie Niveau 3 Endoscopische echografie met naaldaspiraties of biopsieën geeft additionele cytologische of histologische bevestiging van tumorgroei in mediastinale klieren en in de linkerbijnier. Het is een patiëntvriendelijke manier om invasieve stadiëring te voorkomen. C Toloza ; Kramer Overige overwegingen Endo-echografie is beperkt beschikbaar in Nederlandse klinieken. De optimale (mediastinale) stadiëringstrategie van het longcarcinoom staat ter discussie met de komst van FDG-PET en EUS-FNA. De waarde van PET ligt hoofdzakelijk in het uitsluiten van mediastinale metasta

23 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING sen en die van EUS-FNA in het aantonen ervan. De huidige beschikbare beeldvormende modaliteiten zijn CT, PET en EUS-FNA; ze bieden alle als enkelvoudige techniek te weinig nauwkeurigheid voor een adequate stadiëring. Derhalve ligt een strategie met een combinatie van deze technieken voor de hand. Welke strategie optimaal is, moet nog worden aangetoond. Mediastinoscopie blijft vooralsnog de gouden standaard. Aanbevelingen De waarde van endoscopische echografie (EUS) met fijne-naaldaspiratie (FNA) is voornamelijk gelegen in het aantonen van mediastinale lymfekliermetastasen (met name linkszijdig of in het onderste mediastinum) en mogelijk bij het vaststellen van irresectabiliteit bij centrale tumoren (T4). Hoewel de definitieve plaats van EUS-FNA bij het longcarcinoom in onderzoek is, valt dit onderzoek te overwegen bij: - analyse van PET-positieve afwijkingen die verdacht zijn voor N2- of N3-lymfeklier metastasen; - mediastinale restadiëring na chemotherapie; - aanwijzingen voor T4-mediastinum bij centrale linkszijdige longtumoren Onderzoek naar metastasen op afstand Wetenschappelijke onderbouwing Bij presentatie heeft ongeveer eenderde van de patiënten met NSCLC symptomen van afstandsmetastasen. Waar bij orgaanspecifieke klachten en bevindingen het disseminatieonderzoek zich veelal vanzelf wijst, ligt het anders bij aspecifieke factoren waarvan bekend is dat ze gepaard gaan met een verhoogd risico op afstandsmetastasen, zoals anemie en gewichtsverlies. 7 Disseminatieonderzoek naar extrathoracale metastasen richt zich dan op skelet, lever, bijnieren en hersenen, met behulp van respectievelijk skeletscintigrafie, CT (bijnieren, lever, hersenen), en eventueel echografie (lever) of MRI (hersenen). Indien lever en bijnieren bij de initiële CT-scan zijn onderzocht, gaat het dus om separaat onderzoek naar bot- en hersenmetastasen. 1 De opbrengst daarvan in een populatie zonder risicofactoren is laag (bij plaveiselcelcarcinomen < 5%, bij adenocarcinomen iets hoger). Meta-analysen suggereerden een negatief voorspellende waarde van het totale disseminatieonderzoek van ten minste 90%. 8,19,77 De precisie van deze schatting lijdt echter onder de variatie in de kwaliteit van de gouden standaard en de onderzochte patiëntengroepen. In een Canadees gerandomiseerd onderzoek werd bij patiënten zonder enige klinische aanwijzing voor extrathoracale metastasen onderzocht of een algoritme met CT-thorax gevolgd door mediastinoscopie meer overbodige operaties zou opleveren dan wanneer skeletscintigrafie, CT-hersenen, lever en bijnieren waren toegevoegd. 78 Men vond meer extrathoracale metastasen in de intensief gescreende groep (7% versus 3%; p = 0,04), maar geen significant verschil in open-dicht -operaties, incomplete resecties en recidieven na resectie (relatief risico uitgebreid versus beperkte stadiëring: 0,80; 95%-BI: 0,56-1,13; p = 0,20). Het ligt voor de hand dat de opbrengst van screenen naar afstandsmetastasen afhangt van hoe men zonder klinische aanwijzingen voor metastasen definieert. 79 Verificatie van resultaten van disseminatieonderzoek Aangezien vrijwel geen enkele test een voldoende lage fout-positiviteit heeft, is vrijwel steeds aanvullend onderzoek nodig om de aard van gevonden afwijkingen vast te stellen. Daarmee wordt het nadeel van routinematig disseminatieonderzoek bij iedere patiënt duidelijk: behalve kosten genereert dit onvermijdelijk vertraging en morbiditeit door de aanvullende tests (met relatief veel fout-positiviteit bij een lage voorafkans). 80 Echter, ook bij gestratificeerde toepassing van disseminatieonderzoek blijft verificatie van gevonden afwijkingen nodig. Niettemin is er een aantal basisprincipes. Een afwijkend skeletscintigram dient te worden gevolgd door gericht radiologisch onderzoek, vooral ook om een benigne oorzaak op te sporen. Bij afwijkingen in het traject van CT van de thorax of bovenbuik, is revisie ervan in botsetting (een beeldweergave om de botten beter te kunnen beoordelen) de eerste stap; anders zijn directe vergelijking van skeletscintigram en aanvullend conventioneel röntgenonderzoek nodig. De meeste benigne oorzaken van botscanafwijkingen worden daarmee gevonden. Indien dit niet het geval is, en ook geen typisch metastasenpatroon aanwezig is, is een biopsie geïndiceerd. In overleg met de radioloog kan daarbij worden gekozen voor CT of MRI. Een vergrote bijnier bij standaard-ct-onderzoek is vaker benigne dan maligne. Vooral adenomen kunnen door hun hoge vetgehalte typische beelden geven op CT en MRI (aantoonbaar door respectievelijk dichtheidsmeting zonder intraveneus contrast en chemical shift-imaging ). Deze bevindingen worden kwantitatief uitgedrukt; de criteria voor testpositiviteit variëren echter in de literatuur. Niettemin is vaak toch een punctie of biopsie nodig om zekerheid te bieden. Ditzelfde geldt voor leverafwijkingen waarbij beeldvormend onderzoek niet conclusief wordt geacht. Indien geen pathologische diagnose wordt verkregen, kan een FDG-PET-scan worden overwogen. In wezen wordt hiermee vooral beoogd een metastase te vinden die simpeler te verifiëren is. Alleen voor afwezigheid van FDG-opname in een vergrote bijnier is tot dusver geen foutnegativiteit beschreven (95%-BI: 0,95-1,0) Omgekeerd kan (licht) verhoogde opname voorkomen bij bijnieradenomen, en ook hier is de waarde van een positieve test afhankelijk van het afkappunt (specificiteit: 0,88; 95%-BI: 0,78-0,94). 84 Voor typering van hersenafwijkingen heeft PET door de hoge fysiologische FDG-opname in het brein geen waarde. 85 Er is niet veel direct vergelijkend onderzoek tussen skeletscintigrafie en FDG-PET Meestal betreft het onderzoeken waarin de tests bij een aantal tumortypen zijn onderzocht, met inbegrip van tumoren die notoir slecht FDG kunnen accumuleren (prostaat-, mammacarcinoom). De resultaten suggereren een duidelijk betere specificiteit van PET bij een wat wisselende sensitiviteit. FDG-PET is in het voordeel bij osteolytische metastasen, de botscan bij osteoblastische. De literatuur over levermetastasen berust grotendeels op ervaring bij colorectale tumoren, die net als longkanker in het algemeen wel een adequate affiniteit voor FDG hebben. De gegevens 44 45

24 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING suggereren dat FDG-PET geen meerwaarde heeft bij het screenen op levermetastasen (dan met een state of the art -CT-scan) 89 en dat licht verhoogde opname ook voorkomt bij goedaardige afwijkingen. 90 Ter discussie staat de waarde van disseminatieonderzoek bij patiënten met stadium III (op basis van CT en/of PET). Verschillende onderzoeken tonen aan dat er te weinig dissiminatieonderzoek bij deze groep wordt verricht, zeker als men combinatiebehandelingen overweegt. Met name de skeletscintigrafie en CT of MRI van de hersenen blijven ten onrechte achterwege. Figuur 1.1 Anamnese Lichamelijk onderzoek Röntgenthoraxfoto Laboratoriumonderzoek Stroomdiagram met aanbevolen diagnostiek en stadiëring bij patiënten met aanwijzingen voor longkanker. Conclusie Bij voorgenomen curatieve behandeling is beeldvormende diagnostiek naar afstandsmetastasen naar skelet, lever, bijnieren of hersenen (met ten minste respectievelijk skeletscintigrafie en CT-scans) noodzakelijk bij onderstaande klachten en/of bevindingen: Niveau 2 - aspecifiek: gewichtsverlies > 10% en/of WHO- performance -score 2 hematocriet < 0,4 bij mannen, < 0,35 bij vrouwen heesheid, v. cava superior-syndroom - specifiek: botpijn (anamnese of lichamelijk onderzoek) relevante neurologische klachten en symptomen hepatomegalie verhoogd alkalisch fosfatase, calcium, gamma-gt, ASAT Vermoeden van M1, of inoperabiliteit Bronchoscopie CT van de thorax nee ja Gericht onderzoek A2 Beckles B Silvestri ; Hillers ; Toloza C Canadian Lung Oncology Group Geen NSCLC, zeker benigne, of duidelijk T4, N3, M1 of inoperabel ja Geen NSCLC, of zeker benigne T4, N3, M1 of inoperabel Bepaal ander beleid Zo nodig gericht verificatieonderzoek Overige overwegingen Er zijn weinig gegevens over de waarde van individuele risicofactoren in relatie met uitgevoerde diagnostische tests. Bovendien variëren de criteria voor testpositiviteit van de diverse onderzoeken in de literatuur. FDG-PET-scan nee Aanbeveling Skeletscintigrafie (tenzij PET-scan verricht en negatief was) en CT of MRI van de hersenen zouden bij patiënten met een NSCLC in klinisch stadium III moeten worden uitgevoerd om onterechte combinatiebehandelingen te vermijden. N2/N3, of asymptomatisch of radiologisch vermoeden van M1 nee ja Mediastinoscopie, of endoscopische echografie met fijne-naaldaspiratie, of gericht onderzoek van M1 T4, N2, N3 of M1 N0 of N1 * * op voorwaarde dat de tumor zelf FDG opneemt en niet tegen het mediastinum aan ligt

25 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING Literatuur 1. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, Rudd RM. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest 2003;123:97S-104S. 2. The American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Richtlijnen van Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Richtlijnen van British Thoracic Society, Richtlijnen van British Thoracic Society, Richtlijnen van Royal College of Radiologists, Silvestri GA, Littenberg B, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer: a meta-analysis. Am J Respir Care Med 1995;152: Hillers TK, Sauve MD, Guyatt GH. Analysis of published studies on the detection of extrathoracic metastases in patients presumed to have operable non-small cell lung cancer. Thorax 1994;49: Alatas F, Alatas O, Metintas M, Colak O, Erginel S, Harmanci E. Usefulness of bone markers for detection of bone metastases in lung cancer patients. Clin Biochem 2002;35: Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer. Summary of published evidence. Chest 2003;123:S Popovich J Jr, Kvale PA, Eichenhorn MS, Radke JR, Ohorodnik J, Fine G. Diagnostic accuracy of multiple biopsies from flexible fibrobronchoscopy. A comparison of central versus peripheral carcinoma. Am Rev Resp Dis 1982;125: Gellert AR, Rudd RM, Sinha G, Geddes DM. Fibreoptic bronchoscopy: effect of multiple bronchial biopsies on diagnostic yield in bronchial carcinoma. Thorax 1982;37: Wallace JM, Deutsch AL. Flexible fiberoptic bronchoscopy and percutaneous needle lung aspiration for evaluating the solitary pulmonary nodule. Chest 1982;81: Radke JR, Conway WA, Eyler WR, Kvale PA. Diagnostic accuracy in peripheral lung lesions. Factors predicting success with flexible fiberoptic bronchoscopy. Chest 1979;76: Lewis JW Jr, Madrazo BL, Gross SC, Eyler WR, Magilligan DJ Jr, Kvale PA, et al. The value of radiographic and computed tomography in the staging of lung carcinoma. Ann Thorac Surg 1982;34: Quint LE, Francis IR, Wahl RL, Gross BH, Glazer GM. Preoperative staging of non-small-cell carcinoma of the lung: imaging methods. AJR Am J Roentgenol 1995;164: Verschakelen JA, Bogaert J, Wever W de. Computed tomography in staging for lung cancer. Eur Respir J Suppl 2002;35:S Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, Heelan RT, Glazer GM, Francis IR, et al. CT and MR imaging in staging nonsmall cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 1991;178: Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:S Dales RE, Stark RM, Raman S. Computed tomography to stage lung cancer. Approaching a controversy using metaanalysis. Am Rev Respir Dis 1990;141: Laroche C, Fairbairn I, Moss H, Pepke-Zaba J, Sharples L, Flower C, et al. Role of computed tomographic scanning of the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax 2000;55: Fraser RS, Muller NL,Colman L, Pare PD. Diagnosis of diseases of the chest. Philadelphia: Saunders, 1999: Dunagan DP, Chin R, Trent W, McCain T, Case L, Harkness B, Oaks T, Haponik E. Staging by positron emission tomography predicts survival in patients with non-small cell lung cancer. Chest 2001;119: Osada H, Kojima K, Tsukada H, Nakajima Y, Imamura K, Matsumoto J. Cost effectiveness associated with the dia- gnosis and staging of non small cell lung cancer. Jpn Jthorac Cadiovasc Surg 2001;49: Suzuki K, Nagai K, Yoshida J, Nishimura M, Takahashi K, Nishiwaki Y. Clinical predictops of N2 disease in the setting of a negative tomographic scan in patients with lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 1999;117: Uhrmeister P, Allmanm KH, Wertzel H, Altehoefer C, Laubenberger J, Hasse J, et al. Chest wall infiltration by lung cancer: value of thin sectional CT with different reconstruction algorithms. Eur Radiol 1999;9: Schaefer-Prokop C, Prokop M. New imaging techniques in the treatment guidelines for lung cancer. Eur Respir J 2002;19(Suppl 35):S Verschakelen JA, Bogaert J, Wever W de. Computed tomography in staging for lung cancer. Eur Respir J 2002;19(Suppl 35):S Pugatch RD. Radiologic evaluation in chest malignancies. A review of imaging modalities. Chest 1995;107(Suppl 6):S Silvestri GA, Tanoue TA, Margolis ML, Barker J, Detterback F. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:S Rivera Detterbeck F, Mehta AC. American College of Chest Physicians. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest 2003;123:S Lacasse Y, Wong E, Guyatt GH, Cook DJ. Transthoracic needle aspiration biopsy for the diagnosis of localized pulmonary lesions: a meta-analysis. Thorax 1999;54: Tan BB, Flaherty KR, Kazerooni EA, Iannettoni MD. The solitary pulmonary nodule. Chest 2003;123:S Salyer WR, Eggleston JC, Erozan YS. Comparison of the diagnostic values of pleural biopsies and cytologic evaluation of pleural fluids. Am J Clin Pathol 1980;73: Loddenkemper R, Schonfeld N. Medical thoracoscopy. Curr Opin Pulm Med 1998;4: Boutin C, Astoul P. Diagnostic thoracoscopy. Clin Chest Med 1998;19: Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, Boutin C, Goldstraw P, Hott J, et al. Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001;18: Garcia LW, Ducatman BS, Wang HH. The value of multiple fluid specimens in the cytological diagnosis of malignancy. Mod Pathol 1994;7: Filie AC, Copel C, Wilder AM, Abati A. Individual specimen triage of effusion samples: an improvement in the standard of practice, or a waste of resources? Diagn Cytopathol 2000;22: Fetsch PA, Abati A. Immunocytochemistry in effusion cytology: a contemporary review. Cancer 2001;93: Gong Y, Sun X, Michael CW, Attal S, Williamson BA, Bedrossian CW. Immunocytochemistry of serous effusion specimens: a comparison of ThinPrep vs cell block. Diagn Cytopathol 2003;28: Vansteenkiste JF, Stroobants SG, Dupont PJ, Leyn PR de, Verbeken EK, Deneffe GJ, et al. Prognostic importance of the standardized uptake value on (18)F-fluoro- 2-deoxy-glucose-positron emission tomography scan in non-smallcell lung cancer: An analysis of 125 cases. J Clin Oncol 1999;17: Kalff V, Hicks RJ, MacManus P, Binns DS, McKenzie AF, Ware RE, et al. Clinical impact of (18)F fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patiënts with non-small-cell lung cancer: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19: Saunders CA, Dussek JE, O Doherty MJ, Maisey MN. Evaluation of fluorine-18-fluorodeoxyglucose whole body positron emission tomography imaging in the staging of lung cancer. Ann Thorac Surg 1999;67: Herder GJ, Tinteren H van, Comans EF, Hoekstra OS, Teule GJ, Postmus PE, et al. Prospective use of serial questionnaires to evaluate the therapeutic efficacy of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography 48 49

26 DIAGNOSTIEK EN STADIËRING (PET) in suspected lung cancer. Thorax 2003;58: Valk PE, Pounds TR, Hopkins DM, Haseman MK, Hofer GA, Greiss HB, et al. Staging non-small cell lung cancer by whole body PET. Ann Thorac Surg 1995;60: Bury T, Dowlati A, Paulus P, Corhay JL, Hustinx R, Ghaye B, et al. Whole-body 18FDG positron emission tomography in the staging of non-small cell lung cancer. Eur Respir J 1997;10: Tinteren H van, Hoekstra OS, Smit EF, Bergh JH van den, Schreurs AJ, Stallaert RA, et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002;359: Hoekstra CJ, Stroobants SG, Hoekstra OS, Vansteenkiste J, Biesma B, Schramel FJ, et al. The value of [18F]fluoro- 2-deoxy-D-glucose positron emission tomography in the selection of patiënts with stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer for combined modality treatment. Lung Cancer 2003;39: Boyer MJ, Viney R, Fulham M, King M, McCaughan B, Kenny P, et al. A randomised trial of conventional staging (CS) with or without positron emission tomography (PET) in patients (Pts) with stage 1 or 2 non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2001, abstract Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, Maclean CC, Demas AN, Shigemitsu H, et al. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139: Prenzel KL, Monig SP, Sinning JM, Baldus SE, Brochhagen HG, Schneider PM, et al. Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer. Chest 2003;123: Kernstine KH. Positron emission tomography with 2-[18f]fluoro-2-deoxy-D-glucose: can it be used to accurately stage the mediastinum in non-small cell lung cancer as an alternative to mediastinoscopy? J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Graeter TP, Hellwig D, Hoffmann K, Ukena D, Kirsch CM, Schafers HJ. Mediastinal lymph node staging in suspected lung cancer: comparison of positron emission tomography with F-18-fluorodeoxyglucose and mediastinoscopy. Ann Thorac Surg 2003;75: Pieterman RM, Putten JWG van, Meuzelaar JJ, Mooyaart EL, Vaalburg W, Koeter GH, et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. N Engl J Med 2000;343: Gonzalez-Stawinski GV, Lemaire A, Merchant F, O Halloran E, Coleman RE, Harpole DH, et al. A comparative analysis of positron emission tomography and mediastinoscopy in staging non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Verhagen AF, Bootsma GP, Tjan-Heijnen VC, Wilt GJ van der, Cox AL, Brouwer MH, et al. FDG-PET in staging lung cancer: how does it change the algorithm? Lung Cancer 2004;44: Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B, et al. Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003;348: Ebner H, Marra A, Butturini E, Santis F de. Clinical value of cervical mediastinoscopy in the staging of bronchial carcinoma. Ann Ital Chir 1999;70: Hammoud, ZT, Anderson, RC, Meyers, BF, Guthrie TJ, Roper CL, Cooper JD, et al The current role of mediastinoscopy in the evaluation of thoracic disease. Thorac Cardiovasc Surg 1999;118: Gdeedo A, Schil P van, Corthouts B, Mieghem F van, Meerbeeck J van, Marck E van, et al. Prospective evaluation of computed tomography and mediastinoscopy in mediastinal lymph node staging. Eur Respir J 1997;10 : Leyn P de, Schoonooghe P, Deneffe, G, Raemdonck D van, Coosemans W, Vansteenkiste J, et al. Surgery for nonsmall cell lung cancer with unsuspected metastasis to ipsilateral mediastinal or subcarinal nodes (N2 disease). Eur J Cardiothorac Surg 1996;10:649-54, discussion Aaby C, Kristensen S, Nielsen SM. Mediastinal staging of non-small-cell lung cancer: computed tomography and cervical mediastinoscopy. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1995;57: The Canadian Lung Oncology Group. Investigation for mediastinal disease in patients with apparently operable lung cancer. Ann Thorac Surg 1995;60: Larsen SS, Krasnik M, Vilmann P, Jacobsen GK, Pedersen JH, Faurschou P, et al. Endoscopic ultrasound guided biopsy of mediastinal lesions has a major impact on patient management. Thorax 2002;57: Page A, Nakhle G, Mercier C, Verdant A, Page P, Dontigny L, et al. Surgical treatment of bronchogenic carcinoma: the importance of staging in evaluating late survival. Can J Surg 1987;30: Deneffe G, Lacquet LM, Gyselen A. Cervical mediastinoscopy and anterior mediastinotomy in patients with lung cancer and radiologically normal mediastinum. Eur J Respir Dis 1983;64: Cybulsky IJ, Bennet WF. Mediastinoscopy as a routine outpatient procedure. Ann Thorac Surg 1994;58: Puhakka HJ. Complications of mediastinoscopy. J Laryngol Otol 1989;103: Coughlin M, Deslauriers J, Beaulieu M, Fournier B, Piraux M, Rouleau J, et al. Role of mediastinoscopy in pretreatment staging of patients with primary lung cancer. Ann Thorac Surg 1985;40: Luke WP, Pearson FG, Todd TR, Patterson GA, Cooper JD. Prospective evaluation of mediastinoscopy for assessment of carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1986;91: Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuchiya R, Naruke T. Lobe-specific extent of systematic lymph node dissection for non-small cell lung carcinomas according to a retrospective study of metastasis and prognosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117: Kramer H, Koeter GH, Sleijfer DT, Putten JW van, Groen HJ. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in patients with mediastinal abnormalities and previous extrathoracic malignancy. Eur J Cancer 2004;40: Annema JT, Veselic M, Versteegh MI, Willems LN, Rabe KF, et al. Mediastinal restaging: EUS-FNA offers a new perspective. Lung Cancer 2003;42: Wallace MB, Fritscher-Ravens A, Savides TJ. Endoscopic ultrasound for the staging of non-small-cell lung cancer. Endoscopy 2003:35: Fultz PJ, Feins RH, Strang JG, Wandtke JC, Johnstone DW, Watson TJ, et al. Detection and diagnosis of non palpable supraclavicular lymph nodes in lung cancer at CT and US. Radiology 2002;222: Salvatierra A, Baamonde C, Llamas JM, Cruz F, Lopez-Pujol J. Extrathoracic staging of bronchogenic carcinoma. Chest 1990;97: The Canadian Lung Oncology Group. Investigating extrathoracic metastatic disease in patients with apparently operable lung cancer. Ann Thorac Surg 2001;71: Guyatt GH, Cook DJ, Griffith LE, Miller JD, Todd TR, Johnston MR, et al. Surgeons assessment of symptoms suggesting extrathoracic metastases in patients with lung cancer. Ann Thorac Surg 1999;68: Herder GJ, Verboom P, Smit EF, Velthoven PC van, Bergh JH van den, Colder CD, et al. Practice, efficacy and cost of staging suspected non-small cell lung cancer: a retrospective study in two Dutch hospitals. Thorax 2002;57: Boland GW, Goldberg MA, Lee MJ, Mayo-Smith WW, Dixon J, McNicholas MM, et al. Indeterminate adrenal mass in patients with cancer: Evaluation at PET with 2-[F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose. Radiology 1995;194: Erasmus JJ, Patz E-FJ, McAdams HP, Murray JG, Herndon J, Coleman RE, et al. Evaluation of adrenal masses in patients with bronchogenic carcinoma using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Am J Roentgenol 1997;168: Maurea S, Mainolfi C, Bazzicalupo L, Panico MR, Imparato C, Alfano B, et al. Imaging of adrenal tumors using FDG 50 51

27 PET: comparison of benign and malignant lesions. Am J Roentgenol 1999;173: Yun M, Kim W, Alnafisi N, Lacorte L, Jang S, Alavi A. 18F-FDG PET in characterizing adrenal lesions detected on CT or MRI. J Nucl Med 2001;42: Larcos G, Maisey MN. FDG-PET screening for cerebral metastases in patients with suspected malignancy. Nucl Med Commun 1996;17: Bury T, Barreto A, Daenen F, Barthelemy N, Ghaye B, Rigo P. Fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography for the detection of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med 1998;25: Cook GJ, Houston S, Rubens R, Maisey MN, Fogelman I. Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol 1998;16: Kao CH, Hsieh JF, Tsai SC, Ho YJ, Yen RF. Comparison and discrepancy of 18F-2-deoxyglucose positron emission tomography and Tc-99m MDP bone scan to detect bone metastases. Anticancer Res 2000;20: Fong Y, Saldinger PF, Akhurst T, Macapinlac H, Yeung H, Finn RD, et al. Utility of 18F-FDG positron emission tomography scanning on selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases. Am J Surg 1999;178: Delbeke D, Martin WH, Sandler MP, Chapman WC, Wright JK, Pinson CW. Evaluation of benign vs malignant hepatic lesions with positron emission tomography. Arch Surg 1998;133: Hoofdstuk 2 Criteria voor medische (in)operabiliteit (Preoperatieve risico-inschatting voor longchirurgie bij longkanker) Preoperatief wordt een inschatting gemaakt van het risico op sterfte ten gevolge van longchirurgie (perioperatieve sterfte) en van de kwaliteit van leven na longchirurgie voor NSCLC. Risico op perioperatieve morbiditeit is in het algemeen geen reden om van longchirurgie af te zien en is om deze reden niet in de vraagstelling betrokken. Voor de volgende drie factoren werd geprobeerd een uitspraak hierover te doen: (a) Leeftijd. (b) Cardiovasculaire risicofactoren. Hiervoor bestaat vrijwel geen specifieke literatuur met betrekking tot longchirurgie. 1 Wel is er literatuur en een internationaal geaccepteerde richtlijn betreffende het inschatten van het cardiale risico voor niet-cardiale chirurgie (inclusief longchirurgie). De werkgroep heeft gemeend op basis van deze richtlijnen aanbevelingen te kunnen doen. (c) Longfunctie. Er waren voldoende data voorhanden voor een risico-inschatting van de perioperatieve sterfte als functie van de leeftijd en de longfunctieparameters geforceerdeexpiratievolume in 1 seconde (FEV 1 ), diffusiecapaciteit (TLCO) en maximale zuurstofopname (VO 2 max). Voor andere longfunctieparameters en voor bloedgaswaarden in rust of bij inspanning zijn er in de literatuur geen of onvoldoende aanwijzingen voor een invloed op het operatierisico. Voor andere factoren die mogelijk het operatierisico beïnvloeden, zoals voedingstoestand, performance -status en andere comorbiditeit, werd geen literatuur gevonden specifiek voor longchirurgie. Voor deze factoren is niet gepoogd een generalisatie te maken vanuit de algemene chirurgische literatuur. De literatuur blijkt slechts sporadisch onderzoeken te bevatten waarbij de kwaliteit van leven na longchirurgie een uitkomstmaat is, waardoor een conclusie hierover onmogelijk is. 2.1 Leeftijd Wetenschappelijke onderbouwing Patiënten boven de 70 jaar hebben een verhoogd operatierisico voor longchirurgie: bij meer dan longoperaties in de IKR-regio werd bij deze leeftijdsgroep een perioperatieve sterfte gevonden van 4%: 8% bij pneumonectomieën en 3% bij kleinere resecties. 2 In andere onderzoeken wordt vaak een iets hogere sterfte gevonden. 3,4 Dit verhoogde risico bij ouderen is waarschijnlijk vooral toe te schrijven aan een hogere comorbiditeit. Onder andere data van de 52 53

28 CRITERIA VOOR MEDISCHE (IN)OPERABILITEIT Vlaamse kankerregistratie laten zien dat vooral bij rechtszijdige pneumonectomie het operatierisico verhoogd is: bij alle leeftijden 10,6% en boven de 70 jaar 17,8% versus respectievelijk 3,9 en 8,1% postoperatieve sterfte voor linkszijdige pneumonectomie. 4 Voor patiënten boven de 80 jaar werd voor longchirurgie met name lobectomie en kleinere resecties in relatief kleine onderzoeken een perioperatieve sterfte beschreven van 4-15%. 5-7 Conclusie Niveau 3 Aanbevelingen Boven de 70 jaar is het perioperatieve risico voor longchirurgie verhoogd, vooral voor pneumonectomie, met name rechtszijdig. Deze stijging is vooral toe te schrijven aan een verhoogde comorbiditeit. Boven de 80 jaar lijkt het perioperatieve risico nog meer verhoogd te zijn. C Damhuis ; De Perrot ; Van Meerbeeck ; Pagni ; Sioris ; Naunheim Bij patiënten van jaar lijkt het verhoogde operatierisico geen reden om longchirurgie vanwege de leeftijd te onthouden. Het advies is deze patiënten te evalueren voor longchirurgie conform onderstaande aanbevelingen met extra aandacht voor comorbiditeit en algemene conditie. Bij rechtszijdige pneumonectomie is echter voorzichtigheid geboden. Ook bij patiënten boven de 80 jaar zonder belangrijke comorbiditeit en in goede conditie dient een resectie als behandelingsmodaliteit te worden overwogen, indien arts en patiënt het operatierisico acceptabel achten. 2.2 Cardiovasculaire evaluatie Er is geen Nederlandse richtlijn voor preoperatieve cardiovasculaire evaluatie. Er zijn weinig specifieke data zijn voor het inschatten van het cardiovasculaire risico bij longchirurgie. Recente Amerikaanse (ACCP) en Engelse (BTS) richtlijnen voor longcarcinoom verwijzen naar de richtlijn van de American Heart Association en de American College of Cardiology met betrekking tot de preoperatieve cardiovasculaire evaluatie voor niet-cardiale chirurgie. 8,9 Op grond van deze laatste richtlijn heeft de commissie de volgende aanbevelingen geformuleerd. Aanbevelingen Preoperatief dienen door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en ECG hartziekten zoals coronair lijden, hartfalen, kleplijden en ritmestoornissen te worden opgespoord. Bij voorgenomen longchirurgie en (vermoeden van) een hartziekte dient een cardioloog of een anesthesioloog een inschatting te maken van het perioperatieve risico en te adviseren over het perioperatieve beleid. 2.3 Longfunctie Wetenschappelijke onderbouwing Uit oudere onderzoeken is gebleken dat er geen verhoogd operatierisico is als de FEV 1 voor een pneumonectomie groter is dan 2 l (voor een lobectomie: > 1,5 l). 10 In recentere onderzoeken wordt daarentegen vaak een FEV 1 boven 80% van de voorspelde waarde en een normale TLCO veilig bevonden. 11 Bij patiënten met een gestoorde longfunctie is in verschillende onderzoeken gebleken dat met een kwantitatieve longperfusiescan, de FEV 1 en de TLCO een schatting kan worden gemaakt van de restfunctie na een longresectie (FEV 1 predicted postoperatief (ppo) en de TLCO ppo) Ook kan deze ppo-waarde worden uitgerekend door middel van de segmentenmethode, 14,15 kwantitatieve ventilatiescan, 16,17 of kwantitatieve CT-scan. 18 Meestal wordt echter voor de berekening van de FEV 1 ppo en TLCO ppo de calculatiemethode gebruikt: de relatieve functionele bijdrage van de rechter- en linkerlong wordt berekend met de perfusiescan, en bij (bi)lobectomie wordt de functionele bijdrage van de te resterende kwab(ben) van de aangedane long berekend met de segmentenmethode (het aantal resterende segmenten gedeeld door het totale aantal segmenten). Hierbij is uit de meeste onderzoeken gebleken dat als de FEV 1 ppo > 40% is en de TLCO ppo > 40%, er geen verhoogd risico is voor resectie. 12,14,19-22 Indien de FEV 1 ppo < 30% is of indien zowel de FEV 1 ppo als de TLCO ppo < 40% is, is het operatierisico in de meeste onderzoeken verhoogd. 12,14,19-24 Dat deze waarden niet synoniem zijn met inoperabiliteit, blijkt uit een aantal ondezoeken waarin patiënten met lagere FEV 1 - waarden zonder verhoogde sterfte zijn geopereerd. In een serie uit de Mayo Clinic kon geen verhoogd risico worden aangetoond bij patiënten met een slechte longfunctie en een mediane FEV 1 ppo van 34%. 25 Wel hadden patiënten met een FEV 1 onder deze mediane waarde vaker thuis zuurstof nodig. In twee andere onderzoeken met patiënten met een gemiddelde FEV 1 ppo van 31% respectievelijk 24% van de voorspelde waarde, werden goede resultaten beschreven (geen verhoogde perioperatieve sterfte) van lobectomie van een slecht geperfundeerde kwab en van longvolumereductiechirurgie gecombineerd met resectie van verdachte nodules. 26,27 Bij patiënten met een FEV 1 ppo < 40%, een TLCO ppo < 40% of onverwachte dyspnoe d effort kan met behulp van een inspanningstest worden gepoogd het perioperatieve risico in te schatten. Hoewel een aantal onderzoeken laat zien dat het aantal trappen dat een patiënt kan beklimmen, samenhangt met het perioperatieve risico, wordt in de meeste onderzoeken gebruikgemaakt van een fietstest waarbij de VO 2 max wordt gemeten. Bij een VO 2 max > 20 ml/min/kg is er geen verhoogd risico voor een longoperatie (pneumonectomie of kleinere resecties). 28,29 Voor een lobectomie geeft een VO 2 max > 15 ml/min/kg geen verhoging van het risico. 30,31 Bij een VO 2 max < 10 ml/min/kg wordt in enkele onderzoeken met kleine patiëntenaantallen een hoge perioperatieve sterfte gevonden van %. Bij een dergelijk lage 54 55

29 CRITERIA VOOR MEDISCHE (IN)OPERABILITEIT VO 2 max werd ook bij abdominale chirurgie een hoge sterfte gevonden. 32 In een onderzoek overleden perioperatief behalve patiënten met een slechte longfunctie ook twee patiënten met een goede FEV 1 (2,5-3 l) en een dergelijk slechte VO 2 max. Bolliger et al. hebben een VO 2 max ppo berekend aan de hand van VO 2 max en longperfusiescan. 13 In dat onderzoek was er geen perioperatieve sterfte bij een VO 2 max ppo > 10 ml/min/kg en een hoge sterfte bij een VO 2 max ppo < 10 ml/min/kg. Echter, niet in alle onderzoeken werd een verband tussen VO 2 max en perioperatieve sterfte/morbiditeit gevonden. 12 Hoewel in de meeste onderzoeken de VO 2 max in ml/min/kg wordt uitgedrukt, wordt er ook wel voor gepleit de voorspelde waarde van de VO 2 max in de berekening te betrekken, omdat in de eerstgenoemde geen rekening zou worden gehouden met onder- of overgewicht, geslacht en leeftijd. Hierbij is gesuggereerd een VO 2 max ppo van 35% van de voorspelde waarde als grenswaarde aan te houden. De literatuur is echter nog te schaars om conclusies te kunnen trekken. Conclusies Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat er geen verhoogd operatierisico is indien: - de postbronchodilatator-fev 1 voor lobectomie > 1,5 l (voor pneumonectomie: > 2 l) is, of de FEV 1 > 80%; en - er geen interstitiële longziekten zijn; en - er geen kortademigheid is bij inspanning. Overige overwegingen Gezien de goede toegankelijkheid van longfunctieonderzoek in Nederland en het in verschillende onderzoeken aangetoonde verband tussen TLCO en perioperatief risico, is deze bepaling naast de FEV 1 als standaardtest opgenomen in de aanbevelingen. In de recentere literatuur is de trend om geen absolute longfunctiewaarden als grenswaarde te gebruiken, maar het percentage van de voorspelde waarde (%pred). Bij verminderde longfunctie (FEV 1 en/of TLCO < 80% van voorspeld) dient de voorspelde postoperatieve longfunctie (FEV 1 ppo en TLCO ppo) te worden berekend met de calculatiemethode (kwantitatieve perfusiescan gecombineerd met segmentenmethode). Bij twijfel, als de inspanningstolerantie veel beter of veel slechter lijkt dan op grond van longfunctieonderzoek wordt verwacht, of in andere situaties waarbij een verhoogd risico wordt vermoed, is het aan te bevelen een inspanningstest te doen met bepaling van de VO 2 max. De theoretische achtergrond van deze aanbeveling is dat de VO 2 max de meest fysiologische waarde is die de zwakste schakel in hart, longen, vaten of spieren bloot kan leggen. Aanbevelingen Wanneer de geforceerde-expiratievolume in 1 seconde (FEV 1 ) en de diffusiecapaciteit (TLCO) beide > 80% zijn en er geen onverwachte dyspnoe d effort is, is het operatierisico als niet verhoogd te beschouwen. Niveau 3 Niveau 3 C Boushy ; Bernard Het perioperatieve risico is niet verhoogd als, op basis van een kwantitatieve longperfusiescan en/of de segmentenmethode, de na resectie verwachte FEV1 > 40% van de referentiewaarde is, de diffusiecapaciteit TLCO > 40% en er geen onverwachte dyspnoe d effort is. Bij FEV 1 < 40% en TLCO < 40% is er een verhoogd operatierisico. C Markos ; Pierce ; Ferguson ; Wang ; Kearny Aan een inspanningstest met bepaling van de VO 2 max kunnen de volgende aanwijzingen worden ontleend: - VO 2 max > 20 ml/min/kg: geen verhoogd risico; - VO 2 max > 15 ml/min/kg: geen verhoogd risico voor lobectomie of kleinere resecties; - met VO 2 max en perfusiescan: voorspelde postoperatieve VO 2 max < 10 ml/ min/kg: sterk verhoogd operatierisico. C Bolliger ; Smith ; Bechard ; Walsh ; Morice Geadviseerd wordt, indien niet aan deze criteria wordt voldaan, door middel van de calculatiemethode (perfusiescan met links-rechtsverhouding en bij lobectomie aangevuld met de segmentenmethode) de voorspelde postoperatieve longfunctie te berekenen. Indien wordt getwijfeld aan de operabiliteit op grond van het longfunctieonderzoek en/of de anamnese (onverwachte dyspnoe d effort), wordt een inspanningstest met bepaling van de maximale zuurstofopname (VO 2 max) geadviseerd. Gebruik van het schema in figuur 2.1 wordt aanbevolen ter evaluatie van het perioperatieve risico. 2.4 Algemeen De behandelend arts en medebehandelaars zullen op grond van bovenstaande gegevens, conclusies en aanbevelingen samen met de overige klinische gegevens en de aard van de voorgenomen operatie het perioperatieve risico moeten inschatten. Om te anticiperen op onverwachte peroperatieve bevindingen die een uitgebreidere resectie dan verwacht nodig maken, is het verstandig preoperatief te besluiten welke mate van parenchymresectie verantwoord lijkt: is ook een bilobectomie of pneumonectomie functioneel mogelijk? 56 57

30 CRITERIA VOOR MEDISCHE (IN)OPERABILITEIT Figuur 2.1 Stroomdiagram voor het bepalen van perioperatief risico vóór longchirurgie, door middel van longfunctieonderzoek. 2,33 De calciummethode houdt in dat de relatieve functionele bijdragen van de rechter en linker long worden berekend met de perfusiescan; bij (bi)lobectomie wordt de functionele bijdrage van de resterende kwab(ben) van de aangedane long berekend door het aantal resterende segmenten te delen door het totaal aantal segmenten. Indien het risico verhoogd is, moet het team van behandelaars beslissen of dit risico acceptabel wordt geacht, of dat de voorkeur moet worden gegeven aan alternatieven zoals een beperktere resectie of chemo- en/of radiotherapie. Na uitleg over aard en risico van de operatie aan de patiënt, wordt deze gevraagd of hij of zij akkoord gaat met de voorgestelde behandeling. - FEV 1 > 80% en - TLCO > 80 % en - geen onverwachte dyspnoe d'effort ja normaal risico Aanbevelingen Preoperatief dient te worden besloten welke maximale mate van parenchymresectie functioneel verantwoord lijkt. bereken de voorspelde postoperatieve waarden met de calculatiemethode Bij patiënten met een verhoogd operatierisico dienen in een multidisciplinaire bespreking alternatieven zoals een beperktere resectie of chemo- en/of radiotherapie te worden afgewogen tegen chirurgie met verhoogd risico. Literatuur - FEV 1 postoperatief > 40% en - TLCO postoperatief > 40 % en - geen onverwachte dyspnoe d'effort ja normaal risico - FEV 1 postoperatief < 40% en ja - TLCO postoperatief < 40 % verhoogd risico inspanningstest met bepaling van VO 2 max: - lobectomie VO 2 max > 15 ml/kg/min - pneumonectomie VO 2 max > 20 ml/kg/min VO 2 max postoperatief > 10 ml/kg/min VO 2 max postoperatief 10 ml/kg/min FEV 1 = geforceerde-expiratievolume in één seconde; TLCO = diffusiecapaciteit; VO 2 max = maximale zuurstofopname. ja ja ja normaal risico matig verhoogd risico sterk verhoogd risico 1. Ambrogi V, Pompeo E, Elia S, Pistolese GR, Mineo TC. The impact of cardiovascular comorbidity on the outcome of surgery for stage I and II non-small-cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2003;23: Damhuis RA, Schutte PR. Resection rates and postoperative mortality in 7899 patients with lung cancer. Eur Respir J 1996;9: de Perrot M, Licker M, Reymond MA, Robert J, Spiliopoulos A. Influence of age on operative mortality and longterm survival after lung resection for bronchogenic carcinoma. Eur Respir J 1999;14: Meerbeeck JP van, Damhuis RA, Vos de Wael ML. High postoperative risk after pneumonectomy in elderly patients with right-sided lung cancer. Eur Respir J 2002;19: Pagni S, Frederico JA, Ponn RB. Pulmonary resection for lung cancer in octogenarians. Ann Thorac Surg 1997;63: Sioris T, Salo J, Perhoniemi V, Mattila S. Surgery for lung cancer in the elderly. Scand Cardiovasc J 1999;33: Naunheim KS, Kesler KA, D Orazio SA, Fiore AC, Judd DR. Lung cancer surgery in the octogenarian. Eur J Cardiothorac Surg 1994;8: British Thoracic Society; Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001;56: Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery executive summary. Circulation 2002;105: Boushy SF, Billig DM, North LB, Helgason AH. Clinical course related to preoperative and postoperative pulmonary function in patients with bronchogenic carcinoma. Chest 1971;59: Bernard A, Ferrand L, Hagry O, Benoit L, Cheynel N, Favre JP. Identification of prognostic factors determining risk groups for lung resection. Ann Thorac Surg 2000;70: Markos J, Mullan BP, Hillman DR, Musk AW, Antico VF, Lovegrove FT, et al. Preoperative assessment as a predictor of mortality and morbidity after lung resection. Am Rev Respir Dis 1989;139: Bolliger CT. Exercise capacity as a predictor of postoperative complications in lung resection candidates. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:

31 14. Pierce RJ, Copland JM, Sharpe K, Barter CE. Preoperative risk evaluation for lung cancer resection: Predicted postoperative product as a predictor of surgical mortality. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Zeiher BG, Gross TJ, Kern JA, Lanza LA, Peterson MW. Predicting postoperative pulmonary function in patients undergoing lung resection. Chest 1995;108: Bria WF, Kanarek DJ, Kazemi H. Prediction of postoperative pulmonary function following thoracic operations. Value of ventilation-perfusion scanning. Thorac Cardiovasc Surg 1983;86: Corris PA, Ellis DA, Hawkins T, Gibson GJ. Use of radionuclide scanning in the preoperative evaluation of pulmonary function after pneumonectomy. Thorax 1987;42: Wu MT, Pan HB, Chiang AA, Hsu HK, Chang HC, Peng NJ, et al. Prediction of postoperative lung function in patients with lung cancer: comparison of quantitative CT with perfusion scintigraphy. Am J Roentgenol 2002;178: Ferguson MK, Little L, Rizzo L, Popovich KJ, Glonek GF, Leff A, et al. Diffusing capacity predicts morbidity and mortality after pulmonary resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;96: Ferguson MK. Optimizing selection of patients for major lung resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109:275-81; discussion Wang J. Diffusing capacity predicts operative mortality but not long-term survival after resection for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:581-6; discussion Kearney DJ. Assessment of operative risk in patients undergoing lung resection. Importance of predicted pulmonary function. Physiologic evaluation of pulmonary function in the candidate for lung resection. Chest 1994;105: Nakahara K, Ohno K, Hashimoto J, Miyoshi S, Maeda H, Matsumura A, et al. Prediction of postoperative respiratory failure in patients undergoing lung resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 1988;46: Varela G, Cordovilla R, Jimenez MF, Novoa N. Utility of standardized exercise oximetry to predict cardiopulmonary morbidity after lung resection. Eur J Cardio Thorac Surg 2001;19: Cerfolio RJ, Allen MS, Trastek VF, Deschamps C, Scanlon PD, Pairolero PC. Lung resection in patients with compromised pulmonary function. Ann Thorac Surg 1996;62: DeRose-JJ Jr, Argenziano M, El Amir N, Jellen PA, Gorenstein LA, Steinglass KM, et al. Lung reduction operation and resection of pulmonary nodules in patients with severe emphysema. Ann Thorac Surg 1998;65: Edwards JG, Duthie DJ, Waller DA. Lobar volume reduction surgery: a method of increasing the lung cancer resection rate in patients with emphysema. Thorax 2001;56: Smith TP. Exercise capacity as a predictor of post-thoracotomy morbidity. Am Rev Respir Dis 1984;129: Bechard D. Ann Thorac Surg 1987 Oct;44(4): Assessment of exercise oxygen consumption as preoperative criterion for lung resection. 30. Walsh GL. Resection of lung cancer is justified in high-risk patients selected by exercise oxygen consumption. Ann Thorac Surg 1994;58:704-10; discussion Morice RC. Exercise testing in the evaluation of patients at high risk for complications from lung resection. Chest 1992;101: Older P. Preoperative evaluation of cardiac failure and ischemia in elderly patients by cardiopulmonary exercise testing. Chest 1993;104: Bolliger CT, Perruchaud AP. Functional evaluation of the lung resection candidate. Eur Repir J 1998;11: Hoofdstuk 3 Intraoperatieve beoordeling van type resectie en irresectabiliteit In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de vraag op grond waarvan de chirurg in samenspraak met de longarts tijdens de ingreep besluit of een longresectie kan plaatsvinden en zo ja welke. Het gaat dus om de beslissing die bij open thorax wordt genomen. Van betekenis zijn de kenmerken van de tumor volgens de TNM-classificatie in relatie tot de mogelijkheden en beperkingen van vooral de longfunctie van de patiënt. Bij de bespreking wordt uitgegaan van de volgende 3 premissen: - Een resectie is slechts zinvol respectievelijk beïnvloedt de overleving in gunstige zin indien deze compleet is. De voorwaarde voor iedere resectie is daarom dat al het tumorweefsel macroscopisch en microscopisch kan worden verwijderd. - Iedere resectie wordt gecombineerd met een systematische chirurgische mediastinale lymfeklierevaluatie (zie paragraaf 4.1). - In het algemeen wordt uitgegaan van zogenoemde niet-gecompromitteerde patiënten. Dat wil zeggen dat patiënten wat betreft longfunctie en algemene conditie alle vormen van resectie tot en met een pneumonectomie kunnen ondergaan. Indien dat niet het geval is, wordt dat expliciet aangegeven. 3.1 Wetenschappelijke onderbouwing Tumorstatus T1-T2-tumoren In een, inmiddels als klassiek te beschouwen, artikel hebben Ginsberg et al. in 1995 namens de Lung Cancer Study Group een prospectief gerandomiseerd onderzoek beschreven, waarin bij 247 patiënten met een T1N0-tumor de resultaten van een lobectomie worden vergeleken met die van een kleinere resectie. 1 Een lobectomie bleek 75% minder lokale recidieven te veroorzaken (6,4% versus 17,2%), en bovendien overleden in de groep met een kleinere resectie er 50% meer patiënten aan het bronchuscarcinoom. De 5-jaarsoverleving was 44% bij een kleine resectie tegen 65% na een lobectomie. Anderen hadden voorheen in onderzoeken waarin de resultaten van een lobectomie werden vergeleken met een wig- of segmentresectie, soortgelijke 60 61

32 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT bevindingen gedaan. 2-7 Landreneau et al. publiceerden in 1997 een onderzoek waarin 102 patiënten met een T1N0-NSCLC die een wigresectie ondergingen, werden vergeleken met 117 soortgelijke patiënten die een lobectomie ondergingen. 8 De 5-jaarsoverleving van de patiënten met een open wigresectie was 58%, van de patiënten met een VATS-wigresectie 65% en van de patiënten die een lobectomie ondergingen 70%. Hun resultaten bevestigden derhalve de uitkomst van het onderzoek van de Lung Cancer Study Group. In Japan werd in de jaren negentig een aantal onderzoeken verricht waarbij tumoren < 2 cm toch werden behandeld met een segmentresectie Hierin werden hoge 5-jaarsoverlevingspercentages gevonden: 82% en 89%. In één van de onderzoeken was de longkankergerelateerde overleving 91%. Hoewel deze laatste onderzoeken suggereren dat er nog steeds plaats is voor een beperkte resectie als behandeling van een geselecteerde groep tumoren, wordt in het algemeen een lobectomie beschouwd als de behandeling van keuze voor tumoren waarvan de parenchymateuze uitbreiding zich beperkt tot 1 kwab. 12 Een beperktere resectie dan een lobectomie kan wel geïndiceerd zijn bij patiënten met een, meestal op basis van een beperkte longfunctie, hoog postoperatief sterfte- of morbiditeitrisico. De 5-jaarsoverleving van T1-T2-tumoren na een segment- of wigresectie bij patiënten met een gecompromitteerde longfunctie varieert van 42 tot 69%. 3,5,8,13 Er zijn geen vergelijkende onderzoeken waarin deze patiëntenpopulatie wordt vergeleken met in opzet curatieve radiotherapie. In een overzichtsartikel, 14 waarin 26 relevante onderzoeken zijn opgenomen met in opzet curatieve bestraling bij patiënten met een T1-2-tumorstadium, worden 5-jaarsoverlevingscijfers van 16 tot maximaal 30% vermeld. Bij de interpretatie van deze getallen moet rekening worden gehouden met het feit dat in de radiotherapieonderzoeken de patiënten vaak ouder zijn, er meer comorbiditeit bestaat en de tumoren vaker ondergestadieerd zijn dan in onderzoeken waarin patiënten chirurgisch werden behandeld. Bovendien zijn inmiddels de radiotherapische technieken en inzichten verbeterd. Tumordoorgroei naar een andere kwab, bronchusostium of a. pulmonalis Indien tumorweefsel doorgroeit van de ene kwab in de andere of er doorgroei bestaat van tumorweefsel ter hoogte van het ostium van de bronchus of ingroei in de a. pulmonalis, kan een (bi)lobectomie niet voldoende zijn. Dan zal een pneumonectomie worden overwogen. Een pneumonectomie heeft echter een veel hogere morbiditeit en sterfte dan een lobectomie. In een ondezoek uit 1983, waarin door de Lung Cancer Study Group 2200 resecties werden onderzocht, was de sterfte na een pneumonectomie 6,2% en na een lobectomie 2,9%. 15 In een recent onderzoek met 485 patiënten werden vergelijkbare percentages gevonden. 16 De postoperatieve sterfte na een pneumonectomie was 8% en na een lobectomie 2,4%. Er is ons één klein onderzoek bekend naar de resultaten van een pneumonectomie of een lobectomie met partiële resectie uit de andere kwab bij doorgroei van een tumor van de ene in de andere kwab. 17 Bij 19 patiënten werd geen verschil in 5-jaarsoverleving gevonden. Ook bij doorgroei centraal van het ostium van de bronchus en/of in de a. pulmonalis wordt getracht een pneumonectomie te voorkomen. In die gevallen wordt nagegaan of een sleeve - lobectomie kan worden uitgevoerd. Ferguson en Lehman verrichtten een meta-analyse naar de resultaten van een sleeve -lobectomie en pneumonectomie in de Engelstalige literatuur tussen 1990 en Van de 99 artikelen over sleeve -resecties voldeden er 14 aan gestelde criteria (tabel 3.1) Sleeve -resecties blijken weliswaar een iets hoger lokaal recidief te geven dan een pneumonectomie, maar de langetermijnresultaten zijn beter. Daarnaast is de kwaliteit van leven beter en zijn sleeve -resecties ook kosteneffectiever. Uit series blijkt dat 5-8% van het totale aantal ingrepen in aanmerking komt voor een sleeve - lobectomie. 33 Indien doorgroei in de a. pulmonalis een eenvoudige lobectomie niet mogelijk maakt, kan een sleeve -resectie van deze arterie worden gedaan, al of niet in combinatie met een sleeve - resectievan de bronchus ( dubbele sleeve ). Vogt-Moykopf et al. publiceerden de eerste grote serie met 37 angioplastische ingrepen. 34 Zij meldden een hoge postoperatieve sterfte van 17% bij een dubbele sleeve. Later werden in kleine series goede resultaten gemeld. 35 Recenter werden in publicaties over sleeve -resectie incidenteel dubbele sleeves genoemd, zoals de 21 patiënten in het onderzoek van Okada et al. 36 Zij vonden geen bijzondere complicaties door de reconstructie van de a. pulmonalis. Er is weinig expliciete literatuur over het onderwerp. In feite is er slechts één groep die er veel over publiceerde. 37 In een serie van 52 patiënten met een reconstructie van de a. pulmonalis werden geen verhoogde morbiditeit en sterfte gevonden. De 5-jaarsoverleving was 38,3% voor de gehele groep. T3-tumoren; tumordoorgroei naar de pleura parietalis of de thoraxwand Uit diverse onderzoeken blijkt dat in geval van doorgroei van de tumor door de pleura parietalis en ingroei in de thoraxwand de chirurgische behandeling leidt tot een redelijke 5-jaarsoverleving. De getallen schommelen tussen 16% en 56% als de klieren niet zijn aangetast (N0) en de resectie compleet is geweest Controversieel is of tumor- spill die optreedt bij een gescheiden resectie (longparenchym en thoraxwand), prognostisch van invloed is. De meeste auteurs benadrukken dat bij twijfel over extrapleurale uitbreiding van de tumor er primair moet worden gekozen voor en bloc meenemen van de aangedane thoraxwand. 38,41,43-45 Vermeende doorgroei met thoraxwandresectie veroorzaakt nauwelijks meer postoperatieve morbiditeit, terwijl een gescheiden resectie van parenchym en thoraxwand bij werkelijke doorgroei de prognose waarschijnlijk verslechtert. T3-tumoren; doorgroei tumor diafragma, pericard, mediastinum Doorgroei in het diafragma komt zelden voor: in een serie uit het Memorial Sloan Kettering Cancer Center slechts bij 17 van de 1000 patiënten. 46 De prognose is beperkt: de 5-jaarsoverleving is 20%. Resectie en bloc is betrekkelijk eenvoudig. Het diafragmadefect wordt primair gesloten of met behulp van een marlex-prothese. 47,48 Ook een resectie van een deel van het pericard is eenvoudig. 49 Doorgroei door het mediastinum is altijd beschouwd als prognostisch slecht, omdat het percentage N2-aantasting hoog is. 50 Evaluatie in een recent onderzoek toont een prognose die vergelijkbaar is met die van patiënten met tumoren met thoraxwandinvasie

33 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT Tabel 3.1 Sleeve -resectie en pneumonectomie. Literatuuroverzicht Eerste auteur Jaar van publicatie Aantal patiënten Aantal postoperatief 5-jaarsoverleving (in %) Recurrence (in %) Stadium I Stadium II overleden patiënten Stadium I Stadium II Sleeve -lobectomie Watanabe Van Schil Kawahara ,5 31,7 - Gaissert Icard Tronc Fadel Ghiribelli ,5 17,5 - Mezzetti Terzi Kim Pneumonectomie Gaissert Mizushima Ferguson Ghiribelli Deslaurier Kim T4-tumoren De prognose van patiënten met T4-tumoren is slecht. De standaardbehandeling is chemo- en/of radiotherapie met een 5-jaarsoverleving van 9-14%. 52 Sterk geselecteerde patiënten hebben met een resectie betere vooruitzichten. Tabel 3.2 is overgenomen uit het supplement van Chest van januari Ervaringen in een Nederlands ziekenhuis bevestigen dat zorgvuldige selectie van belang is omdat de postoperatieve ziekenhuissterfte (19,1%) hoog is. 54 De meeste artikelen over de chirurgische behandeling van T4-tumoren betreffen carinaresecties. De series komen echter uit enkele grote centra Algemeen is geaccepteerd dat de resultaten in ervaren handen goed is, maar tegelijkertijd dat het om een grote ingreep gaat. Een carinaresectie wordt vrijwel uitsluitend aan de rechterzijde uitgevoerd. Links kan de ingreep in 2 tempi worden uitgevoerd. Doorgroei van de tumor in de grote vaten betekent niet altijd dat de tumor irresectabel is. Bij de resectie van het linkeratrium gaat het veelal om tumoruitbreiding langs de v. pulmonalis. Resectie van de v. cava superior is technisch goed mogelijk met een redelijke 5-jaarsoverleving. 59,60 De v. cava kan eenvoudig gecross-clampt worden en reconstructie vindt plaats met een prothese of, indien een zijdelingse resectie verricht is, met primaire reconstructie. Tijdens cross-clamping moet de arteriële druk op peil worden gehouden. Bij doorgroei in de aorta bestaat in de meeste series het grootste deel uit patiënten bij wie de doorgroei beperkt is tot de adventitia. Er vindt dan een subadventitiële resectie plaats. Bij doorgroei door de gehele wand is theoretisch resectie mogelijk met behulp van cardiopulmonale bypass. 61 Tabel 3.2 Resultaten resectie T4-NSCLC 53 Structuur waar de Aantal onderzoeken Aantal patiënten Sterfte in Gemiddelde 5-jaarstumor ingroeit ziekenhuis (in %) overleving (in %, uitersten) elke (0-23) carina (13-42) linkeratrium (0-22) v. cava superior (15-31) wervels (nv) aorta nv oesophagus 1 7 nv 14 (nv) truncus pulmonalis 1 7 nv 0 (nv) nv = niet vermeld. De Meester et al. beschrijven 12 patiënten met wervelaantasting met een 5-jaarsoverleving van 42%. 62 De laatste jaren is er in dit opzicht ervaring opgedaan bij de chirurgische behandeling van sulcus superior-tumoren. 63 Doorgroei van de tumor in de oesophagus wordt algemeen als irresectabel beschouwd. Er bestaat geen literatuur die dit standpunt onderbouwt. Algemeen aanvaard is dat een pleuritis carcinomatosa irresectabel is. Ook meer tumoren in een kwab worden tot de T4-tumoren gerekend. Tijdens de ingreep is 64 65

34 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT het vaak niet mogelijk een onderscheid te maken tussen multipel voorkomende synchrone longtumoren en intrapulmonaire metastasen. In beide gevallen is de prognose na een complete resectie met N0-status redelijk tot goed en gelden derhalve, voor de peroperatieve strategie, de principes zoals eerder beschreven voor afzonderlijke tumoren. 64,65 In geval van atelectase of pneumonie van de gehele long geldt dat er moet worden beoordeeld of een sleeve -resectie mogelijk is teneinde een pneumonectomie te vermijden. Klierstatus (zie ook paragraaf 4.1) Regionale N1-klieren worden altijd bij de resectie van het longparenchym betrokken. Eventuele aantasting van deze klieren wordt meestal ontdekt bij routinematig vriescoupeonderzoek van het resectievlak. Bij aangetaste klieren kan het noodzakelijk zijn de resectie uit te breiden tot een sleeve -lobectomie. Dit heeft gezien de geringere morbiditeit en sterfte en behoud van meer longfunctie de voorkeur boven een pneumonectomie. 36 Indien N2-klieren peroperatief worden gediagnosticeerd door middel van vriescoupe-onderzoek, volgt resectie mits deze compleet kan worden uitgevoerd. Onderdeel van de resectie is dan een in opzet curatieve complete mediastinale lymfeklierdissectie. In geval van aantasting van meerdere stations en/of fixatie respectievelijk bulky respectievelijk extracapsulaire groei, wordt afgezien van resectie en wordt de thorax gesloten. M-status De M1-status is bij de peroperatieve beoordeling slechts relevant als er meer tumoren in verschillende kwabben zijn. Bij de operatieve behandeling worden dan de principes zoals eerder beschreven gevolgd. Dat betekent dat er een lobectomie in combinatie met een wigexcisie of een pneumonectomie moet worden uitgevoerd. 64 Conclusies Niveau 2 Bij patiënten met een T1N0- of T2N0-NSCLC biedt een lobectomie de beste prognose en de laagste kans op lokaal recidief en is derhalve in die gevallen de resectie van keuze. A2 Ginsberg B Jensik ; Erret ; Temeck ; Weissberg ; Warren ; Martini ; Landreneau Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 Bij een longtumor die uitgaat van een kwab en doorgegroeid is in een andere, heeft een lobectomie met een wigexcisie waarschijnlijk dezelfde resultaten als een pneumonectomie. Bij de afweging zal rekening worden gehouden met de hogere postoperatieve sterfte van een pneumonectomie. C Okada ; Ginsberg ; Alexiou De postoperatieve morbiditeit en sterfte van een sleeve -resectie zijn geringer dan van een pneumonectomie, terwijl de 5-jaarsoverleving vergelijkbaar is. Bij iedere centraal groeiende tumor moet derhalve worden nagegaan of een sleeve -lobectomie kan worden uitgevoerd. B Ferguson Er zijn aanwijzingen dat indien een tumor doorgroeit door de a. pulmonalis, een resectie met reconstructie van de a. pulmonalis niet tot verhoogde morbiditeit en sterfte leidt. Gegevens over langetermijnresultaten en over een vergelijking met een pneumonectomie ontbreken. C Vogt-Moykopf ; Read ; Rendina Bij groei van een longtumor door de pleura parietalis wordt de resectie uit gebreid met meenemen van de pleura parietalis (een extrapleurale resectie). Bij groei door de thoraxwand wordt het aangetaste deel van de thoraxwand en bloc bij de longresectie betrokken. Er zijn aanwijzingen dat een gescheiden resectie (eerst extrapleuraal en daarna thoraxwand) de prognose verslechtert. De 5-jaarsoverleving varieert van 16 en 56% indien de resectie compleet is en de klieren niet zijn aangetast. C Ratto ; Shah ; Pitz ; Downey ; Elia ; Magdeleinat Tumoren die doorgroeien tot in het pericard en diafragma, zijn goed resectabel met een acceptabele overleving. Doorgroei tot in het mediastinum leidt vaak tot aangetaste N2-tumoren en de prognose lijkt slechter. Niveau 2 Indien comorbiditeit een lobectomie niet mogelijk maakt, is er bij patiënten met een T1N0- of T2N0-NSCLC wel plaats voor bij voorkeur een segmentresectie of eventueel een wigexcisie, op voorwaarde dat de resectie compleet is. In niet-gecontroleerde onderzoeken zijn ook gunstige resultaten bereikt met in opzet curatieve radiotherapie. Niveau 3 C Weksler ; Rocco ; Riquet ; Fujino ; Burt Indien meer tumoren in dezelfde kwab (T4) of in verschillende kwabben (M1) voorkomen en er is geen pleuritis carcinomatosa, kan meestal een resectie worden uitgevoerd. B Erret ; Pastorino ; Weissberg ; Landreneau ; Jeremic C Detterbeck ; Battafarno

35 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT Niveau 3 Niveau 3 Overige overwegingen Indien een T4-status peroperatief wordt vastgesteld, op basis van doorgroei in de aortawand, de v. cava superior, het atrium, het intrapericardiaal gelegen deel van de a. pulmonalis, de wervelkolom, het mediastinum, of tot in de trachea, kan in sterk geselecteerde gevallen een complete resectie worden verricht. De 5-jaarsoverleving varieert in die gevallen tussen 14 en 42%. C Tsuchiya ; Mathisen ; Tsuchiya ; Roviaro ; Dartevelle ; De Meester ; Grunenwald ; Detterbeck Indien een T4-status peroperatief wordt vastgesteld, op basis van doorgroei in de truncus pulmonalis of bij pleuritis carcinomatosa, komt patiënt niet in aanmerking voor resectie. Doorgroei door de oesophagus wordt als irresectabel beschouwd, maar er is geen literatuur die dat ondersteunt. C Detterbeck T1-T2-tumoren, tot parenchym beperkt - Indien de tumor compleet kan worden gereseceerd door middel van een resectie die beperkter is dan lobectomie bij patiënten die pulmonaal gecompromitteerd zijn, kan de N1-status geen aanleiding vormen de resectie verder uit te breiden. Doorgroei tumor naar andere kwab, bronchusostium of a. pulmonalis - Een lobectomie in combinatie met een wigexcisie uit de andere kwab komt in aanmerking indien de doorgroei beperkt respectievelijk perifeer is. Indien de doorgroei zich centraal in de fissuur bevindt, is vaak een pneumonectomie de behandeling van keuze. - Volgens de werkgroep wisselt het percentage sleeve -resecties dat door chirurgen wordt uitgevoerd, sterk. Dat wijst erop dat niet altijd wordt nagegaan of een sleeve -resectie tot de mogelijkheden behoort. - Er bestaan geen grote(re) series waarin een sleeve -resectie van de a. pulmonalis wordt of kan worden vergeleken met een pneumonectomie. De leden van de werkgroep zijn van mening dat, hoewel een sleeve -resectie van de a. pulmonalis en een zogenoemde dubbele sleeve -resectie volgens de literatuur goed uitvoerbaar zijn, deze ingreep in beginsel moet worden gereserveerd voor patiënten die door comorbiditeit geen pneumonectomie aankunnen. Doorgroei tumor pleura parietalis en thoraxwand - Het dilemma tijdens de ingreep bestaat vaak uit de vraag of de tumorgroei beperkt is tot de pleura parietalis of zich verder uitbreidt tot in de thoraxwand. De strategie kan zijn om altijd met een extrapleurale resectie te beginnen. Indien vriescoupe-onderzoek verdere uitbreiding aantoont, kan alsnog een thoraxwandresectie worden uitgevoerd. Het nadeel van deze procedure is dat het vaak om een groot resectievlak gaat, dat niet in zijn totaliteit met vriescoupe-onderzoek kan worden onderzocht. Verder veroorzaakt men op deze manier spill van tumorcellen. Hoewel niet iedereen aantoont dat deze tumor- spill de prognose verslechtert, wordt daar toch algemeen van uitgegaan. Daarom wordt indien technisch uitvoerbaar geadviseerd de resectie en bloc uit te voeren en bij twijfel of de tumor door de pleura parietalis heengroeit, over te gaan tot een thoraxwandresectie. Doorgroei tumor diafragma, pericard en mediastinum - Er is niet veel expliciete literatuur over deze onderwerpen. Voor de beslissing tijdens de ingreep is dat van weinig belang, omdat in de meeste gevallen er geen technisch probleem bestaat en deze structuren eenvoudig bij de resectie kunnen worden betrokken. T4-tumoren - Voor alle T4-tumoren geldt dat het gaat om grote ingrepen waarbij de deskundigheid en de ervaring van de operateur een belangrijke rol spelen. Vaak is preoperatief een inschatting mogelijk van de moeilijkheidsgraad. Deze vorm van longchirurgie leent zich daarom voor concentratie respectievelijk regionalisatie. - Bij open thorax vereist het bij grote en/of in de omgeving doorgegroeide tumoren vaak veel prepareerwerk voordat goed kan worden beoordeeld of een complete resectie kan worden uitgevoerd. Het is onjuist om een tumor op basis van vluchtige inspectie als irresectabel te kwalificeren. Aanbevelingen Bij operabele patiënten met een NSCLC waarvan de groei beperkt is tot 1 kwab, is een lobectomie de behandeling van keuze. In opzet curatieve radiotherapie is een goed alternatief indien het operatierisico als (te) hoog wordt geschat. Patiënten met zodanig beperkte longfunctie dat een lobectomie niet mogelijk is, komen in aanmerking voor bij voorkeur een segmentresectie of eventueel wigexcisie, als de tumor daarmee compleet kan worden gereseceerd. Indien een longtumor uitgaande van een kwab doorgroeit in een andere kwab, wordt in beginsel een lobectomie met een wigresectie uit de andere kwab uitgevoerd. Indien het om een centrale tumor gaat, wordt gekozen voor een bilobectomie of pneumonectomie

36 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT Indien ten gevolge van groei van de tumor tot op of voorbij het niveau van het ostium van een bronchus een conventionele lobectomie niet mogelijk is, is een sleeve -lobectomie aan te raden als hiermee een complete resectie mogelijk is, ook als de longfunctie van patiënt een pneumonectomie toelaat. Een sleeve -resectie van de a. pulmonalis wordt alleen uitgevoerd indien patiënt een pneumonectomie longfunctioneel niet aankan. Bij groei van een longtumor in de richting van de thoraxwand wordt bij twijfel of de tumor door de pleura parietalis groeit, direct gekozen voor en bloc meenemen van de aangetaste thoraxwand. Indien peroperatief blijkt dat een tumor groeit tot het intrapericardiaal gelegen deel van de a. pulmonalis, is het vaak mogelijk een pneumonectomie uit te voeren. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor zich uitbreidt tot aan of in de hoofdcarina, waardoor een conventionele pneumonectomie niet mogelijk is, wordt gestreefd naar een sleeve -lobectomie. Indien dit niet mogelijk is, wordt aan de rechterzijde direct nagegaan of een sleeve -pneumonectomie kan worden uitgevoerd. Links kan een sleeve -pneumonectomie in 2 tempi plaatsvinden. Verwijzing naar een centrum is aangewezen. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor groeit tot in de v. cava superior, de adventitia van de aortawand, het pericard of het diafragma, is primaire resectie niet a priori uit gesloten. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor tot in de wervelkolom groeit of substantieel tot in het linkeratrium, is deze slechts zelden resectabel. Indien peroperatief blijkt dat een longtumor groeit tot in de truncus pulmonalis of door de gehele wand van de aorta of heeft geleid tot pleuritis carcinomatosa, is er irresectabiliteit. Waarschijnlijk geldt dat ook voor doorgroei in de oesophagus. Indien peroperatief blijkt dat er meer tumoren in één kwab voorkomen, wordt een lobectomie uitgevoerd. Indien meerdere tumoren in verschillende kwabben voorkomen (M1), is een primaire resectie een optie. Literatuur 1. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. A randomized comparative trial of lobectomy vs. limited resection for patients with T1NO non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1995;7: Jensik RJ, Faber LP, Kittle CF. Segmental resection for bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1979;28: Errett LE, Wilson J, Chiu RC, Munro D. Wedge resection as an alternative procedure for peripheral bronchogenic carcinoma in poor-risk patients. Thorac Cardiovasc Surg 1985;90: Temeck BK, Schafer PW, Saini N. Wedge resection for bronchogenic carcinoma in high-risk patients. South Med J 1992;85: Weissberg D, Straehley CJ, Scully NM, Margulies D. Less than lobar resections for bronchogenic carcinoma. Scand Thorac Cardiovasc Surg 1993;27: Warren WH, Faber LP. Segmentectomy vs lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Thorac Cardiovasc Surg 1994;107: Martini N, Bains MS, Burt ME, Zakowwski M, McCormack P, Rusch V, et al. Incidence of local recurrence in second primary tumors in resected stage I lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 1995;89: Landreneau R, Sugarbaker D, Mack M, Hazelrigge S, Luketich J, Fetterman L, et al. Wedge resection versus lobectomy for stage I (T1N0M0) non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113: Tsubota N, Ayabe K, Doi O, Mori T, Namikawa S, Taki T, et al. Ongoing prospective study of segmentectomy for small lung tumors. Ann Thorac Surg 1996;66: Yoshikawa K, Tsubota N, Kodama K, Ayabe H, Taki T and Mori T. Prospective study of extended segmentectomy for small lung tumors: the final report. Ann Thorac Surg 2002;73: Koike T, Yamato Y, Yoshiya K, Shimoyama T, Suzuki R. Intentional limited pulmonary resection for peripheral T1N0M0 small-sized lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125: Putman J. Invited commentary Ann Thorac Surg 2002;73: Ann Thorac Surg 2002;73: Pastorino U, Valente M, Bedini V, Infante M, Tavecchio L, Ravasi G. Limited resection for stage I lung cancer. Eur J Surg 1991;17: Jeremic B, Classen J, Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage(i/ii) non-small-cell lung cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;54: Ginsberg R, Lucius D, Eagan R, Thomas P, Mountain C, Deslaurirs J, et al. Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;86: Alexiou C, Beggs D, Onyeaka P, Kotidis K, Ghosh S, Beggs L, et al. Pneumonectomy for Stage I (T1N0 and T2N0) Nonsmall Cell lung Cancer Has Potent, Adverse Impact on Survival. Ann Thorac Surg 2003;76: Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y, Matsuoka H. How should interlobar pleural invasion be classified? Prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1999;68: Ferguson MK, Lehman AG. Sleeve lobectomy or pneumonectomy: optimal management strategy using decision analysis techniques. Ann Thorac Surg 2003;76: Watanabe Y, Shimizu J, Oda M. Results in 104 patients undergoing bronchoplastic procedures for bronchial lesions. Ann Thorac Surg 1990;50: Schil P van, Riviere A, Knaepen P, Swieten H, Reher S, Goossens D, et al. Long-term survival after bronchial sleeve resection: univariate en multivariate analyses. Ann Thorac Surg 1996;61: Kawahara K, Akamine S, Tsuji H, et al. Bronchoplastic procedures for lung cancer: clinical study in 136 patients. World J Surg 1994;18: Gaissert HA, Mathisen DJ, Moncure AC, Hilgenberg A, Grillo H, Wain J. Survival and function after sleeve lobectomy for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111: Icard P, Regnard J, Guibert L, Magdeleinat P, Jaufffret B, Levasseur P. Survival and prognostic factors in patients undergoing parenchymal saving bronchoplastic operation for primary lung cancer: a series of 110 consecutive cases. Eur J Cardiothorac Surg 1999;15:

37 INTRAOPERATIEVE BEOORDELING VAN TYPE RESECTIE EN IRRESECTABILITEIT 24. Tronc P, Gregoire J, Rouleau J, Deslauriers J. Long term results of sleeve lobectomy for lung cancer. Eur J Cardiothorc Surg 2000;17: Fadel E, Yildizeli B, Chapelier A, Dicenta I, Mussot S, Dartevelle P. Sleeve lobectomy for bronchogenic cancers: factors affecting survival. Ann Thor Surg 2002;74: Ghiribelli C, Voltolini L, Luzzi L, Paladini P, campione A, Gotti G. Survival after bronchoplastic lobectomy for non small cell lung cancer compared with pneumonectomy according to nodal status. J cardiovasc Surg (Torino) 2002;43: Mezzetti M, Panigalli T, Giuliani L, Raveglia F, Giudice F lo, Meda S. Personal experience in lung cancer sleeve lobectomy and sleeve pneumonectomy. Ann Thorac Surg 2002;73: Terzi A, Lonardoni A, Falezza G, et al. Sleeve lobectomy for non-small cell lung cancer and carcinoids: results in 160 cases. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21: Kim YT, Sung SW, Kim JH. Local control of disease related to lymph node involvement in non-small cell lung cancer after sleeve lobectomy compared with pneumonectomy. Ann Thorac Surg [ter perse]. 30. Mizushima Y, Noto H, Kusajima Y, Yamashita R, Sugiyama S, Kashii T, Kobayashi M. Results of pneumonectomy for non-small cell lung cancer. Acta Oncol 1997;36: Ferguson MK, Karrison T. Does pneumonectomy for lung cancer adversely influence long-term survival? J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119: Deslauriers J, Gregoire J, Jacques LF, Piraux M, Guojin L, Lacasse Y. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy for lung cancer: a comparative analysis of survival and sites of recurrences. Ann Thorac Surg 2004;77:1152-6; discussion Tedder M, Anstadt MP, Tedder SD, Lowe JE. Current morbidity, mortality and survival after bronchoplastic procedures for malignancy. Ann Thorac Surg 1992;54: Vogt-Moykopf I, Fritz T, Meyer G, Bulzerbruck H, Daskos G. Bronchoplastic and angioplastic operation in bronchial carcinoma: long term results of a retrospective analysis from 1073 to Intern Surg 1986;71: Read R, Ziomek S, Ranval T, Eidt J, Gocio J, Schaefer R. Pulmonary artery sleeve resection for abutting left upper lobe lesions. Ann Thorac Surg 1993;55: Okada M, Yamagishi H, Satake S, Matsuoka H, Miyamoto Y, Yoshimura M, et al. Survival related to lymph node involvement in lung cancer after sleeve lobectomy compared with pneumonectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119: Rendina E, Venuta F, Giacomo T de, Ciccone AM, Moretti M, Ruvolo G, et al. Sleeve resection and prosthetic reconstruction of the pulmonary artery for lung cancer. Ann Thorac Surg 1999;68: Ratto G, Piacenza G, Musante F, Serrano I, Giua R, Salio M, et al. Chest wall involvement by lung cancer: Computed tomographic detection and results of operation. Ann Thorac Surg 1991;51: McCaughan, Martini N, Bains M, McCormack M. Chest wall invasion in carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1985;89: Shah S, Goldstraw P. Combined pulmonary and thoracic wall resection for stage III lung cancer. Thorax 1995;50: Downey R, Martini N, Rusch V, Bains M, Korst R, Ginsberg R. Extent of chest wall invasion and survival in patients with lung cancer. Ann Thorac Surg 1999;68: Magdeleinat P, Alifano M, Benbrahem C, Spaggiari L, Porrello C, Puyo P, Levasseur P, Regnard J. Surgical treatment of lung cancer invading the chest wall: results and prognostic factors. Ann Thorac Surg 2001;71: Pitz CC, Brutel de la Riviere A, Elbers H, Westermann C, Bosch J van den. Surgical treatment of 125 patients with non-small cell lung cancer and chest wall involvement. Thorax 1996;51: Elia S, Griffo S, Gentile M, Costabile R, Ferrante G. Surgical treatment of lung cancer invading the chest wall: a retrospective analysis of 110 patients. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20: Albertucci M, Meester T de, Rothberg M, Hagen J, Santoscoy R, Smyrk T. Surgery and the management of peripheral lung tumors adherent to the parietal pleura. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;103: Weksler B, Bains M, Burt M, Downey R, Martini N, Rusch V, Ginsberg R. Resection of lung cancer invading the diaphragm. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114: Rocco G, Rendina E, Meroni A, Venuta F, Della Pona C, Giacomo T de, et al. Prognostic factors after surgical treatment of lung cancer invading the diafragm. Ann Thorac Surg 1999;68: Riquet M, Porte H, Chapelier A, Brichon PY, Bernard A, Dujon A, et al. Resection of lung cancer invading the diafragm. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;120: Fujino S, Inoue S, Tezuka N, Kontani K, Sawai S, Hanaoka. Results of combined resection of adjacent organs in lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 2000;48: Burt ME, Pomerantz AH, Bains MS, Mc Cormack PM, Kaiser LR, Hilaris BS, Martini N. Results of surgical treatment of stage III lung cancer invading the mediastinum. Surg Clin North Am 1987;67: Riquet M, Lang-Lazdunski L, Pimpec-Barthes F le, Dujon A, Souilamas R, Danel C, et al. Characteristics and prognosis of resected T3 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2002;73: Hensing T, Halle J, Socinski M. Chemoradiotherapy for stage IIIa, b non-small cell lung cancer. In: Detterbeck F, Rivera M, Socinski M, Rosenman J (eds). Diagnosis and treatment of lung cancer: An evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: Saunders, 2001: Detterbeck FC, Jones DR. Surgery for stage IIIb non-small cell lung cancer. In: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman J (eds). Diagnosis and treatment of lung cancer: An evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: Saunders, 2001: Pitz C, Brutel de la Riviere A, Swieten H van, Westermann C, Lammers JW, Bosch J van den. Results of surgical treatment of T4 non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2003;24: Dartevelle P, Macchiarini P, Chapelier A. Tracheal sleeve pneumonectomy. Ann Thorac Surg 1995;60: Mathisen DJ, Grillo HC. Carinal resection for bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1991;102: Tsuchiya R, Goya T, Naruke T, Suemasu K. Resection of tracheal carcinoma for lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99: Roviaro G, Varoli F, Romanelli A, Vergani C, Maciocco M. Complications of tracheal sleeve pneumonectomy: personal experience and overview of the literature. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;12: Tsuchiya R, Asamura H, Kondo H, Goya T, Naruke T. Extended resection of the left atrium, great vessels, or both for lung cancer. Ann Thorac Surg 1994;57: Dartevelle PG. Herbert Sloan Lecture: Extended operations for the treatment of lung cancer. Ann Thorac Surg 1997;63: Klepetko W, Wisser W, Birsan T. T4 tumors with infiltration of the thoracic aorta: is an operation reasonable? Ann Thorac Surg 1999;67: Meester T de, Albertucci M, Dawson P, Montner S. Management of tumor adherent to the vertebral column. J Thorac Cardiovasc Surg 1989;97: Grunenwald D, Mazel C, Girard P, Veronesi G, Spaggiari L, Gossot D, et al. Radical en bloc resection for lung cancer invading the spine. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123: Detterbeck FC, Jones DR, Funkhouser WK Jr. Satellite nodules and multiple primary cancers. In: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman J (eds). Diagnosis and treatment of lung cancer: An evidence-based guide for the practising clinician. Philadelphia: Saunders, 2001: Battafarano R, Meyers B, Guthrie T, Cooper J, Patterson A. Surgical resection of multifocal non-small cell lung cancer is associated with prolonged survival. Ann Thorac Surg 2002;74:

38 Hoofdstuk 4 Eisen aan intraoperatieve stadiëring, het operatieverslag en het pathologieverslag 4.1 Intraoperatieve stadiëring Intraoperatieve stadiëring bij patiënten met een NSCLC heeft tot doel de anatomische uitbreiding zo nauwkeurig mogelijk te bepalen. Het TNM-stadium wordt vastgelegd volgens de classificatie van Mountain en Dresler (bijlage II). 1 Daarbij wordt ook bepaald of een complete, in opzet curatieve resectie mogelijk is. Juiste informatie omtrent de uitbreiding van het proces optimaliseert de kans op een complete resectie. Tevens is intraoperatieve stadiëring van belang voor het bepalen van de prognose en het instellen van adjuvante therapie. Als de tumor peroperatief irresectabel blijkt, is stadiëring vooral van belang ter bepaling van een nieuw behandelplan. Vergelijking van verschillende behandelingsmodaliteiten is alleen mogelijk bij een juiste stadiëring. Intraoperatieve evaluatie van de T-status De long wordt intraoperatief volledig geïnspecteerd en gepalpeerd om de T-status te kunnen bepalen. De diagnose NSCLC wordt bij voorkeur preoperatief gesteld. Indien dit niet mogelijk is, dient sneldiagnostiek door middel van vriescoupe-onderzoek tijdens de operatie ter beschikking te staan. Het onderzoek vindt bij voorkeur plaats op een zo beperkt mogelijke longresectie (segment- of wigexcisie). In geval van een centrale tumor kan een naaldbiopsie woden verricht. Bij vaststelling van maligniteit kan vervolgens uitbreiding van de longresectie plaatsvinden tijdens dezelfde ingreep. Vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak is van belang voor het intraoperatief vaststellen van residueel tumorweefsel. Verschillend gebruik van termen kan leiden tot verschillen in morfologische interpretatie. Daarom wordt geadviseerd uniforme termen te gebruiken voor tumorlokalisatie in het bronchusresectievlak. Daarbij worden 4 locaties onderscheiden: bronchiaal, te weten mucosaal of peribronchiaal (dat wil zeggen: buiten het kraakbeen), en extrabronchiaal, dat nader wordt benoemd als in de vaten of in de thoraxwand (en de hilus) Per lokalisatie wordt aangegeven of er invasieve groei is en of de tumor in lymfevaten is gegroeid. Bij een bronchiale, mucosale tumor wordt ook benoemd of er een carcinoma in situ is, dat zich ook kan uitbreiden binnen de basale membraan van seromukeuze klieren

39 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Een microscopische tumorrest ter plaatse van het bronchusresectievlak leidt tot een statistisch significant kleinere overlevingskans en een statistisch significant grotere kans op recidief, zowel lokaal als op afstand. 4,5,12-15 In één van de gerefereerde onderzoeken was bij multivariate analyse een positief bronchussneevlak een onafhankelijke prognostische factor (p = 0,04). 15 In sommige onderzoeken werden verschillen in percentages overleving en recidief gevonden die niet statistisch significant waren, waarschijnlijk mede op basis van onvoldoende statistische power en incomplete data. 7 In een groot aantal onderzoeken wordt een verhoogde kans op een bronchopleurale fistel beschreven. 3,4,11,12,14,16,17 In een retrospectief onderzoek van patiënten was bij zowel univariate als multivariate analyse residueel tumorweefsel in het bronchussneevlak of rond de bronchusstomp een van de belangrijkste risicofactoren voor een bronchopleurale fistel. 17 Ook het risico op complicaties van de anastomose bij bronchoplastische procedures is statistisch significant hoger in de aanwezigheid van een positief bronchussneevlak. 18 In de meeste onderzoeken wordt op grond van het bovenstaande aanbevolen om intraoperatief vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak te verrichten en de resectie uit te breiden in geval van een positief sneevlak, zodat een complete resectie kan worden verricht. 5,11,12,14,16,19 Indien geen vriescoupe-onderzoek is verricht en er bij postoperatief histologisch onderzoek blijkt dat er residueel tumorweefsel is ter plaatse van het bronchusresectievlak, wordt reoperatie aanbevolen bij patiënten in stadium I en II. 4,12,14,19 Een reïnterventie geeft echter een verhoogde kans op sterfte en complicaties. 20 Bij een perifere tumor is vriescoupe-onderzoek waarschijnlijk niet standaard geïndiceerd, aangezien de uitbreiding van de tumor buiten de macroscopisch waarneembare tumorgrens beperkt is tot een maximum van 3 cm. 3,21-23 Afhankelijk van de uitbreiding van de tumor kunnen ook andere resectievlakken voor vriescoupe-onderzoek in aanmerking komen. Vriescoupe-onderzoek van een longtumor is aanzienlijk betrouwbaarder gebleken dan peroperatieve macroscopische beoordeling. 24 In een specifiek op longcarcinoom gericht prospectief onderzoek was de sensitiviteit van vriescoupe-onderzoek 94% bij een specificiteit van 90%. 24 Uit diverse grote series blijkt dat het percentage fout-positieve uitslagen bij vriescoupeonderzoek minder dan 1 bedraagt en het percentage fout-negatieve uitslagen minder dan 2,5 (tabel 4.1) De nauwkeurigheid vermeld in een systematische review van 16 onderzoeken bedraagt ongeveer 95%, 32 en deze blijkt vergroot te worden door gelijktijdig cytologisch onderzoek in de vorm van dep- of schraappreparaten. 33,34 Deze getallen zijn ook van toepassing op vriescoupe-onderzoek van lymfeklieren. In een recent onderzoek naar de betrouwbaarheid van vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak werden 1,5% fout-positieve en 1,9% fout-negatieve uitslagen gevonden. 23 Vriescoupe-onderzoek is wel een minder betrouwbare vorm van weefseldiagnostiek vergeleken met routinematige histologische bewerking (formalinefixatie en paraffine- inbedding ). Dit kwaliteitsverlies is een gevolg van beperkte bemonstering, andere bewerking en tijdsdruk bij beoordeling. Tabel 4.1 Diagnostiek van longtumoren met behulp van vriescoupe-onderzoek Eerste auteur; Type onderzoek Aantal patiënten Indextest Referentietest Sensitiviteit Specificiteit Opmerking Bewijsklasse jaar van publicatie (in %) (in %) Nashef; 24 vergelijkend 60 vriescoupe HE-gekleurde B 1993 prospectief paraffinecoupe Oneson; 25 vergelijkend, 81* vriescoupe, HE-gekleurde nauwkeurigheid: B 1989 retrospectief macroscopische paraffinecoupe 86,4%; beoordeling, en/of fout-positief: 1,2%; cytologisch onderzoek * fout-negatief 1,2%; geen uitspraak: 7,4% Mair; 26 vergelijkend, 15 vriescoupe en/of HE-gekleurde ntb ntb nauwkeurigheid: B 1991 prospectief cytologisch onderzoek paraffinecoupe 93% (14/15) Scucchi; 27 vergelijkend, 35 vriescoupe en/of HE-gekleurde B 1997 retrospectief cytologisch onderzoek paraffinecoupe (depschrappreparaat tijdens de operatie) B Nakazawa; 28 vergelijkend, 82** vriescoupe HE-gekleurde 1968 retrospectief paraffinecoupe Holaday; 29 vergelijkend, 1.264*** vriescoupe HE-gekleurde ntb ntb fout-positief: 0%; B 1974 retrospectief paraffinecoupe fout-negatief: 0,7%; foutieve gradering: 0,6% Hayes; 30 vergelijkend, 60*** vriescoupe HE-gekleurde ntb ntb fout-positief: 0%; B 1993 retrospectief paraffinecoupe fout-negatief: 1,7% Kaufman; 31 vergelijkend, 17 vriescoupe HE-gekleurde B 1986 prospectief paraffinecoupe ntb = niet te bepalen; HE = hematoxyline-eosine. * long + thorax; geen onderverdeling macroscopische beoordeling en/of vriescoupe en/of cytologie. ** long + pleura; geen nadere verdeling. *** long + hilaire of mediastinale lymfeklieren; geen nadere onderverdeling

40 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Intraoperatieve evaluatie van de N-status De N-status is een uitermate belangrijke factor voor de behandeling en de prognose van patiënten met een NSCLC. Klinische stadiëring geeft geen volledig betrouwbare voorspelling van de aanwezigheid van mediastinale lymfekliermetastasen. De uiteindelijke status van de N1-en N2-lymfeklieren moet daarom worden bepaald op basis van histologisch onderzoek van de intrapulmonale, hilaire en mediastinale lymfeklieren die tijdens de operatie zijn verwijderd. De kans op metastasen in een mediastinaal lymfeklierstation is afhankelijk van de T-status, het histologische type van de tumor, de locatie van de primaire tumor en van het mediastinale lymfeklierstation en tevens van de aanwezigheid en plaats van metastasen in N1-lymfeklieren Standaardonderdeel van de intraoperatieve evaluatie van de N-status is de dissectie van alle N1-stations waarop een tumor draineert. De lymfeklieren van station 12 (lobair) worden en bloc met het lobectomiepreparaat meegenomen. De lymfeklieren van de stations 11 (interlobair) en 10 (hilair) worden meestal separaat verwijderd. Tijdens pneumonectomie worden de intrapulmonale en hilaire lymfeklieren bij voorkeur en bloc met het resectiepreparaat verwijderd. Vriescoupe-onderzoek van deze lymfeklieren vindt plaats indien daar aanleiding toe bestaat (aanwijzingen voor extranodale groei of bulky disease ) en de uitslag consequenties heeft voor de ingreep. Dit impliceert dat vriescoupe-onderzoek tijdens operatie ook beschikbaar moet zijn voor microscopische beoordeling van lymfeklieren. Intraoperatieve evaluatie van de N-status door mediastinale lymfeklier- sampling of -dissectie is eveneens een standaardonderdeel van de chirurgische behandeling van NSCLC. 38 Het ontbreken van standaardisatie en een uniforme terminologie voor sampling, systematische sampling, complete mediastinale lymfeklierdissectie en in opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie belemmert het vergelijken van onderzoeksresultaten. De verschillende opties met betrekking tot intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren en de definities van deze methoden zijn weergegeven in tabel 4.2. Bij de beschrijving en vergelijking van de literatuur worden de definities gehanteerd die in deze tabel staan. 39 Tabel 4.2 Intraoperatieve opties voor evaluatie van mediastinale lymfeklierstations - geen intraoperatieve evaluatie - mediastinale lymfeklier- sampling : verwijderen van lymfeklieren op geleide van abnormale bevindingen bij inspectie en palpatie - sentinel -lymfeklier- sampling van mediastinale lymfeklieren: verwijderen van lymfeklieren die met gebruik van een radioactieve tracer geïdentificeerd zijn als de eerste stations waarin lymfekliermetastasen optreden - systematische mediastinale lymfeklier- sampling : routinematig verwijderen van lymfeklieren van door de behandelaar aangeduide ipsilaterale mediastinale lymfeklierstations - complete mediastinale lymfeklierdissectie: verwijderen van al het ipsilaterale mediastinale weefsel dat lymfeklieren bevat van door de behandelaar aangeduide stations - in opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie: en bloc verwijderen van ipsi- en contralaterale mediastinale lymfeklieren en vetweefsel op de niveaus die door de behandelaar zijn aangeduid Intraoperatieve inspectie en palpatie zijn geen betrouwbare evaluatiemethoden voor de detectie van lymfekliermetastasen. Dit bleek onder meer uit een onderzoek van 95 patiënten die een longresectie ondergingen wegens NSCLC, waarbij de intraoperatieve visuele en palpatoire bevindingen van 287 mediastinale lymfeklieren werden vergeleken met de histologische bevindingen. De sensitiviteit van inspectie en palpatie was 71% en de specificiteit 94%. Bij 9 van de 95 patiënten was de beoordeling van lymfeklierstations fout-negatief. 42 In een retrospectief vergelijkend onderzoek werd met systematische mediastinale lymfeklier- sampling en complete mediastinale lymfeklierdissectie 2,7 maal zoveel (95%-BI: 1,2-6,3) N2-ziekte gediagnosticeerd dan met sampling op basis van abnormale intraoperatieve bevindingen. 43 De afwezigheid van lymfekliermetastasen in N1-stations impliceert niet dat evaluatie van de mediastinale lymfeklieren overbodig is. Bij ongeveer 30% van de patiënten met positieve N2- klieren zijn in de N1-klieren geen metastasen aanwezig ( skip -metastasen). 34,37,44-46 Sentinel -lymfeklier- mapping met Tc-99m is een techniek in ontwikkeling. De methode is nog niet gestandaardiseerd. 47,48 De toekomstige waarde van deze onderzoeksmethode is mede afhankelijk van de uitkomst van lopend onderzoek van de American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG; lymph node trial), waarbij systematische sampling van lymfeklierstations wordt vergeleken met complete lymfeklierdissectie bij patiënten met NSCLC N0 of N1 (niveau 11 of hoger). De aanbevelingen over welke mediastinale lymfeklierstations voor systematische sampling of dissectie in aanmerking komen, lopen sterk uiteen (tabel 4.3) De keuze wordt bepaald door de beste resultaten met betrekking tot stadiëring en overleving en door de morbiditeit van de procedure. Tabel 4.3 Aanbevolen mediastinale lymfeklier- sampling of -dissectie Richtlijn of onderzoek Methode Lymfeklierstations UICC 6 lymfeklieren LCSG sampling R: 2, 4, 7 L: 4, 5, 7 JCS 1995 dissectie R: 1R, 2, 3, 3a, 3p, 4, 7, 8, 9 L: 3, 3p, 4, 5, 6, 7, 8 Goldstraw sampling R: 2, 3p, 4, 7, 8, 9 L: 4, 5, 6, 7, 8, 9 ECOG dissectie R: 4, 7 L: 5, 6, 7 ACOSOG Z0030 sampling /dissectie R: 2, 3, 4, 7, 8, 9 L: 4, 5, 6, 7, 8, 9 IASLC sampling ten minste 6 lymfeklieren: rechts: boven- en middenkwab: 2R, 4R, 7; onderkwab: 4R, 7, 8, 9 links: bovenkwab: 5, 6, 7; onderkwab: 7, 8, 9 Indien geen intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren plaatsvindt, worden positieve N2-lymfeklieren gemist bij 10-20% van de patiënten met NSCLC, ondanks de toepassing van moderne beeldvormende technieken en mediastinoscopie (zie hoofdstuk 1). 40,41 Aangaande de voorkeur voor complete mediastinale lymfeklierdissectie of systematische mediastinale lymfeklier- sampling bestaat een controverse. Er zijn drie prospectief gerandomiseerde onderzoeken en één prospectief niet-gerandomiseerd ondezoek 56 gepubliceerd waarin beide technieken met elkaar werden vergeleken. Deze onderzoeken verschillen 78 79

41 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG aangaande het aantal en de plaats van de gesampelde en gedisseceerde mediastinale lymfeklierstations en er werd niet standaard een mediastinoscopie verricht. In één van voornoemde drie onderzoeken en het prospectieve, niet-gerandomiseerde onderzoek werden meer positieve mediastinale lymfeklierstations gevonden met complete lymfeklierdissectie dan met systematische mediastinale lymfeklier- sampling : bij 13 patiënten versus 4 (p = 0,007) en 33 patiënten versus 13 (p = 0,001). 53,56 Dit resulteerde in beide onderzoeken niet in een verschil in percentage patiënten met N2-status, maar wel in een significant verschil in het aantal N2-niveaus. In het tweede van de drie gerandomiseerde onderzoeken wordt gesuggereerd dat systematische sampling tot minder nauwkeurige stadiëring leidt dan complete lymfeklierdissectie op grond van het grotere aantal stadium I-tumoren (98 versus 58) en het kleinere aantal stadium IIIA-tumoren (64 versus 115) in de sampling -groep. 55 In dit onderzoek werd echter alleen station 7 systematisch gesampled. De overige mediastinale lymfeklierstations werden gesampled op geleide van bevindingen bij inspectie en palpatie. In het gerandomiseerde onderzoek bij patiënten met NSCLC-stadium I en een perifeer gelegen tumor met een diameter < 2 cm die een complete mediastinale lymfeklierdissectie (n = 59) dan wel systematische lymfeklier- sampling (n = 56) ondergingen van de stations 2-9 op basis van inspectie en palpatie, gecombineerd met systematische verwijdering van lymfeklieren van de stations 4, 5 en 7, werd geen verschil aangetoond in percentage mediastinale lymfekliermetastasen, overleving of tumorrecidief. 54 Patiënten met hilaire of mediastinale lymfeklieren > 1 cm op de CT-scan werden geëxcludeerd. Er waren echter voor de vergelijking van de methoden slechts 8 patiënten met positieve N2-klieren in de dissectiegroep en 7 patiënten in de sampling -groep. Dit onderzoek is te klein om verschillen in recidief of overleving bij de geselecteerde patiëntengroep te kunnen aantonen. Izbicki et al. vonden geen significant langere overleving zonder recidief en geen significant betere totale overleving na complete mediastinale lymfeklierdissectie dan na systematische mediastinale lymfeklier- sampling. 53 Wu et al. vonden een significant betere mediane overleving in de groep met complete mediastinale lymfeklierdissectie (59 maanden) dan in die met systematische sampling (34 maanden) en een significant betere 5-jaarsoverleving in de dissectiegroep met stadium I, II en IIIA. 55 Er zijn aanwijzingen in het onderzoek van Keller et al. dat er een betere overleving kan worden bereikt met een complete mediastinale lymfeklierdissectie dan met een systematische lymfeklier- sampling bij patiënten met NSCLC-stadium II en IIIa in de rechterlong. 56 De mediane overleving in de dissectiegroep was 57,5 maanden en in de sampling -groep 29,2 maanden (p < 0,001). De betere overleving in de groep met een tumor in de rechterlong kan worden verklaard op basis van het verschil in lymfedrainage tussen de linker- en rechterlong. Een groter percentage tumoren uitgaande van de linker- dan van de rechterlong metastaseert naar contralaterale mediastinale lymfeklierstations. 32,33 Bovendien is er alleen aan de rechterzijde een goede toegang tot de mediastinale lymfeklierstations, waardoor een complete lymfeklierdissectie rechts beter kan worden verricht. Sugi et al. toonden een significant verschil in morbiditeit tussen de dissectie- en de sampling - groep aan: 26,8% versus 3,4%, zonder aan de chirurgische procedure gerelateerde sterfte. 54 In het onderzoek van Wu et al. werd 5% morbiditeit vermeld zonder vergelijking van de groepen. 55 Retrospectief onderzoek van 155 patiënten die een longresectie wegens NSCLC hadden ondergaan, waarbij mediastinale lymfeklier- sampling, systematische mediastinale lymfeklier- sampling of complete mediastinale lymfeklierdissectie werd verricht, toonde bij 3 patiënten in de dissectiegroep een laesie van de n. recurrens en bij 2 een chylothorax. 43 De in opzet curatieve mediastinale lymfeklierdissectie heeft niet algemeen ingang gevonden. Voorstanders hiervan vindt men vrijwel uitsluitend in Japan. Pleurale lavage Verschillende onderzoeken tonen aan dat de uitslag van de lavage van de pleuraholte voorafgaand aan het verwijderen van lymfeklieren en longresectie voorspellende waarde heeft voor de prognose van patiënten met NSCLC Er zijn twee plausibele verklaringen voor tumorcellen in de pleuraholte beschreven: exfoliatie van tumorcellen bij tumoren met invasie in de pleura visceralis en lymfogene uitzaaiing van tumorcellen. 58,60,61 Nadat de thorax is geopend, vindt met 300 ml fysiologisch-zoutoplossing lavage van de pleuraholte plaats gedurende 1 minuut, voordat manipulatie van de long plaatsvindt. Er is geen morbiditeit of sterfte als gevolg van deze diagnostische procedure beschreven. Een positieve lavage wordt vaker gevonden bij een hoger TNM-stadium en hangt samen met een slechtere prognose Multivariate analyse in één van deze onderzoeken toonde aan dat een positieve cytologie-uitslag van de pleurale lavage een onafhankelijke determinant is voor de prognose. 62 De overleving is echter beter dan bij patiënten met een pleura-effusie op basis van een pleuritis carcinomatosa. 62 In het onderzoek van Hillerdal et al. werd een verschil in 3-jaarsoverleving gevonden, dat niet statistisch significant was: 64% bij een negatieve cytologie-uitslag versus 41% bij een positieve. 63 Het is denkbaar dat de statistische power van dit onderzoek onvoldoende was om een significant verschil aan te tonen. Een overzicht van de onderzoeken is weergegeven in tabel Vooralsnog leidt een positieve uitslag van de lavage niet tot een stadiëring als T4 en worden er aan deze bevinding geen therapeutische consequenties verbonden. Het verzamelen van deze informatie lijkt momenteel alleen van belang in onderzoeksverband. Conclusies Niveau 2 Niveau 2 Vriescoupe-onderzoek van een longhaard zonder zekere weefseldiagnose is betrouwbaar. Dit is ook van toepassing op vriescoupe-onderzoek van lymfeklieren en het bronchusresectievlak. B Maygarden ; Nashef ; Oneson ; Mair ; Scucchi ; Nakazawa ; Holaday ; Hayes ; Kaufman Een microscopische tumorrest ter plaatse van het bronchusresectievlak leidt tot een slechtere overleving en een grotere kans op recidief, zowel lokaal als op afstand. B Snijder ; Dienemann ; Kara C Hofmann ; Liewald ; Hermanek

42 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Tabel 4.4 Prognostische waarde van pleurale lavagecytologie bij NSCLC Eerste auteur; Onderzoekstype Aantal Onderzoek Uitkomst: Resultaat Opmerkingen Bewijsklasse jaar van publicatie patiënten positieve lavage (in %) Okumura; 57 niet-vergelijkend 164 pleurale lavage 14 stadium I en II met positieve positieve uitslag lavage C 1991 na thoracotomie lavage hogere kans op lokaal gecorreleerd met ptnm recidief (pleura/pericard) dan en pleurale uitbreiding met negatieve uitslag (17,4 versus 0,7%; p < 0,05) Kondo; 58 niet-vergelijkend 467 pleurale lavage 9 bij positieve uitslag 3-jaars- prognose van patiënten C 1993 na thoracotomie overleving 22,9% en bij met positieve uitslag even negatieve uitslag 68,7% slecht als stadium IIIB of IV Buhr; 60 niet-vergelijkend 324 pleurale lavage na 38,6 bij positieve uitslag 4-jaars- C 1997 thoracotomie bij overleving 35% en bij negatieve NSCLC stadium uitslag 69% (p = 0,037) I-IV, cytologie Papanicolaou IV en V positief Hillerdal; 63 niet-vergelijkend 138 pleurale lavage na 12,3 bij positieve uitslag 3-jaars- C 1998 thoracotomie overleving 41,2% en bij negatieve uitslag 60,2% (p > 0,05) Dresler; 61 niet-vergelijkend 130 pleurale lavage na 13,1 bij stadium I met positieve uitslag C 1999 thoracotomie significant slechtere overleving dan met negatieve uitslag Okada; 62 niet-vergelijkend 1000 pleurale lavage na 4,5 5-jaarsoverleving bij positieve uitslag pleurale lavage C 2003 thoracotomie; uitslag 28% en bij negatieve cytologie onafhankelijke Giemsa en uitslag 68% (p < 0,0001) prognostische factor Papanicolaou kleuring; (p = 0,029); metastasen op Papanicolaou IV en V afstand frequenter dan lokaal positief recidief: 42,2 versus 22,2% Niveau 2 Niveau 3 Niveau 2 Niveau 4 Niveau 1 Niveau 3 Een microscopische tumorrest ter plaatse van het bronchusresectievlak verhoogt het risico op een bronchopleurale fistel. Bij bronchoplastische procedures is er een verhoogde kans op anastomosecomplicaties. B Ghiribelli ; Dienemann ; Heikkila ; Asamura ; Yatsuyanagi C Soorae ; Hofmann ; Liewald Een reoperatie voor uitbreiding van de resectie ( completion pneumonectomy ) geeft een verhoogde kans op sterfte en complicaties. C Tronc De uitbreiding van de tumor buiten de macroscopische tumorgrens is beperkt tot maximaal 3 cm. B Kayser ; Maygarden C Soorae ; Kara De beschikbaarheid van vriescoupe-onderzoek tijdens oncologische longchirurgie is noodzakelijk. D Mening van de werkgroep Intraoperatieve evaluatie van mediastinale lymfeklieren resulteert bij 10-20% van de patiënten in een hoger TNM-stadium ( upstaging ) dan preoperatieve stadiëring. A1 Toloza B Reed De kans op metastasen in een mediastinaal lymfeklierstation is afhankelijk van de T-status, het histologische type van de tumor, de locatie van de primaire tumor en van het mediastinale lymfeklierstation, de aanwezigheid en plaats van metastasen in N1-lymfeklieren. C Greschuchna ; Nohl-Oser ; Watanabe ; Takizawa ; Okada ; Naruke

43 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Niveau 3 Niveau 2 Niveau 2 Met mediastinale lymfeklierdissectie worden meer positieve mediastinale lymfeklieren gevonden dan met systematische mediastinale lymfeklier- sampling, zonder dat dit het aantal patiënten met N2-status beïnvloedt. B Izbicki C Keller Het is onduidelijk of bij patiënten met NSCLC een verbetere overleving kan worden bereikt met een complete mediastinale lymfeklierdissectie dan met een systematische lymfeklier- sampling. B Izbicki ; Sugi ; Wu C Keller De data met betrekking tot een verschil in morbiditeit tussen complete mediastinale lymfeklierdissectie en systematische mediastinale lymfeklier- sampling zijn tegenstrijdig. B Sugi ; Izbicki C Bollen Aanbevelingen Indien er preoperatief geen weefseldiagnose bekend is, wordt intraoperatief vriescoupeonderzoek van de tumor aanbevolen alvorens tot longresectie over te gaan. Indien de macroscopische bevindingen van lymfeklieren daar aanleiding toe geven (aanwijzingen voor extranodale groei of bulky disease ), wordt aanbevolen intraoperatief vriescoupe-onderzoek te verrichten. Dit is van toepassing indien de uitslag van dit onderzoek invloed kan hebben op de chirurgische procedure (longresectie en/of mediastinale lymfeklierdissectie). Bij centrale tumoren is intraoperatief vriescoupe-onderzoek van het bronchusresectievlak aanbevolen, tenzij een positieve uitslag geen invloed heeft op de chirurgische procedure. Alle intrapulmonaal en hilair gelegen lymfeklieren (de N1-klierstations 10, 11 en 12) dienen, ongeacht de lokalisatie van de longtumor, zoveel mogelijk en bloc met het resectiepreparaat te worden verwijderd. Ter bepaling van de mediastinale lymfeklierstatus (N2-stations) worden peroperatief ten minste de lymfeklierstations waarop de tumor bij voorkeur draineert, systematisch gesampled. Overige overwegingen De American College of Surgeons Oncology Group voert momenteel een gerandomiseerd onderzoek uit bij patiënten met NSCLC-stadium I en II. Hierbij wordt complete mediastinale lymfeklierdissectie vergeleken met systematische mediastinale lymfeklier- sampling met als vraagstelling of er een verschil is in postoperatieve complicaties en totale overleving ( Z00030 lymph node trial). In afwachting van de resultaten van dit grote gerandomiseerde onderzoek geeft de werkgroep vooralsnog de voorkeur aan systematische mediastinale lymfeklier- sampling gebaseerd op de route waarlangs de lymfedrainage van de longkwab waarin de tumor zich bevindt, bij voorkeur plaatsvindt, waarbij tevens alle lymfeklieren van NI-stations 10,11 en 12 worden gedisseceerd. Daarmee sluit de werkgroep zich aan bij de richtlijnen van de IASLC, de internationale commissie die zich bezighoudt met onder meer de intraoperatieve stadiëring van het NSCLC. 52 De aanwijzingen dat met deze methode de N-status betrouwbaar wordt vastgesteld en de haalbaarheid van de toegepaste methode gezien de huidige praktijk in Nederland, spelen daarbij een rol, evenals de mogelijke significant en substantieel verhoogde morbiditeit van complete mediastinale lymfeklierdissectie. 43,54 Het beschikken over en laagdrempelig uitvoeren van vriescoupe-onderzoek is daarbij van belang, aangezien lymfekliermetastasen in N2-klieren op zich een reden vormen om een mediastinale lymfeklierdissectie te verrichten in plaats van een systematische lymfeklier- sampling. Aangezien de uitslag van de pleurale lavage op dit moment geen consequenties heeft voor de behandeling, is dit onderzoek alleen van potentieel belang in onderzoeksverband. Concreet betekent dat voor: - de rechterboven- en middenkwab: de klierstations 2R, 4R en 7; - de rechteronderkwab: de klierstations 4R, 7, 8 en 9; - de linkerbovenkwab: de klierstations 5, 6 en 7; - de linkeronderkwab: de klierstations 7, 8 en Operatieverslag Bij de verslaglegging van een operatie wegens NSCLC is het algemeen gebruik dat bevindingen die voor een accurate bepaling van de TNM-status nodig zijn, worden vermeld. Tevens is het van belang dat de gegevens betreffende de intraoperatieve evaluatie van de N1-en N2-lymfeklieren en de gehanteerde methode van intraoperatieve evaluatie van de N-status, eventuele pleurale lavage (tijdstip en methode) en de verrichte chirurgische procedure eenduidig worden vastgelegd. In het verslag dient de intraoperatieve TNM-classificatie te worden opgenomen. De radicaliteit van de resectie wordt als volgt aangeduid. Indien het bronchusresectievlak door middel van vriescoupe-onderzoek is beoordeeld: R0: geen tumorweefsel achtergebleven in de resectievlakken; R1: microscopisch tumorweefsel achtergebleven; R2: macroscopische rest tumorweefsel achtergebleven. Resectievlakken waar potentieel tumorweefsel is achtergebleven, worden met het oog op postoperatieve radiotherapie gemarkeerd. Intraoperatief opgetreden complicaties zijn eveneens vermeldenswaardig

44 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Aanbeveling Na een operatie wegens NSCLC dient het operatieverslag informatie te bevatten over: - chirurgische benadering (thoracotomie, sternotomie, enzovoort); - lokalisatie, grootte en uitbreiding van de tumor en de afstand tot de hoofdcarina; - aan- of afwezigheid van satelliethaarden en metastasen in andere kwabben; - lymfeklierstations (extranodale groei) en gebruikte chirurgische techniek voor evaluatie van mediastinale lymfeklieren; - aanwezigheid en aspect van pleuravocht; eventuele pleurale lavage (tijdstip en methode); - afstand van de tumor tot de resectievlakken, in het bijzonder het bronchusresectievlak; - uitslag van vriescoupe-onderzoek, indien verricht; - macroscopische radicaliteit van de resectie; - plaats van eventuele clips als markering van resectievlakken; - peroperatief overleg met andere disciplines; - eventuele complicaties; - conclusie: verrichte operatie met intraoperatieve stadiëring. 4.3 Pathologieverslag Door toepassing van gevoeligere technieken is het mogelijk metastasen te detecteren die bij conventioneel histopathologisch onderzoek niet zouden worden opgemerkt (occulte metastasen). De technieken die kunnen worden toegepast, zijn als volgt. Allereerst kunnen lymfeklieren op serie worden gesneden, waardoor het aantal doorsneden dat wordt onderzocht, sterk toeneemt. Ten tweede kan immunohistochemisch onderzoek worden verricht, waarbij antigenen die door tumorcellen tot expressie worden gebracht, worden aangetoond met een kleurreactie. Met deze methode kunnen individuele kankercellen worden aangetoond. Ten slotte is het mogelijk met moleculaire technieken tumorcellen aan te tonen. Een gevolg van het toepassen van deze gevoelige technieken is dat er meer metastasen worden ontdekt, hetgeen resulteert in upstaging (classificeren in een hoger stadium) van de N-status. In tabel 4.5 staan de uitkomsten vermeld van de belangrijkste onderzoeken waarbij de aanwezigheid van tumorcellen in de hilaire en/of mediastinale lymfeklieren van patiënten met een NSCLC met deze gevoelige technieken is onderzocht. 47,71-81 Tevens is het effect op ziektevrije en totale overleving weergegeven. De gebruikte methoden verschillen echter sterk met betrekking tot de gebruikte antilichamen, het aantal niveaus en de locatie van de onderzochte lymfeklieren. Uit deze onderzoeken blijkt dat upstaging veelvuldig voorkomt (gemiddeld: 38,5%; uitersten: 0-77,8). Bovendien blijkt in een deel van deze onderzoeken, met meer dan casus, dat de aanwezigheid van de met deze technieken gedetecteerde metastasen gecorreleerd is met een significante verkorting van de ziektevrije en de totale overleving. Ten behoeve van het pathologieverslag dient de patholoog adequate informatie te ontvangen omtrent de verrichte ingreep. De resectievlakken dienen te worden gemarkeerd in geval van aanwezigheid van additionele anatomische structuren en op plaatsen waar mogelijk irradicaliteit bestaat. Het verslag van de patholoog vermeldt ten minste alle bevindingen die ondubbelzinnige conclusies toelaten met betrekking tot stadiëring (ptnm-stadium) en volledigheid van resecties ( lung cancer form v2002.doc). Tevens wordt in het definitieve verslag het histologische type van de tumor volgens de WHO-criteria vermeld Additionele informatie die in het rapport kan worden opgenomen, betreft de correlatie met eerder onderzoek, inclusief eventueel gereviseerd materiaal. Indien neoadjuvante therapie heeft plaatsgevonden, is de evaluatie van de respons relevant, met name de aanwezigheid van necrotische en/of overlevende tumorcellen. Het gebruik van richtlijnen en invulformulieren (checklist; zie figuur 4.1 aan het einde van dit hoofdstuk) draagt bij tot de volledigheid van de verslaglegging. 69,70 Waarde van immunohistochemisch onderzoek en seriecoupes bij de beoordeling van mediastinale en hilaire lymfeklieren De bepaling van de N-status bij patiënten met een NSCLC heeft prognostische waarde en is van groot belang voor de keuze van de behandeling. Bij routinematig histopathologisch onderzoek wordt gebruikgemaakt van hematoxyline-eosine (HE)-gekleurde standaardcoupes van de verwijderde lymfeklieren

45 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Tabel 4.5 Immunohistochemie van lymfeklieren bij NSCLC Eerste auteur; Techniek Referentietest Patiëntenaantal, N-status Resultaat: Uitkomst: Opmerking Bewijsklasse jaar van publicatie en onderzochte lymfeklieren upstaging recidief of overleving Gu; IHC-cytokeratine; HE-kleuring 49 N0 22 (45%): recidief: toename B IHC-p53 hilaire en 9 x N0 N1 overleving: afname mediastinale 13 x N0 N2 (stat.sign) lymfeklieren Liptay; sentinel node HE-kleuring 9 N0 7 (78%): 6 geïdentificeerd met B IHC-cytokeratine (subset uit onderzoek) 6 x N0 N1 seriecoupe; 1 geïdentifi- (AE1/AE3) 1 x N0 N2 ceerd met IHC; seriecoupe skip -metastasen geïdentificeerd Izbicki; IHC-Berep4 HE-kleuring (31%): ziektevrije overleving: skip -metastasen B vriescoupe 73 x N0 20 (/73) x N0 N2 afname geïdentificeerd 20 x N1 9 (/20) x N1 N2 mediastinale lymfeklieren Maruyama; IHC-cytokeratine HE-kleuring (73%): nv B (Cam5.2) 21 x T1N0 T1: 11 x N0 N1 20 x T2N0 en 3 x N0 N2 mediastinale en T2: 7 x N0 N1 hilaire lymfeklieren en 9 x N0 N2 Kawano; IHC-cytokeratine HE-kleuring 49 N0 13 (27%): overleving: geen verschil skip -metastasen B (AE1/AE3) en mediastinale T1: 6 x N0 N2 geïdentificeerd; Berep4 lymfeklieren T2: 7 x N0 N2 mogelijk geen drie niveaus, overlevingsvoordeel uitgebreide vanwege uitgebreide mediastinum- mediastinum-lymfeklierlymfeklierdissectie dissectie Osaki; IHC-cytokeratine HE-kleuring 115 N0 32 (28%): N0 N1 geen verschil - lymfeklier 1/2 +: 11 B mediastinale en 19 x N0 N1 N0 N2-overleving: minder recidieven alle hilaire lymfeklieren 13 x N0 N2 hematogeen disseminatie. - geen relatie lymfeklier + en beenmerg + - geen overlevingsverschil beenmerg + of - Vervolg Tabel 4.5 Immunohistochemie van lymfeklieren bij NSCLC Eerste auteur; Techniek Referentietest Patiëntenaantal, N-status Resultaat: Uitkomst: Opmerking Bewijsklasse jaar van publicatie en onderzochte lymfeklieren upstaging recidief of overleving Oosterhuis; IHC-cytokeratine HE-kleuring 20 (fout-negatief in 7 (35%): 158 patiënten N0 na B (MNF116) routine mediastinoscopie, 7 x N0 N2 mediastinoscopie; na sentinel node positieve lymfeklier in chirurgie: 25 N1 en chirurgische lymfeklier- 24 N2; dus 24 dissectie) N2-patiënten fout-neg. mediastinoscopische scopie ; oorzaken: (1) 4 lymfeklier-re-evaluatie patiënten N2 lymfeklier met IHC en seriecoupe onbereikbaar, (2) sampling error in lymfeklier, (3) gemiste micrometastasen Chen; IHC-cytokeratine HE-kleuring 60 N0 38 (63,3%): ziektevrije overleving: B (polyklonaal) 38 N0 N1/2 afname Dobashi; IHC-p53 HE-kleuring 31 N0 14 (45%): ziektevrije overleving: B (in p53+ tumoren) (101 patiënten 47 5 N0 N1 afname tumor p N0 N2 overleving: afname N0; rest N1 of N2) (stat. sign.) Hashimoto; IHC-cytokeratine HE-kleuring 22 N0 (hilaire en 23 (74,2%): overleving: geen verschil B (Cam5.2) mediastinale lymfeklieren) 22 N0 8 N1; 9 N1 (mediastinale 9 N2 lymfeklieren) 9 N1 7 N2 Sioris; IHC-cytokeratine, HE-kleuring 19 N0 geen (0%) B Berep-4 upstaging Nicholson; IHC + seriecoupe, HE-kleuring 49 N0 3 (6,1%) overleving: geen verschil ook benigne mesotheliale B cytokeratine MNF116 inclusies geïdentificeerd bij twee patiënten (MNF116 +) IHC = immunohistochemisch onderzoek; HE= hematoxyline-eosine; nv = niet vermeld

46 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Conclusies Niveau 2 Niveau 2 Het gebruik van richtlijnen en invulformulieren (checklists) bij de pathologierapportage draagt bij tot de volledigheid van de verslaglegging. B Branston ; Gephardt Er zijn aanwijzingen dat de toepassing van gevoelige histologische technieken voor het aantonen van metastasen leidt tot de detectie van meer lymfekliermetastasen in mediastinale en/of hilaire lymfeklieren met als gevolg upstaging. Aanbevelingen In de pathologierapportage dienen ten minste alle bevindingen te worden verslagen die ondubbelzinnige conclusies toelaten met betrekking tot stadiëring (ptnm-stadium) en volledigheid van resecties. Het verdient aanbeveling voor de pathologie verslaglegging een checklist (zie figuur 4.1) te gebruiken. De verwijderde lymfeklieren dienen te worden onderzocht door middel van HE-kleuring en immunohistochemische technieken. Niveau 2 B Liptay ; Gu ; Izbicki ; Maruyama ; Kawano ; Osaki ; Oosterhuis ; Chen ; Dobashi ; Hashimito ; Sioris ; Nicholson Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van lymfekliermetastasen die door additionele histologische technieken gedetecteerd zijn, samenhangt met een verkorting van de ziektevrije en de totale overleving. B Liptay ; Gu ; Izbicki ; Maruyama ; Kawano ; Osaki ; Oosterhuis ; Chen ; Dobashi ; Hashimito ; Sioris ; Nicholson Overige overwegingen Aangezien er aanwijzingen zijn dat de toepassing van gevoelige histologische technieken leidt tot de detectie van een hoger aantal lymfekliermetastasen en ook dat de op deze wijze gedetecteerde metastasen gecorreleerd zijn met een slechtere prognose, lijkt het aangewezen deze technieken routinematig toe te passen. De indruk bestaat dat, indien er zorgvuldig wordt gewerkt en alle lymfeklieren worden ingesloten en de lymfeklieren in plakjes met een dikte van 3 mm worden gesneden, een groter deel van de lymfekliermetastasen ook met standaard-histologisch onderzoek (HE-kleuring) zullen worden ontdekt. De plaats van lymfkliermetastasen in N1-stations heeft prognostische betekenis (lobaire of extralobaire metastasen) en kan ook therapeutische consequenties hebben. Daarom dienen niet alleen N2- maar ook N1-lymfeklieren per station separaat ingesloten en te worden verslagen. De genoemde prognostische relevantie van immunohistochemisch onderzoek bij negatieve lymfeklieren is ook aangetoond bij mediastinale lymfeklieren. Immunohistochemisch onderzoek wordt daarom ook van belang geacht bij lymfeklieren die zijn verkregen via mediastinoscopie. Literatuur 1. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997;111: Passlick B, Sitar I, Sienel W, Thetter O, Morresi-Hauf A. Significance of lymphangiosis carcinomatosa at the bronchial resection margin in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2001;72: Soorae AS, Stevenson HM. Survival with residual tumor on the bronchial margin after resection for bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1979;78: Snijder RJ, Brutel de la Rivière A, Elbers HJJ, Bosch JMM van den. Survival in resected stage I lung cancer with residual tumor at the bronchial resection margin. Ann Thorac Surg 1998;65: Hofmann HS, Taege C, Lautenschlager C, Neef H, Silber RE. Microscopic (R1) and macroscopic (R2) residual disease in patients with resected non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2002;21: Kaiser LR, Fleshner P, Keller S, Martini N. Significance of extramucosal residual tumor at the bronchial resection margin. Ann Thorac Surg 1989;47: Lacasse Y, Bucher HC, Wong E, Griffith L, Walter S, Ginsberg RJ, et al, for the Canadian Lung Oncology Group. Incomplete resection in non-small cell lung cancer: need for a new definition. Ann Thorac Surg 1998;65: Massard G, Doddoli C, Gasser B, Ducrocq X, Kessler R, Schumacher C, et al. Prognostic implications of a positive bronchial resection margin. Eur J Cardiothorac Surg 2000;17: Gebitekin C, Gupta NK, Satur CM, Olgac G, Martin PG, Saunders NR, et al. Fate of patients with residual tumour at the bronchial resection margin. Eur J Cardiothorac Surg 1994;8:339-42; discussion Lequaglie C, Conti B, Brega Massone PP, Giudice G. Unsuspected residual disease at the resection margin after surgery for lung cancer: fate of patients after long-term follow-up. Eur J Cardiothorac Surg 2003;23: Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Bisceglie M di, Gotti G. Treatment and survival after lung resection for non-small cell lung cancer in patients with microscopic residual disease at the bronchial stump. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16: Liewald F, Hatz RA, Dienemann H, Sunder-Plassmann L. Importance of microscopic residual disease at the bronchial resection margin after resection for non-small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;104: Hermanek P, Wittekind C. Residual tumor (R) classification and prognosis. Semin Surg Oncol 1994;10: Dienemann H, Trainer C, Hoffmann H, Bülzebruck, Muley T, Kayser K, et al. Inkomplette Resektionen bei Bronchialcarcinom: Morbidität und Prognose. Chirurg 1997;68: Kara M, Dikmen E, Kiliç D, Dizbay Sack S, Orhan D, Kenan Köse S, et al. Prognostic implications of microscopic proximal bronchial extension in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2002;74:

47 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG 16. Heikkila L, Harjula A, Suomalainen RJ, Mattila P, Mattila S. Residual carcinoma in bronchial resection line. Ann Chir Gynaecol 1986;75: Asamura H, Naruke T, Tsuchiya R, Goya T, Kondo H, Suemasu K. Bronchopleural fistulas associated with lung cancer operations. Univariate and multivariate analysis of risk factors, management and outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1992;104: Yatsuyanagi E, Hirata S, Yamazaki K, Sasajima T, Kubo Y. Anastomotic complications after bronchoplastic procedures for nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000;70: Kaiser LR, Fleshner P, Keller S, Martini N. Significance of extramucosal residual tumor at the bronchial resection margin. Ann Thorac Surg 1989;47: Tronc F, Grégoire J, Rouleau J, Deslauriers J. Techniques of pneumonectomy. Completion pneumonectomy. Chest Surg Clin N Am 1999;9: Kayser K, Anyanwu E, Bauer H-G, Vogt-Moykopf I. Tumor presence at the resection boundaries and lymph-node metastasis in bronchial carcinoma patients. Thorac Cardiovasc Surg 1993;41: Kara M, Dizbay Sack S, Orhan D, Yavuser S. Changing patterns of lung cancer; (3/4 in.) 1.9 cm; still a safe length for bronchial resection margin? Lung Cancer 2000;30: Maygarden S, Detterbeck FC, Funkhouser WK. Bronchial margins in lung cancer resection specimens: utility of frozen section and gross evaluation. Mod Pathol 2004: Nashef SA, Kakadellis JG, Hasleton PS, Whittaker JS, Gregory CM, Jones MT. Histological examination of peroperative frozen sections in suspected lung cancer. Thorax 1993;48: Oneson RH, Minke JA, Silverberg SG. Intraoperative pathologic consultation. An audit of 1,000 recent consecutive cases. Am J Surg Pathol 1989;13: Mair S, Lash RH, Suskin D, Mendelsohn G. Intraoperative surgical specimen evaluation: frozen section analysis, cytologic examination, or both? A comparative study of 206 cases. Am J Clin Pathol 1991;96: Scucchi LF, Stefano D di, Cosentino L, Vecchione A. Value of cytology as an adjunctive intraoperative diagnostic method. An audit of 2,250 consecutive cases. Acta Cytol 1997;41: Nakazawa H, Rosen P, Lane N, Lattes R. Frozen section experience in 3000 cases. Accuracy, limitations, and value in residency training. Am J Clin Pathol 1968;49: Holaday WJ, Assor D. Ten thousand consecutive frozen sections. A retrospective study focusing on accuracy and quality control. Am J Clin Pathol 1974;61: Hayes MM, Jones EA, Zhang DY. Diagnoses made by frozen-section examination of surgical specimens in a small Canadian hospital. Can J Surg 1993;36: Kaufman Z, Lew S, Griffel B, Dinbar A. Frozen-section diagnosis in surgical pathology. A prospective analysis of 526 frozen sections. Cancer 1986;57: Greschuchna D, Maassen W. Die Lymphogenen Absiedlungswege des Bronchialkarzinoms. Stuttgart: Thieme, Nohl-Ohser HC. Lymphatics of the lung. In: Shields TW (ed). General Thoracic Surgery. 2nd edition. Philadelphia: Lea and Febiger, 1983: Watanabe Y, Shimizu J, Tsubota M, Iwa T. Mediastinal spread of metastatic lymph nodes in bronchogenic carcinoma. Mediastinal nodal metastasis in lung cancer. Chest 1990;1990: Takizawa T, Terashima M, Koike T, Akamatsu H, Kurita Y, Yokoyama A. Mediastinal lymph node metastasis in patients with clinical stage I peripheral non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113: Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y. Proposal for reasonable mediastinal lymphadenectomy in bronchogenic carcinomas: role of subcarinal nodes in selective dissection. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;116: Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Nakayama H, Asamura H. Lymph node sampling: how should it be done? Eur J Cardio-thorac Surg 1999;16(Suppl 1):S Robinson LA, Wagner H, Ruckdeschel JC. Treatment of stage III non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:S Keller SM. Complete mediastinal lymph node dissection-does it make a difference? Lung Cancer 2002;36: Reed CE, Harpole DH, Posther KE, Woolson SL, Downey RJ, Meyers BF, et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: The utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, McCrory DC. Invasive staging of non-small cell lung cancer. A review of the current evidence. Chest 2003;123:S Gaer JAR, Goldstraw P. Intraoperative assessment of nodal staging at thoracotomy for carcinoma of the bronchus. Eur J Cardiothorac Surg 1990;4: Bollen ECM, Duin CJ van, Theunissen PHMH, Hof-Grootenboer BP van t, Blijham GH. Mediastinal lymph node dissection in resected lung cancer: morbidity and accuracy of staging. Ann Thorac Surg 1993;55: Martini N, Flehinger BJ. The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Am 1987;67: Maggi G, Casadio C, Manusco M, Oliaro A, Cianci R, Ruffini E. Resection and radical lymphadenectomy for lung cancer: prognostic significance of lymphatic metastases. Int Surg 1990;75: Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuhiya R, Shimosato Y, Naruke T. Lymph node involvement, recurrence, and prognosis in resected small, peripheral, non-small-cell lung carcinomas: are these carcinomas candidates for video-assisted lobectomy? J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111: Liptay MJ, Grondin SC, Fry WA, Pozdol C, Carson D, Knop C, et al. Intraoperative sentinel lymph node mapping in non-small-cell lung cancer improves detection of lymph node metastases. J Clin Oncol 2002;20: Little AG. Sentinel lymph node biopsy for staging of lung cancer. Surg Clin North Am 2002;82: Handboek UICC 50. Handboek Lung Cancer Study Group. 51. ECOG Keller SM, Adak S, Wagner H, Johnson DH, Eastern Cooperative Oncology Group. A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2000;343: IASLC. Estadificación ganglionar intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogenico. Documento de consenso. Arch Bronconeumonol 2001;37: Izbicki JR, Passlick B, Karg O, Bloechle C, Pantel K, Knoefel WT, et al. Impact of radical systematic mediastinal lymphadenectomy on tumor staging in lung cancer. Ann Thorac Surg 1995;59: Sugi K, Nawata K, Fujita N, Ueda K, Tanaka T, Matsuoka T, et al. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed non-small-cell lung cancer less than 2 cm in diameter. World J Surg 1998;22: Wu Y, Huang Z, Wang S, Yang X, Ou W. A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002;36: Keller SM, Adak S, Wagner H, Johnson DH, Eastern Cooperative Oncology Group. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stages II and III non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000;70: Okumura M, Ohshima S, Kotake Y, Morino H, Kikui M, Yasumitsi T. Intraoperative pleural lavage cytology in lung cancer patients. Ann Thorac Surg 1991;51: Kondo H, Asamura H, Suemasu K, Goya T, Tsuciya R, Naruke T, et al. Prognostic significance of pleural lavage cytology immediately after thoracotomy in patients with lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:

48 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG 59. Higashiyama M, Doi O, Kodama K, Yokouchi H, Tatcishi R, Horai T, et al. Pleural lavage cytology immediately after thoracotomy and before closure of the thoracic cavity for lung cancer without pleural effusion and dissemination: clinicopathologic and prognostic analysis. Ann Surg Oncol 1997;4: Buhr J, Berghauser KH, Gonner S, Kelm C, Burkhardt EA, Padberg WM. The prognostic significance of tumor cell detection in intraoperative pleural lavage and lung tissue cultures for patients with lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113: Dresler CM, Fratelli C, Babb J. Prognostic value of positive pleural lavage in patients with lung cancer resection. Ann Thorac Surg 1999;67: Okada M, Sakamoto T, Nishio W, Uchino K, Tsuboshima K, Tsubota N. Pleural lavage cytology in non-small cell lung cancer: Lessons from 1000 consecutive resections. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126: Hillerdal G, Dervnik L, Almgren S, Kling P, Gustafsson G. Prognostic value of malignant cells in pleural lavage at thoracotomy for bronchial carcinoma. Lung Cancer 1998;21: The Royal College of Pathologists. Minimum data set for lung cancer. Checklist ( worddocs/dataset lung cancer form v2002.doc). 65. Association of directors of anatomic and surgical pathology. Recommendations for the reporting of resected primary lung carcinomas. Am J Clin Pathol 1995;269: Travis WD, Colby TV, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. Histological typing of lung and pleural tumors. 3rd edition. New York: Springer Verlag, Commissie Beroeps Uitoefening (CBU), Nederlandse Vereniging voor Pathologie. Protocol Longcarcinoom. Amsterdam: NVP, Gibbs AR, Attanoos RL. Examination of lung specimens. J Clin Path 2000;53: Branston LK, Greening S, Newcombe RG, Daoud R, Abraham JM, Wood F, et al. Implementation of guidelines and computerized forms improves completeness of cancer pathology reporting. The CROPS project: a randomized controlled trial in pathology. Eur J Cancer 2002;38: Gephardt GN, Baker PB. Lung carcinoma surgical pathology rapport adequacy. Arch Path Lab Med 1996;120: Gu CD, Osaki T, Oyama T, Inoue M, Kodate M, Dobashi K, et al. Detection of micrometastatic tumor cells in pn0 lymph nodes of patients with completely resected nonsmall cell lung cancer: impact on recurrence and Survival. Ann Surg 2002;235: Izbicki JR, Passlick B, Hosch SB, Kubuschock B, Schneider C, Busch C, et al. Mode of spread in the early phase of lymphatic metastasis in non-small-cell lung cancer: significance of nodal micrometastasis. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112: Maruyama R, Sugio K, Fukuyama Y, Hamatake M, Sakada T, Saitoh G, et al. Evaluation of p53 alterations in occult lymph node metastases. J Surg Oncol 2000;73: Kawano R, Hata E, Ikeda S, Sakaguchi H. Micrometastasis to lymph nodes in stage I left lung cancer patients. Ann Thorac Surg 2002;73: Osaki T, Oyama T, Gu CD, Yamashita T, So T, Takenoyama M, et al. Prognostic impact of micrometastatic tumor cells in the lymph nodes and bone marrow of patients with completely resected stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20: Oosterhuis JW, Theunissen PH, Bollen EC. Improved pre-operative mediastinal staging in non-small-cell lung cancer by serial sectioning and immunohistochemical staining of lymph-node biopsies. Eur J Cardiothorac Surg 2001;20: Chen ZL, Perez S, Holmes EC, Wang HJ, Coulson WF, Wen DR, et al. Frequency and distribution of occult micrometastases in lymph nodes of patients with non-small-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst 1993;85: Dobashi K, Sugio K, Osaki T, Oka T, Yasumoto K. Micrometastatic P53-positive cells in the lymph nodes of nonsmall-cell lung cancer: prognostic significance. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114: Hashimoto T, Kobayashi Y, Ishikawa Y, Tsuchiya S, Okumura S, Nakagawa K, et al. Prognostic value of genetically diagnosed lymph node micrometastasis in non-small cell lung carcinoma cases. Cancer Res 2000;60: Sioris T, Helin H, Jarvenpaa R, Lahdensuo A, Tarkka M. Immuno-staining for detecting lymph node metastases in non-small cell lung cancer. Scand Cardiovasc J 2000;34: Nicholson AG, Graham AN, Pezzella F, Agneta G, Goldstraw P, Pastorino U. Does the use of immunohistochemistry to identify micrometastases provide useful information in the staging of node-negative non-small cell lung carcinomas? Lung Cancer 1997;18:

49 EISEN AAN INTRAOPERATIEVE STADIËRING, HET OPERATIEVERSLAG EN HET PATHOLOGIEVERSLAG Figuur 4.1 Checklist pathologierapportage Procedure O wigexcisie/segmentectomie O VATS-excisie O lobectomie O bilobectomie O pneumonectomie (R/L) O sleeve -resectie O thoraxwandexcisie O overig Locatie tumor O rechterbovenkwab O middenkwab O rechteronderkwab O linkerbovenkwab O linkeronderkwab Tumorkenmerken O grootte: cm O afstand tumor tot bronchusresectievlak:.. cm O afstand tumor overig (long)resectievlak:.. cm O atelectase/obstructiepneumonie: O ja O nee hele kwab/long: deel kwab/long: O ja O nee O ja O nee Histologisch type (volgens WHO) O plaveiselcelcarcinoom O adenocarcinoom O bronchio-alveolair celcarcinoom O kleincellig O grootcellig O ongedifferentieerd O gemengd (specificeer) O overig (specificeer (WHO)) Lokale uitbreiding Opleura visceralis O pleura parietalis/thoraxwand O mediastinale pleura O pericard O diafragma O grote vaten (aorta, a. en v. pulmonalis) O atrium, hart O maligne pleura-effusie O separate tumornodi in dezelfde long Marges (in mm) O bronchiaal O vrij O niet vrij O bloedvaten O vrij O niet vrij O longresectievlak O vrij O niet vrij O mediastinaal O vrij O niet vrij O thoraxwand O vrij O niet vrij Overige afwijkingen O emfyseem (gering, matig, ernstig) O interstitiële fibrose O overig (specificeer: oude tbc, littekens, pleurale plaques, asbest, etc) WHO-classificatie (beperkt tot NSCLC, meest voorkomende typen) O plaveiselcelcarcinoom (varianten: acinair, papillair, small cell, basaloïd) O adenocarcinoom (varianten: acinair, papillair, bronchio-alveolair) O grootcellig carcinoom (variant: grootcellig neuro-endocrien carcinoom) O adenosquameus carcinoom O carcinoom met pleiomorfe, sarcomatoïde of sarcomateuze elementen O speekselkliertype carcinoom Additionele informatie die in het rapport kan worden opgenomen O correlatie met eerder onderzoek, inclusief eventueel gereviseerd materiaal Lymfekliermetastasen O ipsilaterale hilaire/intrapulmonale klieren O aanwezig; aantal: O aantal met metastase (stations 10-14) (N1): O ipsilaterale mediastinale klieren O aanwezig; aantal: O aantal met metastase (stations 1-9) (N2): O contralaterale mediastinale/hilaire klieren; O aanwezig; aantal: O aantal met metastase ipsilaterale of contralaterale halsklieren of (N3): supraclaviculaire klieren 96 97

50 Hoofdstuk 5 Gecombineerde behandelingen bij resectabel en lokaal uitgebreid NSCLC Gecombineerde behandelingen bij resectabel en lokaal uitgebreid NSCLC bestaan uit chirurgie en/of radiotherapie en/of chemotherapie. Bij klinisch stadium I, II en beperkte III (T3N1) is chirurgie de behandeling van voorkeur. Bij stadium T4N0-1 op basis van meerdere tumoren in verschillende kwabben aan 1 zijde (M1) is chirurgie nog steeds een optie. De plaats van (neo)adjuvante chemotherapie is onduidelijk. De indicatiegebieden voor aanvullende radiotherapie zullen worden toegelicht. In de tekst worden deze tumorstadia aangeduid als resectabel NSCLC. Bij een lokaal uitgebreid klinisch stadium III NSCLC is er sprake van een ct4-tumor en/of zijn er klieruitzaaiingen in het mediastinum of supraclaviculair (cn2- of cn3-klieren). Bij patiënten met een goede performance -score (WHO-score 0-1 of Karnofsky-score 70%) is het streven naar een maximale kans op genezing met gecombineerde chemoradiotherapie. De genezingskansen zijn overigens desondanks niet hoog. Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC is nadrukkelijk geen onderscheid gemaakt tussen stadium IIIA en IIIB, daar deze categorieën in de besproken onderzoeken niet apart zijn geanalyseerd. Daardoor zijn geen uitspraken betreffende verschil in beleid voor stadium IIIA versus IIIB mogelijk. Patiënten met NSCLC-stadium III en te uitgebreide afwijkingen, onder andere met pleuritis carcinomatosa of contralaterale supraclaviculaire kliermetastasen of een te groot radiotherapieveld met het oog op de longfunctie, komen niet in aanmerking voor gecombineerde chemoradiotherapie. De behandeling en prognose zijn in deze situaties vergelijkbaar met NSCLCstadium IV (zie hoofdstuk 6). Bij patiënten met NSCLC stadium I-III en een slechte performance -score (WHO 2) en/of aanzienlijk onverklaard gewichtsverlies (> 5% in 3 maanden of > 10% in 6 maanden) is alleen palliatieve radiotherapie zinvol, dat wil zeggen een kort en lager gedoseerd radiotherapieschema (bij voorkeur 10 x 3 Gy of eventueel 2 x 8 Gy). 1-5 Deze patiënten worden hier niet nader besproken. 5.1 Resectabel NSCLC Wetenschappelijke onderbouwing Chirurgie plus chemotherapie Chemotherapie kan voorafgaand aan chirurgie worden gegeven als neoadjuvante behandeling, of volgend op chirurgie als adjuvante behandeling

51 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC De meerwaarde van neoadjuvante chemotherapie werd in een gerandomiseerd onderzoek bij 60 patiënten met cn2-nsclc onderzocht (tabel 5.1). 6,7 Het onderzoek werd voortijdig gesloten vanwege een significant overlevingsvoordeel voor de gecombineerde behandelarm. De 5-jaarsoverleving bedroeg 17% versus 0% (p = 0,005). 6 Het slechte resultaat in de alleen-chirurgie-arm suggereert dat deze cn2-tumoren in feite irresectabel waren. Vergelijkbare resultaten werden elders gevonden. 7 In beide onderzoeken was er echter een disbalans in prognostische kenmerken. Een onderzoek met slechts 27 patiënten liet na 18 maanden een trend tot verbeterde overleving zien na neoadjuvante chemotherapie. 8 In een Frans onderzoek werden 355 patiënten met resectabel stadium I, II, IIIA(N2) gerandomiseerd naar chirurgie en pre- en postoperatieve chemotherapie versus alleen chirurgie. 9 Chemotherapie was geassocieerd met een niet-significante verbetering in mediane overleving van 37 versus 26 maanden en 3-jaarsoverleving van 52% versus 41% (p = 0,15). Het voordeel van preoperatieve chemotherapie leek beperkt te zijn tot stadium I en II. De meta-analyse van de NSCLC Collaborative Group liet geen significant verschil in 5-jaarsoverleving zien voor adjuvante chemotherapie bij gereseceerd NSCLC-stadium I, II en III (n = 1394). 10 Een recent Japans onderzoek liet een absoluut verschil van 7% zien in 5-jaarsoverleving met adjuvant bestatin (aminopeptidaseremmer, in Nederland niet geregistreerd) in een placebogecontroleerd fase III-onderzoek bij 402 patiënten met een plaveiselcelcarcinoom in stadium I (p = 0,033). 11 Een ander Japans onderzoek liet geen significant overlevingsvoordeel zien van adjuvant UFT bij 221 patiënten met NSCLC-stadium I-II. 12 In de Big Lung Trial werd evenmin een overlevingsvoordeel van adjuvante chemotherapie aangetoond bij 381 gerandomiseerde patiënten. 13 Ook in het Adjuvant Lung Project Italy werd geen overlevingsverschil aangetoond bij randomisatie van patiënten naar wel of niet drie adjuvante MVP-kuren. 14 Daarentegen was er wel een significante overlevingsverschil in de International Adjuvant Lung Cancer Trial. 15 In dit onderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar 3 of 4 kuren platina-etoposide of platina/vinca-alkaloïden adjuvante chemotherapie, met een 5-jaarsoverleving van 40,4% met chirurgie versus 44,4% met chirurgie en adjuvante chemotherapie (p < 0,03). Gezien de tegenstrijdige resultaten kan de werkgroep geen aanbeveling formuleren over adjuvante chemotherapie na in opzet curatieve resectie. Conclusies Niveau 3 Niveau 1 Bij patiënten met een resectabel NSCLC-stadium I-III lijkt neoadjuvante chemotherapie voorafgaand aan chirurgie enige invloed op de overleving te hebben. B Rosell ; Roth ; Pass ; Depierre Bij patiënten met een radicaal gereseceerd NSCLC stadium I-III resulteert adjuvante chemotherapie in geen of een geringe (minder dan 5%) absolute toename van de 5-jaarsoverleving. A1 Non-Small Cell Collaborative Group A2 Ichinose ; Scagliotti ; Le Chevalier B Endo Tabel 5.1 Resectabel NSCLC: resultaten van neoadjuvante chemotherapie bij chirurgie (A-arm) versus alleen chirurgie (B-arm) Eerste auteur; Onderzoekstype Aantal patiënten NSCLC-stadium Interventie: Overleving (in %) Mediane Bewijsklasse jaar van publicatie neoadjuvante overleving chemotherapie (in maanden) Rosell; RCT 60 IIIA: 44 resectabel 3 x mitomycine- 5 jaar: B cn2; 16 T3N0 of T3N1 ifosfamide-cisplatine A: 17 A: 22 B: 0 B: 10 (p = 0,005) Roth; RCT 60 III: 42 resectabel cn2 3 x cyclofosfamide- 5 jaar: B etoposide-cisplatine A: 36 A: 21 (+ 3 adjuvant bij OR) B: 15 B: 14 (p = 0,056) Pass; RCT 27 resectabel cn2 2 x etoposide-cisplatine 1,5 jaar: B (+ 2 adjuvant) A: 64 A: 28,7 B: 60 B: 15,6 (p = 0,095) Depierre; RCT 355, resectabel I, II, IIIA (N2) 2 x mitomycine-ifosfamide- 4 jaar: B met 100 cn2 cisplatine (+ 2 adjuvant A: 44 A: 37 bij OR) B: 35 B: 26 (p = 0,15)

52 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC Pre- en postoperatieve radiotherapie Theoretische voordelen van preoperatieve radiotherapie zijn toename van de kans op resectabiliteit en afname van verspreiding van vitale tumorcellen tijdens de operatie. De nadelen zijn uitstel in chirurgische controle van de ziekte en risico op een toename van perioperatieve morbiditeit en sterfte. In twee gerandomiseerde onderzoeken met 331 respectievelijk 568 patiënten, uit de jaren zeventig, bij wie voorafgaande aan de operatie al dan niet een bestralingsdosis van 40 of 50 Gy werd toegediend, was de overleving niet toegenomen in de radiotherapiearmen. 16,17 Aangetekend wordt dat er suboptimale diagnostiek was met inclusie van patiënten met een kleincellig longcarcinoom. In een recenter onderzoek met 67 patiënten met N2- en/of T4 tumoren vond randomisatie plaats naar preoperatief chemotherapie of preoperatieve radiotherapie 44 Gy in 22 fracties. 18 Bij 50% was er een respons, onafhankelijk van het type voorbehandeling. De toxiciteit was aanzienlijk met 8 perioperatieve doden van 34 patiënten die een chirurgische exploratie ondergingen. Radiotherapie als postoperatieve behandeling heeft als doel de locoregionale controle te verhogen met daarnaast mogelijk een verbeterde overleving. Uit een meta-analyse bleek postoperatieve radiotherapie bij de subgroep met bewezen kliermetastasen in het mediastium (pn2) tot 35% reductie van het aantal recidieven te leiden. 19 Ondanks de betere lokale controle is tot nu toe geen aantoonbare winst in overleving aangetoond. Voor patiënten met pn0-1 leverde postoperatieve radiotherapie geen winst op na complete resectie. Een retrospectief onderzoek maakt melding van een reductie van het aantal lokale recidieven door postoperatieve radiotherapie bij een positief mediastinaal sneevlak. 20 Slater gaf 50 Gy postoperatief bij 19 patiënten met microscopische resttumor en negen met macroscopische resttumor. 21 De 5-jaarsoverleving bedroeg 46%. De radiotherapie lijkt daarmee effectief, aangezien mag worden verwacht dat zonder aanvullende behandeling de recidiefkans hoger en de genezingskans lager zouden zijn geweest. In het onderzoek van Sadeghi werd bij pn2 dan wel macroscopisch residu gerandomiseerd tussen postoperatieve radiotherapie ( split course 2 x 20 Gy) al of niet gecombineerd met chemotherapie (CAP). 22 De recidiefvrije overleving in de gecombineerde behandelingsarm was significant beter. Chemotherapie lijkt te hebben bijgedragen tot een verbeterde werking van de radiotherapie met betere lokale controle. Conclusies Niveau 2 Niveau 1 Bij patiënten met een in opzet resectabel NSCLC lijkt preoperatieve radiotherapie de overleving niet te verbeteren. B Shields ; Warram Voor patiënten met NSCLC met pn0-1 levert postoperatieve radiotherapie geen winst op na R0-resectie. Bij stadium pn2 verbetert postoperatieve radiotherapie de lokale controle. A1 PORT Niveau 3 Aanbevelingen Bij patiënten met gereseceerd NSCLC kan radiotherapie de lokale controle verbeteren, met mogelijk winst in overleving, als het sneevlak niet vrij is. C Martini ; Slater ; Sadeghi Postoperatieve radiotherapie wordt aanbevolen in geval van een pathologisch niet-vrij resectievlak. Bij een onverwachte pn2 (mogelijk ook bij pn3) wordt postoperatieve radiotherapie overwogen. De kans op verbetering van lokale controle wordt afgewogen tegen de kans op morbiditeit met radiotherapie. Bij pn0-1-klieren met R0-resectie bestaat geen indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Naschrift Tijdens de bijeenkomst van de American Society for Clinical Oncology in juni 2004 (New Orleans) werden drie relatief kleine, nieuwe onderzoeken gepresenteerd betreffende adjuvante chemotherapie. Het onderzoek van het National Cancer Institute of Canada (n = 482) liet een absolute winst in 5-jaarsoverleving van 12% zien en het onderzoek van de CALGB (n = 344) van 15%. Een mogelijke verklaring voor dit opmerkelijk grote voordeel is dat het geselecteerde patiënten betrof (stadium IB en beperkt II, relatief veel vrouwen) en effectieve platinabevattende chemotherapie met een cytostaticum van de derde generatie. Een Japanse meta-analyse toonde voor adjuvant UFT een winst in 5-jaarsoverleving van 5% aan bij de patiënten met een adenocarcinoom. De auteurs hebben deze gegevens niet meegenomen in de conclusies en de aanbevelingen, aangezien ze nog niet als volledig artikel waren verschenen bij de uitgave van deze richtlijn. 5.2 Lokaal uitgebreid NSCLC Wetenschappelijke onderbouwing Radiotherapie Locoregionale radiotherapie leidt in vele gevallen (65%) tot tumorafname, met symptoomafname tot gevolg. 23 De vraag of radiotherapie (gericht op locoregionale tumorcontrole) ook tot levensverlenging c.q. genezing leidt, is in een beperkt aantal onderzoeken bestudeerd, waarbij veelal een dosis en een techniek zijn gebruikt die tegenwoordig als onvoldoende worden beschouwd. 23 Radiotherapie met Gy liet bij patiënten met lokaal uitgebreid NSCLC een overlevingswinst na 1 jaar zien ten opzichte van geen radiotherapie (18% versus 14%; p = 0,05). 24 In een klein driearmig onderzoek waarin 118 patiënten werden gerandomiseerd naar radiotherapie met 50 Gy, of dezelfde radiotherapie met neoadjuvante chemotherapie, of goede ondersteunende

53 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC zorg, steeg de mediane overleving in de actief behandelde groepen: 53 en 52 weken versus 34 weken, maar de verschillen waren niet statistisch significant. 25 Naarmate de bestralingsdosis hoger is (50 tot 60 Gy), neemt de kans op een locoregionale controle toe. 23,26-31 Bij locoregionale controle kan een 5-jaarsoverleving van circa 5-10% worden bereikt. Dosis-escalatieonderzoeken met doseringen > 60 Gy laten wel aanwijzingen voor betere overleving zien, maar er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken.32 Dosisescalatie wordt vaak gecombineerd met het geven van een lagere fractiedosis (hyperfractioneren) toegediend in een kortere totaaltijd (versnelde fractionering). Onderzoeken waarbij conventionele radiotherapie werd vergeleken met hyperfractioneringsonderzoeken met geringe dosisescalatie, lieten vrijwel geen winst zien (tabel 5.2) Alleen bij toepassing van een combinatie van hyperfractionering en versnelde fractionering ( continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy ; CHART) is er een toename van 3-jaars lokale controle van 17% versus 13% en van 3-jaarsoverleving van 20% versus 13% (p = 0,008). 37 Ondanks deze winst heeft deze behandeling niet op grote schaal navolging gekregen, omdat de behandeling een aantal pragmatische bezwaren heeft: 3 maal daags behandelen met 6 uur tijdsinterval gedurende een aaneengesloten periode van 12 dagen. Derhalve bestaat het standaard-radiotherapieschema bij lokaal uitgebreid NSCLC uit een totaaldosis van 60 Gy of hoger in 6 weken. Intussen wordt CHART op 5 weekdagen, zonder het weekend, bestudeerd. Momenteel staat electieve bestraling van niet-aangedane klierstations steeds meer ter discussie. Argumenten vóór bestraling van uitsluitend pathologische bevindingen op CT-scan of bij mediastinoscopie zijn: er is zelden een geïsoleerd klierrecidief, de combinatie met chemotherapie is toxischer naarmate het bestralingsveld groter wordt, en histologisch lokale controle wordt slechts bij circa 18% van de patiënten bereikt. 38 In een recente evaluatie van vier RTOG-onderzoeken werd bij patiënten beoordeeld of er recidieven waren binnen of buiten het radiotherapieveld. Bij analyse werden er geen verschillen in recidieven, noch in mediane en 2-jaarsoverleving, gevonden, waarna is geconcludeerd dat electieve bestraling van het mediastinum waarschijnlijk niet nodig is. 39 Conclusies Niveau 1 Niveau 3 Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO- performance -score 0-1 resulteert hogedosis-radiotherapie, radiobiologisch equivalent aan ten minste 60 Gy in 2 Gy/fractie, in een totale behandelingstijd van 6 weken, in een langdurige locoregionale controle en 5-jaarsoverleving van 5-10%. A2 Sause ; Sun ; Ball ; Bonner ; Saunders Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO- performance -score 0-1 laat beperkte verhoging van de bestralingsdosis door hyperfractionering geen verbetering van overleving of lokale controle zien. Beperkte reductie van de totale behandeltijd levert evenmin verbetering in overleving of lokale controle op, sterke reductie daarentegen wel. A2 Sause ; Sun ; Ball ; Bonner ; Saunders Tabel 5.2 Lokaal uitgebreid NSCLC: resultaten van radiotherapie met versus zonder hyperfractionering (HFX)-geaccelereerde fractionering (AFX) Eerste auteur; Type Aantal NSCLC- Radiotherapie Uitkomst Bewijsklasse jaar van publicatie onderzoek patiënten stadium Interventie Gy/fractie Overleving Mediane overleving Responskans (in %) (in maanden) (in %) Sause; RCT 306 II-III HFX/AFX A: 69,9/1,2/2 dd 5 jaar: A2 B: 60/2 A: 6 A: 12 B: 5 B: 11,4 Sun; RCT 97 I-III HFX/AFX A: 65/2,5 A: 70 B B: 70,8/2, B: 48 (p = 0,03) Ball; RCT 99 I-III HFX/AFX A: 60/2 2 dd 5 jaar: A2 B: 60/2 A: 13 A: 13 B: 10 B: 10 Bonner; RCT 110 III HFX A: 60/3 /split2w 3 jaar: A2/B B: 60/3 + en CT A+B: 20 A+B: 11,6 C: 60/2 C: 5 C: 8,6 (p = 0,1) (p = 0,1) Saunders; RCT 563 I-III HFX/AFX A: 54/1,5/ 3 dd 3 jaar: A2 B: 60/2 A: 20 B: 13 (p = 0,008)

54 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC Niveau 3 Er zijn weinig argumenten voor electieve bestraling van mediastinale lymfeklieren. B Emami C Le Chevalier Radiotherapie plus chemotherapie Met name in de jaren negentig zijn belangrijke onderzoeken gepubliceerd met betrekking tot de toegevoegde waarde van chemotherapie aan radiotherapie bij patiënten met NSCLC-stadium III. Er zijn in 1995 en 1996 hierover drie meta-analysen (circa patiënten) gepubliceerd (tabel 5.3). 10,40,41 In ongeveer de helft van de onderzoeken had men cisplatinebevattende chemotherapie voorgeschreven, met een dosis variërend van 40 tot 120 mg/m 2. De beoogde bestralingsdosis varieerde van 50 Gy in 20 fracties tot 65 Gy in 30 fracties. Deze meta-analysen lieten met cisplatinebevattende chemotherapie een absolute winst in 2-jaarsoverleving van 4% en in mediane overleving van 2 maanden zien. Er werd geen bewijs gevonden dat enige groep van patiënten gespecificeerd naar leeftijd, geslacht, histologie, performance -score of stadium meer of minder profijt zou hebben van toevoeging van chemotherapie. 10 Overigens had het merendeel van de patiënten een WHO- performance -score van 0 of 1, en werd een analyse van stadium IIIA versus IIIB niet verricht. In deze meta-analysen zijn onderzoeken met neoadjuvante chemotherapie en chemotherapie gelijktijdig gegeven met radiotherapie als één geheel beoordeeld. De effectiviteit van neoadjuvante chemotherapie werd in 1990 aangetoond. 42 Patiënten met een stadium IIIA (en enkelen met huidig stadium IIB) werden gerandomiseerd voor een behandeling met 2 kuren cisplatine-vindesine voorafgaand aan 60 Gy radiotherapie of met alleen radiotherapie. De mediane overleving bedroeg 13,8 maanden versus 9,7 maanden met een 3-jaarsoverleving van 23% versus 11% (p = 0,0066) in het voordeel van de gecombineerde behandelarm. Na 7 jaar follow-up was het overlevingsvoordeel nog steeds aanwezig. 43 Vergelijkbare resultaten werden gevonden in twee andere onderzoeken. 33,38 Le Chevalier et al. toonden bovendien aan dat de verbeterde overleving niet gepaard ging met betere lokale controle, maar alleen met minder metastasen op afstand (70% versus 49%). 38 Bij gelijktijdige toediening van chemoradiotherapie werd conventionele chemotherapie elke 3-4 weken in standaarddosering toegediend of dagelijks/wekelijks in een lage dosering als radiosensitizer (tabel 5.4) In deze onderzoeken varieerde de radiotherapiedosis van 45 Gy tot 69,9 Gy. De EORTC publiceerde een belangrijke positief driearmig fase III-onderzoek. 44 In de controlearm werd alleen radiotherapie gegeven (week 1, 2, 5 en 6), in de tweede arm werd tevens dagelijks cisplatine 6 mg/m 2 en in de derde arm wekelijks cisplatine 30 mg/m 2 toegediend. De 3-jaarsoverleving bedroeg 2%, 16% respectievelijk 13% (p = 0,009). Deze resultaten zijn in meerdere gerandomiseerde onderzoeken bevestigd. 48,49 Uit het EORTC-onderzoek bleek bovendien dat deze verbeterde overleving met cisplatine direct het gevolg was van betere lokale controle, zonder invloed op optreden van metastasen op afstand. 44 Tabel 5.3 Lokaal uitgebreid NSCLC: resultaten van neoadjuvante chemotherapie met radiotherapie (A-arm) versus alleen radiotherapie (B-arm) Eerste auteur; Type onderzoek Aantal NSCLC-stadium Interventie: neoadjuvante Radiotherapie Overleving Bewijsklasse jaar van publicatie patiënten chemotherapie Le Chevalier; 38 RCT 353 plaveiselcel of large cell; 3 vindesine-lomustine- 65 Gy 2 jaar: A jaar; KS 70%; 10% cii cisplatine-cyclofosfamide A: 21% (+ 3 adj als no-pd) B: 14% (p = 0,08) NSCLC meta-analyse vooral stadium III platinabevattend 50 Gy 2 jaar: A1 Collaborative niet-platinabevattend 65 Gy A: 4% toename Group; 10 (p = 0,005) 1995 Pritchard; 40 meta-analyse platinabevattend 3 jaar: A niet-platinabevattend A: 17% relatieve reductie sterfte (p < 0,05) Marino; 41 meta-analyse IIIA en IIIB platinabevattend 2 jaar: A niet-platinabevattend A: 30% relatieve sterftereductie 3-jaar: (p > 0,05) Dillman; 42,43 RCT 155 T3 of N2; PS 0-1; niet cisplatine-vinblastine 2 x 60 Gy 5 jaar: A2 1990,1996 supraclaviculair; geen A: 17% maligne pleura-effusie B: 6% (p = 0,012) Sause; 33 RCT % ciii; KS 70% cisplatine- vinblastine 2 x 60 Gy of 3 jaar: A HF-RT (69,9) A: 15% B: 6 en 13% (p = 0,03) KS = Karnofsky-score

55 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC Tabel 5.4 Lokaal uitgebreid NSCLC: resultaten van concurrent chemoradiotherapie (B-, C-, D-armen) versus alleen radiotherapie (A-arm) Eerste auteur; Type onderzoek Aantal NSCLC-stadium Interventie: RT: Overleving (in %) Mediane overleving Bewijsklasse jaar van publicatie patiënten + chemotherapie Gy (in maanden) Schaake-Koning; 44 RCT 331 I-III B: cisplatine 6 mg/m 2 /dag 55 3 jaar: A C: cisplatine 30 mg/m 2 /week A: 2 B: 16 C: 13 (p = 0,009) Soresi; 45 RCT 95 III B: cisplatine 15 mg/m 2 /week 50 A: 11 B 1988 B: 16 NS Trovo; 46 RCT 167 III B: cisplatine 6 mg/m 2 /dag 45 2 jaar: A A: 20 A: 10 B: 17 B: 10 (p > 0,05) Blanke; 47 RCT 240 I-III B: cisplatine 70 mg/m 2 /q3w 60 5 jaar: A A: 2 A: 46 B: 5 B: 43 (p = 0,3) Jeremic; 48 RCT 169 III B: carboplatine/e qw 64,8 5 jaar: A C: 2 x carboplatine/ HFX A: 5 A: 8 E week 1,3,5 B: 21 B: 18 C: 16 C: 13 (p = 0,003) (p = 0,003) Jeremic; 49 RCT 134 III B: carboplatine/e qd 69,9 4 jaar: B 1996 HFX A: 9 A: 14 B: 23 B: 22 (p = 0,02) Ball; 35 RCT 204 I-III B: carboplatine 70 mg/m 2 / 60 5 jaar: A dag 1-5, q4w A: 10 A: 16 C: HFX 2 dd B: 8 B: 14 D: carboplatine-hfx C: 13 C: 20 D: 5 D: 14 (p > 0,05) Clamon; 50 RCT 283 III B: carboplatine 100 mg/m2/ 60 4 jaar: A week A: 10 A:13 B: 13 B: 13 (p > 0,05) HFX = hypergefractioneerde radiotherapie In de meta-analyse van de NSCLC Collaborative Study Group leek het effect van chemotherapie niet afhankelijk te zijn van de volgorde van toediening in relatie tot de radiotherapie. 10 Nadien is er echter een aantal onderzoeken verricht waarbij patiënten prospectief werden gerandomiseerd naar gelijktijdig en sequentiële chemoradiotherapie In het enige onderzoek dat reeds als full-paper is verschenen, werden 320 patiënten met 2-3-wekelijkse kuren mitomycine, cisplatine, vindesine behandeld, voorafgaand of tijdens de radiotherapie (56 Gy/2 fracties). 51 De 5-jaarsoverleving bedroeg 9% versus 19% en de mediane overleving 13 versus 17 maanden in het voordeel van de gelijktijdige behandeling (p = 0,04). Vier andere gerandomiseerde onderzoeken zijn slechts in abstract -vorm gepubliceerd, met vergelijkbare resultaten De verbetering van de overleving gaat in al deze onderzoeken ten koste van een sterke toename van toxiciteit, met een graad 3-4-oesophagus- en longtoxiciteit tot 30% ten opzichte van 5% in de conventionele arm. Conclusies Niveau 1 Niveau 3 Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO- performance -score 0-1 verbetert toevoeging van platinabevattende chemotherapie aan hogedosisradiotherapie de overleving met 5-10%. Er is geen bewijs dat leeftijd, geslacht of histologisch beeld van invloed is op effectiviteit. A1 NSCLC Collaborative Group ; Marino ; Pritchard A2 Sause ; Le Chevalier ; Dillman ; Schaake-Koning ; Jeremic Bij patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC en WHO- performance -score 0-1 lijkt gelijktijdige chemoradiotherapie de overleving te verbeteren met 5-10% ten opzichte van sequentiële chemoradiotherapie, ten koste van aanzienlijke graad 3-4-toxiciteit (tot 30%). Bij gelijktijdige chemoradiotherapie is de meeste ervaring opgedaan met cisplatine en vinca-alkaloïden met of zonder mitomycine en hogedosis-radiotherapie ( 60 Gy) vanaf dag 1 van de chemotherapie. A2 Furuse Radiotherapie versus chirurgie In het algemeen wordt resectie bij T4 en/of N3 niet zinvol geacht, maar over cn2 bestaat verschil van mening (zie paragraaf 4.1). Bij preoperatief pathologisch bewezen cn2 lijkt chirurgie geen betere overleving te geven dan radiotherapie In een nog slechts als abstract gepubliceerd RTOG-fase-III-onderzoek, waarbij na inductie-chemoradiotherapie werd gerandomiseerd naar chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie versus continuering van de chemoradiotherapie, was de behandelingsgerelateerde sterfte in de chirurgiearm statistisch significant hoger dan die in de chemoradiotherapiearm (6,9 versus 1,6%; p = 0,004). De 3-jaarsoverleving

56 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC was niet verschillend (37% versus 34%; p = 0,51). 58 Indien echter preoperatief het mediastinum als niet-verdacht wordt afgegeven, en er peroperatief toch onverwacht pn2 wordt vastgesteld, lijkt het uitvoeren van een in opzet curatieve resectie redelijke overlevingsresultaten te geven (5-jaarsoverleving: 34%). Sequentiële versus gelijktijdige chemo- en radiotherapie Voor de sequentiële chemoradiotherapie lijkt carbo- of cisplatinebevattende chemotherapie in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie het meest aangewezen, op basis van extrapolatie van de resultaten bij NSCLC-stadium IV. 57 De werkgroep is van mening dat bij een lokaal uitgebreid NSCLC gelijktijdige chemoradiotherapie vooralsnog alleen bij patiënten met een zeer goede performance -score moet worden aangeboden, mede gezien de beschikbaarheid van slechts één volledige publicatie en onduidelijkheid omtrent het beste chemotherapieschema (de meeste patiënten in deze fase III-onderzoeken kregen cisplatine en vinca-alkaloïden, met of zonder mitomycine). 51,52,54 De werkgroep stelt voor om deze patiënten te behandelen in centra waar bij voorkeur radiotherapeuten beschikbaar zijn (zie paragraaf 8.3). Aanbevelingen Patiënten met een lokaal uitgebreid NSCLC (klinisch stadium III op basis van ct4 en/of cn2,3) worden behandeld met combinatietherapie met een curatieve intentie. Een uitzondering hierop vormen de patiënten met een WHO- performance -status van 2 of slechter, met pleuritis carcinomatosa, met te uitgebreide tumorafwijkingen (waarbij het radiotherapieveld te groot zou zijn met het oog op de longfunctie) of met contralaterale supraclaviculaire lymfeklieren. De standaard-combinatietherapie bestaat uit chemo- en radiotherapie. De waarde van chirurgie is in deze situatie, in het bijzonder bij stadium IIIA-N2, nog niet bewezen. Radiotherapie wordt toegepast met een biologisch equivalent van ten minste 60 Gy in 6 weken. De chemotherapie wordt vooralsnog bij voorkeur sequentieel, voorafgaand aan de radiotherapie, toegediend. Conform de aanbeveling bij op afstand gemetastaseerd NSCLC bestaat de inductiechemotherapie uit 2-4 kuren cis- of carboplatine in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie. Bij geselecteerde patiënten kan de chemotherapie gelijktijdig met de radiotherapie worden toegediend, mits de daarmee gepaard gaande verhoogde kans op toxiciteit acceptabel lijkt. Bij gelijktijdige chemoradiotherapie wordt bij voorkeur chemotherapie toegepast waarmee in gepubliceerde onderzoeken ervaring is opgedaan, te weten cisplatinebevattende chemotherapie in combinatie met vinca-alkaloïden, met of zonder mitomycine. 5.3 Sulcus superior-tumoren Wetenschappelijke onderbouwing De sulcus superior-tumor is in 95% van de gevallen een NSCLC. Het betreft een in de apex van de long gelokaliseerde tumor die in de anatomische structuren van de bovenste thoraxapertuur ingroeit. De ligging ten opzichte van de scalene halsmusculatuur bepaalt of het een anterieur, mediaal of posterieur gelegen tumor is en de eventuele chirurgische benadering ervan. In principe dient de sulcus superior-tumor als elk ander NSCLC benaderd en gestadieerd te worden, zij het dat de anatomische ligging het tot een speciaal item maakt (onder andere MRI nodig). Resectabiliteit dient door de chirurg te worden beoordeeld. Ingroei in het wervellichaam is een ongunstige factor. Chirurgische resectie wordt dan sterk ontraden. Ingroei in de sympathische zenuwstreng is prognostisch ongunstig, maar sluit een resectie niet uit. Positieve ipsilaterale supraclaviculaire N3-klieren zijn prognostisch gunstiger dan mediastinale N2-klieren en hoeven geen contra-indicatie voor chirurgie te zijn. 59 Bij de resectie dient een lobectomie en bloc met de thoraxwand te worden uitgevoerd. Bij een anterieur gelegen tumor (met ingroei in de subclaviculaire vaten) verdient de transcervicale-thoracale benadering de voorkeur, 60 en bij medioposterieur gelegen tumoren een dorsale benadering. Alleen indien een complete resectie kan worden uitgevoerd (R0), dient chirurgie te geschieden. Achterblijven van tumor (R1) is prognostisch ongunstig, ook na aanvullende radiotherapie. Radiotherapie voorafgaand aan chirurgie, vaak genoemd als de standaard bij sulcus superiortumoren, is grotendeels gebaseerd op oude literatuur. Een argument vóór preoperatieve radiotherapie is dat de uit te voeren chirurgische ingreep een dusdanige morbiditeit met zich meebrengt dat succes van deze ingreep op voorhand verzekerd dient te zijn. Daarentegen geeft preoperatieve radiotherapie geen verbetering in overleving bij andere groepen patiënten met een NSCLC Voor postoperatieve bestraling pleit dat de hogere morbiditeit die gepaard gaat met een voorbestraling, kan worden voorkomen en radiotherapeutisch de maximale dosis kan worden gegeven, indien er postoperatief een positief sneevlak is en/of onverwacht pn2. Met een radiotherapiedosis tussen 55 en 65 Gy na niet-complete resectie neemt de kans op lokale controle en overleving toe ten opzichte van de kans na een dosis tussen 45 en 55 Gy. 61 Het is aannemelijk dat met chemotherapie toegevoegd aan chirurgie en/of radiotherapie een overlevingsvoordeel kan worden bereikt bij sulcus superior-tumoren in stadium III. 10,40,41 Een nog lopend fase II-onderzoek gebruikt voorbestraling in combinatie met chemotherapie, gevolgd door chirurgie. 62 Voor bepaling van de optimale combinatiebehandeling van deze tumor zijn er geen prospectief gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar. Een eenduidige uitspraak over de te volgen strategie

57 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC is dan ook niet te geven op basis van de huidige literatuur. Enerzijds kunnen we ervan uitgaan dat een sulcus superior-tumor te beschouwen is als elk ander NSCLC. Anderzijds lijkt een agressievere aanpak te rechtvaardigen, gezien de lokalisatie met vaak moeilijk behandelbare klachten indien er geen lokale controle wordt bereikt. Een multimodale aanpak met chemoradiotherapie en/of chirurgie lijkt verdedigbaar. Bij patiënten bij wie de primaire sulcus superiortumor niet primair resectabel lijkt te zijn (stadium ciii), wordt chemoradiotherapie geadviseerd. Mocht de tumor aanzienlijk kleiner zijn geworden en lijkt resectie in tweede instantie toch mogelijk, dan kan deze bij geselecteerde patiënten worden overwogen. Gezien de complexiteit vindt de behandeling van een sulcus superior-tumor bij voorkeur in een centrum plaats (zie paragraaf 8.3). Conclusie Niveau 1 Aanbevelingen Het standaardbeleid bij sulcus superior-nsclc bestaat uit een multimodale aanpak met chemoradiotherapie en/of chirurgie. A1 NSCLC Collaborative Group ; Marino ; Pritchard C Komaki ; Rusch Bij patiënten met een lokaal uitgebreid sulcus superior-nsclc en een WHO- performance -score 0-1 bestaat de standaardbehandeling uit een multimodale aanpak met chemoradiotherapie en/of chirurgie. Enerzijds is een sulcus superior-tumor te beschouwen als elk ander NSCLC. Anderzijds lijkt een agressievere aanpak te rechtvaardigen, gezien de lokalisatie met vaak moeilijk behandelbare klachten indien er geen lokale controle wordt bereikt. Bij patiënten bij wie de sulcus superior-tumor niet primair resectabel lijkt te zijn (stadium ciii), wordt sequentiële of gelijktijdige chemoradiotherapie geadviseerd, conform de aanbeveling bij andere NSCLC-tumoren in stadium III. Mocht de tumor zodanig kleiner zijn geworden dat resectie in tweede instantie toch mogelijk lijkt, dan kan dit bij geselecteerde patiënten worden overwogen. Behandeling van patiënten met een sulcus superior-tumor vindt plaats in een gespecialiseerd centrum. Literatuur 1. Bleehen NM, Girling DJ, Fayers PM, Aber VR, Stephens RJ. Inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC): a Medical Research Council randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or ten fractions. Br J Cancer 1991;63: Bleehen NM, Girling DJ, Machin D, Stephens RJ. A Medical Research Council (MRC) randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status. Br J Cancer 1992;65: Macbeth FR, Bolger JJ, Hopwood P, Bleehen NM, Cartmell J, Girling DJ, et al. Randomized trial of palliative twofraction versus more intensive 13-fraction radiotherapy for patients with inoperable non-small cell lung cancer and good performance status. Clin Oncol 1996;8: Kramer GWPM, Wanders SL, Noordijk EM, Vonk EJA, Uitterhoeve ALJ, Bussink J, et al. Randomized Dutch National study of the effect of irradiation with different treatment schemes in the palliation of non-small-cell lung-cancer (NSCLC). Lung Cancer 2003;41:O Kramer GWPM, Steenland E, Scholten M, Janssen M, Houwelingen JC van, Lok JJ, et al. Eindrapportage Project OG98/009: Landelijke studie naar het effect van bestraling met verschillende bestralingsschemata voor het nietkleincellig bronchuscarcinoom. Arnhem: Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Javier-Sanchez J, Maestre J, Padilla J, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999;26: Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, Komaki R, Bernadette-Ryan M, Putnam J-BJ, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1998;21: Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J. Randomised trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg 1992;53: Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIA non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20: NSCLC Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: Ichinose Y, Genka K, Koike T, Kato H, Watanabe Y, Mori T, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of bestatin in patients with resected stage I squamous-cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95: Endo C, Saito Y, Iwanami H, Tsushima T, Imai T, Kawamura M, et al. A randomized trial of postoperative UFT therapy in p stage I, II non-small cell lung cancer: north-east Japan study group for Lung Cancer Surgery. Lung Cancer 2003;40: Waller D, Fairlamb DJ, Gower N, Milroy R, Peake MD, Rudd RM, et al. The Big Lung Trial (BLT): determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small cell lung cancer: preliminary results in the surgical setting. Lung Cancer 2003;41(Suppl 2;S54):O Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, Crio L, Giaccone G, Silvano G, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 2003;95: The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350: Shields TW. Preoperative radiation therapy in the treatment of bronchial carcinoma. Cancer 1972:30: Warram J. Preoperative irradiation of cancer of the lung: final report of a therapeutic trial. A collaborative study. Cancer 1975;36: Wagner J jr, Lad T, Piantadosi S, Ruckdeschel JC. Randomized phase 2 evaluation of preoperative radiation therapy and preoperative chemotherapy with mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with technically unresectable stage IIIA and IIIB non-small cell cancer of the lung LCSG 881. Chest 1994;106(Suppl 6):S

58 GECOMBINEERDE BEHANDELINGEN BIJ RESECTABEL EN LOKAAL UITGEBREID NSCLC 19. PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998;352: Martini N, Yellin A, Ginsberg RJ, Bains MS, Burt ME, McCormack PM, et al. Management of non-small cell lung cancer with direct mediastinal involvement. Ann Thorac Surg 1994;58: Slater JD, Ellerbroek NA, Barkley HT Jr, Mountain C, Oswald MJ, Roth JA, et al. Radiation therapy following resection of non-small cell bronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Sadeghi A, Payne D, Rubinstein L, Lad T. Combined modality treatment for resected advanced non-small cell lung cancer: local control and local recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15: Cox JD. Patterns of failure following treatment of apparently localized carcinoma of the lung. In: Muggia FM Rozencwieg M (eds). Lung cancer; progress in therapeutic research. Vol 11. New York: Raven, 1979: Roswit B, Patno ME, Rapp R, Veinbergs A, Feder B, Stuhlbarg, et al. The survival of patients with inoperable lung cancer: A large scale randomized study of radiation therapy versus placebo. Radiology 1968;90: Gregor A, Macbeth FR, Paul J, Cram L. Radical radiotherapy and chemotherapy in localized inoperable non-smallcell lung cancer: a randomised trial. J Natl Cancer Inst 1993;85: Vijayakumar S, Myrianthopoulos LC, Rosenberg I, Halpern HJ, Low N, Chen GT. Optimization of radical radiotherapy with beam s eye view techniques for non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;21: Cox JD, Azarnia N, Byhardt RW, Shin KH, Emami B, Pajak TF. A randomised phase I-II trial of hyperfractionated radiation therapy with total doses of 60.0 Gy to 79.2 Gy: possible survival benefit with > 69.6 Gy in favourable patients with radiation therapy oncology group stage III non-small cell lung carcinoma: report of Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 1990;8: Byhardt RW. The evolution of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) protocols for nonsmall cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32: Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, Katin MJ, Blitzer PH, Salenius SA, et al. Local control in medically inoperable lung cancer: an analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27: Sibley GS, Jamieson TA, Marks LB, Anscher MS, Prosnitz LR. Radiotherapy alone for medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer: the Duke experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: Jeremic B, Classen J, Bamberg M. Radiotherapy alone in technically operable, medically inoperable, early-stage (I/II) non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Hayman JA, Martel MK, Haken RK ten, Normolle DP, Todd RF 3rd, Littles JF, et al. Dose escalation in non-smallcell lung cancer using three-dimensional conformal radiation therapy: update of a phase I trial. J Clin Oncol 2001;19: Sause W, Kolesar P, Taylor S, Johnson D. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000;117: Sun LM, Leung SW, Wang CJ, Chen HC, Fang FM, Huang EY, et al. Concomitant boost radiation therapy for inoperable non-small-cell lung cancer: preliminary report of a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47: Ball D, Bishop J, Smith J, O Brien P. A randomised phase III study of accelerated or standard fraction radiotherapy with or without concurrent carboplatin in inoperable non-small cell lung cancer: final report of an Australian multicentre trial. Radiother Oncol 1999;52: Bonner JA, McGinnis WL, Stella PJ, Marschke R-FJ, Sloan JA, Shaw EG, et al. The possible advantage of hyperfractionated thoracic radiotherapy in the treatment of locally advanced nonsmall cell lung carcinoma: results of a North Central Cancer Treatment Group Phase III Study. Cancer 1998;82: Saunders M, Dische S, Barret A, Harvey A, Gibson D, Parmar M. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small cell lung cancer: A randomised multicenter trial. Lancet 1997;350: Chevalier T le, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M, Tarayre M, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in non-resectable non-small-cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 1991;83: Emami B, Mirkovic N, Scott C, Byhardt R, Graham MV, James Andras E, et al. The impact of regional nodal radiotherapy (dose/volume) on regional progression and survival in unresectable non-small cell lung cancer: an analysis of RTOG data. Lung Cancer 2003;41: Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. A meta-analysis. Ann Intern Med 1996;125: Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer 1995;76: Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, Guerra J, Eaton WL, Perry MC, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1990;323: Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton W-LJ, Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1996;88: Schaake-Koning C, Bogaert W van den, Dalesio O, Festen J, Hoogenhout J, Houtte P van, et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1992;326: Soresi E, Clerici M, Grilli R, Borghini U, Zucali R, Leoni M, et al. A randomized clinical trial comparing radiation therapy v radiation therapy plus cis-dichlorodiammine platinum (II) in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1988;15(Suppl 7): Trovo MG, Minatel E, Franchin G, Boccieri MG, Nascimben O, Bolzicco G, et al. Radiotherapy versus radiotherapy enhanced by cisplatin in stage III non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;24: Blanke C, Ansar R, Mantravadi R, Gonin R. Phase III trial of thoracic irradiation with or without cisplatin for locally advanced unresectable non-small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group protocol. J Clin Oncol 1995;13: Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Djuric L. Randomized trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1995;13: Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milisavljevic S. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily carboplatin/etoposide for stage III non-small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1996;14: Clamon G, Herndon J, Cooper R, Chang AY, Rosenman J, Green MR. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999;17: Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17:

59 52. Curran WJ, Scott C, Langer C, Komaki R, Lee J, Hauser S, et al. Phase III comparison of sequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stage III non small cell lung cancer: initial report of RTOG Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:484a. 53. Momex F, Robinet G, Thomas P, Souquet PJ, Lena H, Vergnengre A, et al. Sequential versus concurrent chemoradiation (RT-CT) in locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): a French randomized phase III trial of GLOT-GFPC (NPC study). Eur J Cancer 2001;Suppl 28:abst O Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, Pecen L, Krepela E, Judas L. Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus cisplatin in locally advanced non-small cell lung cancer. A randomized phase II study, long term results. Lung Cancer 2003:41(S76):abst O Bonomi P, Curran W, Choy H, Scot C, Travis P, Haluschak J, Belani C. Randomized 3-arm phase II study of paclitaxel, carboplatin and thoracic radiation for patients with stage III non-small cell lung cancer NSCLC. Report of locally advanced multimodality protocol (LAMP) ACR 427. Lung Cancer 2003:41(S76):abst O Andre F, Grunenwald D, Pignon JP, Dujon A. Survival of patients with resected N2 non-small-cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. J Clin Oncol 2000;18: Vansteenkiste JF, Leyn PR de, Deneffe GJ, Lerut TE, Demedts MG. Clinical prognostic factors in surgically treated stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: analysis of the literature. Lung Cancer 1998;19: Albain KS, Scot CB, Rusch VR, Turrisi AT, Shepherd FA, et al. Phase III study of concurrent chemotherapy and full course radiotherapy (CT/RT) versus CT/RT induction followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): First outcome analysis of North American Intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Lung Cancer 2003;41(Suppl 2):S4(PL-4). 59. Okada M, Tsubota M, Yoshimura M, Miyamoto Y, Matsuoka H. Prognosis of completely resected pn2 non-small cell lung carcinomas: what is the significant node that affects survival? J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118: Dartevelle PG, Chapellier AR, Macchiarini P, Lenot B, Cerrina J, Ladurie FL, et al. Anterior transcervical-thoracic approach for radical resection of lungtumors invading the thoracic inlet. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105: Komaki R, Roth JA, Walsh GL, Putnam JB, Vaporciyan A, Lee JS, et al. Outcome predictors for 143 patients with superior sulcus tumors treated by multidisciplinary approach at the University of Texas MD Anderson Cancer Center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Johnson D, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinomas of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121: Hoofdstuk 6 Behandeling bij stadium IIIB/IV De prognose van patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV quoad vitam is slecht. In de recentste onderzoeken is de mediane overleving 8-10 maanden na het stellen van de diagnose en is de 1-jaarsoverleving 30-37%. Individuele patiëntenkarakteristieken die een belangrijke invloed hebben op de prognose, zijn al sinds lange tijd geïdentificeerd. De belangrijkste is de zogenoemde performance -score. Ten minste tien onderzoeken die prognostische factoren bestudeerden bij patiënten met NSCLC-stadium IV, hebben de initiële performance -score als de belangrijkste factor geïdentificeerd In de grootste van deze onderzoeken, waarin 893 patiënten werden geëvalueerd, was de 1-jaarsoverleving 36% voor patiënten met een initiële WHO- performance -score 0, 16% bij performance -score 1 en 9% bij performance -score 2 (p < 0,001). 4 Ook in recente therapeutische onderzoeken is performance -score 2 bij herhaling een statistisch significante negatieve prognostische factor gebleken. Parallel aan deze bevinding is de observatie dat slechte initiële kwaliteit van leven een negatieve prognostische factor voor overleving is Het stadium van het longcarcinoom is de volgende belangrijke prognostische factor. Van belang voor dit overzicht is dat stadium IIIB een heterogene groep patiënten vertegenwoordigt. Gebleken is dat patiënten met een maligne pleuritis en/of betrokkenheid van de supraclaviculaire lymfeklierstations een prognose hebben die vergelijkbaar is met die van patiënten met stadium IV. In het hiernavolgende wordt met stadium IIIB dus uitdrukkelijk niet verwezen naar patiënten met T4-afwijkingen of patiënten met contralaterale lymfekliermetastasen in het mediastinum, dan wel combinaties van beide. Alhoewel gewichtsverlies > 5% in de meeste gerandomiseerde onderzoeken een uitsluitingscriterium is, is de negatieve invloed van deze patiëntenkarakteristiek op de overleving controversieel. Hetzelfde geldt voor de invloed van leeftijd; patiënten ouder dan 70 jaar zijn sterk ondervertegenwoordigd in klinische onderzoeken, 15 maar data uit Amerikaanse kankerregistraties wijzen erop dat de effecten van chemotherapie wat betreft overleving in deze populatie vergelijkbaar zijn met die bij jongere patiënten Chemotherapie versus goede ondersteunende zorg Wetenschappelijke onderbouwing Lange tijd is betwijfeld of chemotherapie toegediend aan patiënten met stadium IIIB/IV- NSCLC het natuurlijk beloop van de ziekte kan veranderen. De meta-analyse van de Non-Small

60 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV Cell Lung Cancer Collaborative Group, uit 1995, 17 maakte voor het eerst aannemelijk dat behandeling met chemotherapie de overleving van patiënten met stadium IIIB/IV kan verlengen. In deze meta-analyse, waarin 778 patiënten werden ingesloten, was de mediane overleving 17 weken bij goede ondersteunende zorg en 24 weken bij goede ondersteunende zorg en chemotherapie; de 1-jaarsoverleving was 10% beter. De resultaten van de Big Lung Trial zeven jaar later bevestigden de uitkomsten van de bovengenoemde meta-analyse. 18 Verscheidene gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin chemotherapie werd vergeleken met goede ondersteunende zorg, hebben een overlevingsvoordeel laten zien voor patiënten behandeld met chemotherapie: voor zowel single agent chemotherapie, als platinabevattende combinatiechemotherapie. 22,23 Op basis van deze gegevens bevelen ten minste acht verschillende richtlijnen behandeling van patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en een performance -score 0-2 met chemotherapie aan. 24 Aangezien het overlevingsvoordeel van patiënten met stadium IIIB/IV behandeld met chemotherapie gering is, moet dit worden afgewogen tegen de potentiële nadelige effecten van behandeling op de kwaliteit van leven. Uit fase II-onderzoeken is gebleken dat platinabevattende chemotherapie een reductie in aan longkanker gerelateerde symptomen kan bewerkstelligen In een aantal fase III-onderzoeken waarin chemotherapie werd vergeleken met goede ondersteunende zorg, is tevens de kwaliteit van leven onderzocht In deze onderzoeken bleek behandeling met chemotherapie samen te hangen met een betere kwaliteit van leven dan goede ondersteunende zorg of er werd geen nadelig effect op kwaliteit van leven gevonden. In een ander fase III-onderzoek waarbij kwaliteit van leven de primaire uitkomstmaat was, bleek behandeling met gemcitabine alleen samen te hangen met een betere kwaliteit van leven dan goede ondersteunende zorg. 32 Met name werd aan patiënten behandeld met chemotherapie minder en later in het beloop van de ziekte radiotherapie gegeven dan aan patiënten die alleen goede ondersteunende zorg kregen. Van belang is dat dit onderzoek geen overlevingsvoordeel toonde voor patiënten behandeld met gemcitabine. De inschatting van de waarde van de gepubliceerde gegevens over de kwaliteit van leven wordt bemoeilijkt omdat er geen consensus is over welk meetinstrument er gebruikt dient te worden, wie de meting verricht, op welk tijdstip tijdens behandeling gemeten dient te worden en het geringe aantal patiënten binnen onderzoeken die de vragenlijsten retourneren (selectie- bias ). 33,34 Gegevens over kosteneffectiviteit van moderne (combinatie)chemotherapie voor patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV in de Nederlandse situatie zijn niet voorhanden. Uit publicaties die voornamelijk uit Noord-Amerika afkomstig zijn, blijkt dat chemotherapie kosteneffectiever en soms zelfs goedkoper is dan goede ondersteunende zorg Het is de vraag of deze gegevens direct toepasbaar zijn op de Nederlandse situatie. In de genoemde onderzoeken werden de meeste kosten van goede ondersteunende zorg veroorzaakt door opnamen in het ziekenhuis en radiotherapie. Waarschijnlijk is ziekenhuisopname voor niet-chemotherapeutische palliatieve behandeling in Nederland veel minder gebruikelijk, wat direct gevolgen heeft voor de kosteneffectiviteitsratio van chemotherapie ten opzichte van goede ondersteunende zorg. Niettegenstaande deze overwegingen concludeerde een recente Britse systematische review dat de moderne chemotherapeutische middelen waardevol en kosteneffectief zijn ten opzichte van goede ondersteunende zorg, hoewel de voordelen klein zijn. 40 Conclusie Niveau 1-2 Overige overwegingen Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 verbetert de combinatie van goede ondersteunende zorg en chemotherapie, als initiële behandeling, de 1-jaarsoverleving (niveau 1) en de kwaliteit van leven (niveau 2); deze behandeling wordt als kosteneffectief beschouwd. Overleving: The Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group ; Stephens ; Ranson ; Roszkowski ; The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS) Group Kwaliteit van leven: Stephens ; Ranson ; Roszkowski ; The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS) Group ; Cullen ; Thongprasert Kosteneffectiviteit: Jaakkimainen ; Evans ; Earle ; Berthelot ; Billingham Gegevens aangaande de kosteneffectiviteit van chemotherapie voor patiënten met stadium IIIB/IV zijn voor de Nederlandse situatie niet voorhanden. Daar de wijze waarop kosten in de gezondheidszorg worden gegenereerd in hoge mate kunnen verschillen tussen landen, zijn onderzoeken uit Canada, de Verenigde Staten en Groot-Brittannië, de enige drie gezondheidszorgsystemen waarin bovenbedoelde kosteneffectiviteitsonderzoeken zijn uitgevoerd, niet direct van toepassing op Nederland. Aanbeveling Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -status 0-1 verdient behandeling bestaande uit goede ondersteunende zorg en chemotherapie de voorkeur. 6.2 Keuze van chemotherapie Wetenschappelijke onderbouwing Gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin zogenoemde cytostatica van de derde generatie (taxanen, gemcitabine, vinorelbine) werden vergeleken met goede ondersteunende zorg, hebben alle een overlevingsvoordeel laten zien voor patiënten behandeld met chemotherapie De grootte van het overlevingsvoordeel was in deze onderzoeken van dezelfde orde als behaald met de oudere cisplatinebevattende chemotherapie zoals gevonden in de meta-analyse. 17 Wanneer deze medicamenten direct worden vergeleken met cisplatinebevattende combinaties met etoposide in fase III-onderzoek, kan geen significant overlevingsvoordeel worden gevonden

61 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV voor combinatiechemotherapie. Het belangrijkste verschil wordt dan gevonden met betrekking tot bijwerkingen van behandeling en kwaliteit van leven tijdens behandeling Ten minste vijf gerandomiseerde fase III-onderzoeken hebben een cytostaticum van de derde generatie als single agent vergeleken met hetzelfde cytostaticum in combinatie met cisplatine of carboplatine Met uitzondering van één onderzoek, 45 lieten deze een overlevingsvoordeel zien voor de combinatiebehandeling van gemiddeld 2 maanden. Ook de 1-jaarsoverleving was 4-12% hoger met de combinatiebehandeling. Drie gerandomiseerde fase III-onderzoeken hebben cisplatine vergeleken met de combinatie van cisplatine en een cytostaticum van de derde generatie In twee van de drie onderzoeken bleek een overlevingsvoordeel voor de combinatiebehandeling. Kwaliteit van leven werd in deze onderzoeken niet separaat geanalyseerd. Zeven gerandomiseerde fase III-onderzoeken zijn gepubliceerd waarin een oude cisplatinebevattende combinatie is vergeleken met een nieuwe cisplatinebevattende combinatie bij patiënten met gevorderd NSCLC. 44,45,52-57 In twee onderzoeken bleek een overlevingsvoordeel voor de nieuwe combinatie, maar in de overige vijf onderzoeken bleek de overleving in de controlearm ( oude combinatie) gelijk aan de experimentele arm ( nieuwe combinatie). In alle onderzoeken, met uitzondering van de hoge dosis paclitaxel-cisplatine-combinatie, was de toxiciteit van behandeling met de nieuwe combinatie minder ernstig en de kwaliteit van leven beter dan met de etoposide-vindesine-cisplatine-combinatie. Uit het bovenstaande kan worden geconcludeerd dat de cytostatica van de derde generatie in combinatie met een platinaderivaat de behandeling van keuze zijn voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC. Minder duidelijk is welke combinatie van cis- of carboplatine en een cytostaticum van de derde generatie de voorkeur verdient. Zes gerandomiseerde fase III-onderzoeken hebben dit onderwerp bestudeerd In geen van deze onderzoeken kon een overlevingsvoordeel voor een bepaalde combinatie worden aangetoond. In deze onderzoeken varieerde de mediane overleving tussen 7 en 12 maanden, en de 1-jaarsoverleving was 26-51%. In de meeste onderzoeken is de kwaliteit van leven niet of summier gerapporteerd, vaak met gebruik van uiteenlopende instrumenten. Ook ten aanzien van deze parameter kan geen beste combinatie ondubbelzinnig worden aangewezen, gelet op de verschillende definities van de standaard in de verschillende onderzoeken. Aangezien veel behandelaars de aan cisplatine gerelateerde toxiciteit als een barrière beschouwen voor het toedienen van dit medicament aan patiënten met een gevorderd NSCLC, zeker in het licht van de geringe winst in overleving, is onderzocht of niet-platinabevattende chemotherapie even effectief is als platinabevattende chemotherapie. Drie gerandomiseerde fase III-onderzoeken waarin de combinatie van gemcitabine en een taxoïd is vergeleken met een moderne platinacombinatie (docetaxel-cisplatine, paclitaxel-carboplatine, paclitaxel-cisplatine en gemcitabine-cisplatine), zijn gerapporteerd. 61,64,65 In geen van deze drie onderzoeken werd een overlevingsvoordeel gevonden voor de platinabevattende combinatie. De opzet van deze onderzoeken was echter zodanig dat evenmin kan worden geconcludeerd dat de combinatie van gemcitabine en een taxoïd equivalent is aan een moderne platinacombinatie. De kwaliteit van leven, voor zover formeel geanalyseerd, was in de twee Griekse onderzoeken beter bij de met niet-platinabevattende chemotherapie behandelde patiënten en gelijk in het EORTC-onderzoek. 61,64,65 Conclusie Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 verbetert de combinatie van goede ondersteunende zorg en chemotherapie, bestaande uit cis- of carboplatine in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie, de overleving (niveau 1) en de kwaliteit van Niveau 1-2 leven (niveau 2). Aanbeveling Overleving: The Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group ; Le Chevalier ; Wozniak ; Sandler ; Gatzemeier ; Bonomi ; Giaccone ; Cardenal ; Kelly ; Schiller ; Scagliotti ; Rossel Kwaliteit van leven: Georgoulias ; Kosmidis Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -status 0-1 gaat de voorkeur uit naar goede ondersteunende zorg en chemotherapie, die bestaat uit cis- of carboplatine in combinatie met een cytostaticum van de derde generatie. 6.3 Leeftijd > 70 jaar Wetenschappelijke onderbouwing In Nederland is de mediane leeftijd bij het stellen van de diagnose NSCLC 68 jaar bij de man en 64 jaar bij de vrouw. Hoewel leeftijd per se in de meeste onderzoeken geen negatieve prognostische waarde voor overleving heeft wanneer de diagnose gemetastaseerd NSCLC is gesteld, wordt aan slechts een minderheid van deze patiëntencategorie behandeling met chemotherapie aangeboden. Onzekerheid over de effecten van chemotherapie gecombineerd met de vrees voor toegenomen toxiciteit afgezet tegen de geringe overlevingswinst, hebben hiertoe ongetwijfeld bijgedragen. Twee Italiaanse gerandomiseerde onderzoeken waarin alleen patiënten ouder dan 70 jaar met gemetastaseerd NSCLC werden geïncludeerd, zijn gerapporteerd. 21,66 Uit deze onderzoeken blijkt dat behandeling met single agent vinorelbine een betere overleving induceert dan alleen goede ondersteunende zorg. Aangetekend dient te worden dat dit onderzoek voortijdig werd afgebroken omdat het overlevingsvoordeel uit een geplande interim-analyse naar voren kwam en het vervolgens niet ethisch werd geacht deze patiënten actieve behandeling te onthouden. De kwaliteit van leven is slechts summier onderzocht in dit onderzoek, maar bleek niet slechter voor patiënten behandeld met chemotherapie. Vervolgens bleek behandeling met gemcitabine dezelfde therapeutische resultaten te geven vergeleken met behandeling met vinorelbine alleen, terwijl met de combinatie van gemcitabine en vinorelbine geen betere overleving werd bereikt maar wel meer toxiciteit. Subsetanalyse van de patiënten ouder dan 70 jaar geïncludeerd in gerandomiseerd onderzoek

62 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV waarin verscheidene platinacombinaties of single agents met platinacombinaties zijn vergeleken, hebben in het algemeen geen verschil in overleving gevonden tussen de verschillende combinaties chemotherapie. Prospectief onderzoek in deze patiëntencategorie naar de effecten van platinabevattende combinatiechemotherapie ontbreekt echter. Conclusie Niveau 1 Overige overwegingen Ook voor patiënten ouder dan 70 jaar, met NSCLC-stadium IIIB/IV en performance -score 0-1, is chemotherapie beter dan alleen goede ondersteunende zorg (niveau 1). Bij afwezigheid van vergelijkende onderzoeken is het niet duidelijk of een behandeling met single agent gemcitabine of vinorelbine vergelijkbaar of beter is dan platinabevattende combinatietherapie. A2 The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS) Group ; Gridelli Aangezien in onderzoeken veelal geen patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV worden opgenomen die ouder dan 70 jaar zijn, is er geen uitspraak te doen over de optimale vorm van chemotherapie voor deze patiëntencategorie. Lopend onderzoek zal moeten uitwijzen of deze anders zal blijken te zijn dan chemotherapie gegeven aan jongere patiënten met gedissemineerd NSCLC. Aanbeveling Bij patiënten ouder dan 70 jaar met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance - score 0-1 verdient chemotherapie de voorkeur; daarbij dient de comorbiditeit in acht genomen te worden. 6.4 Aantal chemotherapiekuren Wetenschappelijke onderbouwing Gegeven het palliatieve karakter van behandeling van patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV dient de duur van behandeling idealiter te worden afgewogen tegen de bijwerkingen. In de onderzoeken die hierboven geciteerd worden, was het aantal toegediende cycli chemotherapie protocollair gelimiteerd, in het typische geval 6 kuren. Het mediane aantal kuren dat in deze onderzoeken in werkelijkheid werd toegediend, bedroeg echter meestal 4. Er zijn slechts twee gerandomiseerde fase III-onderzoeken voorhanden waarin de optimale duur van behandeling werd bestudeerd. 67,68 Smith et al. randomiseerden 308 patiënten met NSCLC-stadium III/IV tussen behandeling met 3 of 6 cycli met MIC-chemotherapie. Er was geen verschil in overleving, zowel mediaan als na één jaar, tussen de beide armen in dit onderzoek. De mediane duur van verbetering van aan longkanker gerelateerde symptomen was gelijk in beide armen, terwijl kwaliteit van leven -parameters gelijk dan wel beter waren bij patiënten behandeld met kortdurende chemotherapie. In het tweede onderzoek werden 230 patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV gerandomiseerd naar 4 kuren carboplatine-paclitaxel en behandeling met dezelfde combinatie tot progressie. Overleving en kwaliteit van leven waren de primaire uitkomstmaten van dit onderzoek. Ten aanzien van deze uitkomstmaten was er geen verschil tussen de beide armen. Conclusie Niveau 1 Aanbeveling De optimale duur van eerstelijns platinabevattende chemotherapie van patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV bedraagt 3-4 cycli chemotherapie of minder in het geval van ernstige toxiciteit of progressie van ziekte. A2 Smith ; Socinski Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 verdienen 3-4 cycli chemotherapie de voorkeur, of minder in het geval van progressie van de ziekte of ernstige toxiciteit. 6.5 Tweedelijnsbehandeling Wetenschappelijke onderbouwing Vrijwel alle patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV vertonen na een therapievrij interval progressie van de ziekte, tenzij zij overlijden als gevolg van een andere fatale ziekte. Wanneer de ziekte na eerstelijnsbehandeling progressief is, bedraagt de mediane overleving ongeveer 3 maanden. Een groot aantal fase II-onderzoeken heeft uitgewezen dat deze patiënten een tumorrespons kunnen krijgen na behandeling met tweedelijns-chemotherapie. Het aantal patiënten dat deze behandeling krijgt aangeboden, is niet goed bekend, maar bedraagt in de meeste onderzoeken < 50%. Prognostische factoren voor overleving, respons en symptoomverbetering zijn niet of summier gerapporteerd. 69 Er zijn twee gerandomiseerde fase III-onderzoeken gepubliceerd waarin patiënten zijn geïncludeerd die progressie van het NSCLC hadden na behandeling met cisplatinebevattende chemotherapie. 70,71 In beide onderzoeken was de experimentele behandeling docetaxel als single agent, omdat dit medicament in fase II-onderzoek op consistente wijze antitumoractiviteit vertoonde in deze patiëntenpopulatie. De inclusiecriteria waren vergelijkbaar in beide onderzoeken, zodat een homogene patiëntengroep is bestudeerd: 65-77% was voorbehandeld met 1-chemotherapie-regime, de grote meerderheid had een goede performance -score

63 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV (WHO PS 0-1: 75-83%) en NSCLC-stadium IV (80-90%) en was van het mannelijk geslacht (72-82%). Het eerste onderzoek randomiseerde 204 patiënten naar goede ondersteunende zorg en 2 verschillende doses docetaxel. Nadat was gebleken dat patiënten behandeld met docetaxel 100 mg/m 2 (n = 49) een onacceptabel hoge sterfte (6%) hadden, werd de dosering docetaxel verlaagd naar 75 mg/m 2. Wanneer de beide patiëntengroepen werden gecombineerd, was er een significant overlevingsvoordeel voor de met docetaxel behandelde patiënten vergeleken met goede ondersteunende zorg (7,0 maand versus 4,6 maand; p = 0,047). De kwaliteit van leven bleek eveneens significant beter bij patiënten die met docetaxel werden behandeld, met name werden minder medicatie en radiotherapie ter pijnbestrijding voorgeschreven. Een kosteneffectiviteitsanalyse die als onderdeel van dit onderzoek werd uitgevoerd, 72 liet zien dat in de Canadese verhoudingen de kosteneffectiviteit van tweedelijnsdocetaxel van dezelfde orde van grootte is als die van tweedelijns-chemotherapie bij andere solide tumoren. Het tweede onderzoek randomiseerde 373 met cisplatine voorbehandelde patiënten met identieke doseringen docetaxel of vinorelbine dan wel ifosfamide. De mediane overleving in de drie armen was identiek, maar de 1-jaarsoverleving was in het voordeel van de patiënten behandeld met docetaxel. In de (nabije) toekomst komen er wellicht nieuwe medicamenten, de zogenoemde targeted therapies, beschikbaar voor patiënten met gedissemineerd longcarcinoom. De eerste klasse van deze medicamenten, de epidermale groeifactorremmers gefitinib en erlotinib, is inmiddels getest bij patiënten met longcarcinoom in de tweede lijn in fase II-onderzoeken. 73,74 In het bijzonder het feit dat in deze onderzoeken behandeling gepaard ging met verbetering van de kwaliteit van leven bij een aanzienlijk percentage patiënten bij geringe bijwerkingen, heeft tot optimisme geleid. Of deze medicamenten werkelijk een aanwinst zijn, moet blijken uit gerandomiseerd onderzoeken die gaande zijn. Conclusie Niveau 1-3 Voor patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 met progressie na platinabevattende chemotherapie verbetert chemotherapie met single agent docetaxel en goede ondersteunende zorg de overleving (niveau 1) en de kwaliteit van leven (niveau 3); de behandeling wordt als kosteneffectief beschouwd. Overleving: Shepherd ; Fossella Kwaliteit: Shepherd Kosteneffectiviteit: Leighl Overige overwegingen Docetaxel is het enige cytostaticum dat is getest in gerandomiseerd onderzoek tegen goede ondersteunende zorg. Van andere cytostatica en hun combinaties zijn, mogelijk met uitzondering van MTA, geen gegevens voorhanden. Op grond van fase II-data is het waarschijnlijk dat andere cytostatica die aktief zijn in de eerste lijn, ook actief zullen blijken te zijn in de tweede lijn. Dit is van belang wanneer patiënten in de eerste lijn met taxoïden worden behandeld. Hoewel in de gepubliceerde onderzoeken voorbehandeling met taxoïden geen negatieve prognostische factor voor overleving was, is op theoretische gronden te overwegen patiënten met een recidief na eerstelijnstaxoïden te behandelen met een andere vorm van chemotherapie. Aanbeveling Bij patiënten met NSCLC-stadium IIIB/IV en WHO- performance -score 0-1 met progressie na eerstelijns-chemotherapie verdient goede ondersteunende zorg de voorkeur; daarnaast kunnen zij in aanmerking komen voor tweedelijns-chemotherapie. 6.6 Palliatie anders dan chemotherapie De overgrote meerderheid van patiënten met een gemetastaseerd NSCLC heeft symptomen die een duidelijke negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven, bij presentatie dan wel in het beloop van de aandoening. Symptomen kunnen het gevolg zijn van de primaire tumor (kortademigheid en haemoptoe), intrathoracale metastasering (v. cava superior-syndroom, tracheo-oesofageale fistelvorming en pleurale effusie), dan wel metastasering op afstand (hersenen, ruggenmerg, bot). In het onderstaande wordt ingegaan op de diverse behandelingsmodaliteiten die palliatie kunnen bewerkstelligen in deze situaties. In het algemeen dient te worden opgemerkt dat weinig gerandomiseerd onderzoek voorhanden is inzake (optimale) palliatieve behandelingsmodaliteiten (dat wil zeggen medicamenteus/chemotherapie versus radiotherapie met of zonder chirurgie) voor patiënten met gemetastaseerd NSCLC. Initiële behandeling anders dan chemotherapie sluit systemische behandeling na verlichting van de symptomen en daaraan gepaarde verbetering van de performance -score zeker niet uit. Aanbevelingen voor de medicamenteuze behandeling van pijn komen hier niet ter sprake. De lezer wordt hiervoor verwezen naar enkele recente overzichtsartikelen en richtlijnen voor de praktijk Voor de behandeling van patiënten met hersenmetastasen is een evidence-based richtlijn van de VIKC beschikbaar, 78 en voor behandeling van patiënten met maligne pleurale effusies is een soortgelijke richtlijn beschikbaar, opgesteld door de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose. 79 Botmetastasen De initiële behandeling van patiënten met pijnlijke botmetastasen is, naast medicamenteuze pijnbestrijding, radiotherapie. In verscheidene onderzoeken is aangetoond dat behandeling met een fractie van 8 Gy een even kosteneffectieve vorm van behandeling is als multipele fracties tot 24 Gy (bijvoorbeeld 6 x 4 Gy). 80 In de meeste series heeft tot 90% van de patiënten die worden behandeld met radiotherapie voor botmetastasen, een goede symptomatische respons. In een gerandomiseerd onderzoek resulteerde de toevoeging van methylprednisolon aan

64 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV radiotherapie in een snellere en langduriger afname van de pijnklachten. 81 Adjuvante therapie met bisfosfonaten reduceert morbiditeit gerelateerd aan skeletmetasasen. In een recente metaanalyse was er een reductie in fracturen, behoefte aan additionele radiotherapie en chirurgie bij patiënten behandeld met bisfosfonaten. 82 Profylactische chirurgische interventie gevolgd door radiotherapie wordt aanbevolen wanneer de lange pijpbeenderen van het dragende skelet (met name de femur) dan wel tibia, heup of humerus zijn aangedaan. Indicaties voor chirurgische interventie door middel van interne fixatie (bijvoorbeeld intramedullaire pen) zijn persisterende of toenemende pijn na behandeling met radiotherapie, een solitaire lytische haard waarbij > 50% van de cortex is onderbroken, een laesie in het proximale femur gerelateerd aan een trochanterfractuur, diffuse metastasering in het femur of wanneer de axiale corticale afwijking > 30 mm is. 83 Contra-indicaties zijn: een levensverwachting minder dan 4 weken en een zodanig slechte algehele conditie dat een operatie niet veilig kan worden uitgevoerd. 75 Recentelijk is in een prospectief gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat voor symptomatische patiënten met compressie van het ruggenmerg als gevolg van wervelmetastasen, primaire chirurgische interventie gevolgd door radiotherapie superieur is aan radiotherapie alleen voor alle onderzochte uitkomstmaten, waaronder pijn, vermogen tot lopen en urinecontinentie. Ook de duur van de palliatie was in deze groep langer. Van de 101 gerandomiseerde personen had 30% longkanker. 84 Concluderend is naast medicamenteuze pijnbestrijding radiotherapie de belangrijkste behandelingsmodaliteit voor pijnlijke botmetastasen. Eenmalige radiotherapie (8 Gy) is even kosteneffectief als meerdaagse schema s. Bij geselecteerde patiënten is chirurgische interventie aangewezen, met name wanneer de lange pijpbeenderen zijn aangedaan en wanneer er symptomen zijn van compressie van het centraal zenuwstelsel als gevolg van wervelmetastasen. Behandeling met bisfosfonaten reduceert de aan skeletmetastasen gerelateerde morbiditeit. Als overige overweging geldt dat de meeste gegevens over de positieve invloed van behandeling met bisfosfonaten bij skeletmetastasering zijn verkregen in onderzoeken bij patiënten met mammacarcinoom en prostaatcarcinoom. In de genoemde meta-analyse wordt expliciet vermeld dat er voor andere solide tumoren onvoldoende bewijs is dat bisfosfonaten eveneens een gunstig effect hebben. Haemoptoe Haemoptoe is het initiële symptoom bij 7-10% van de patiënten met NSCLC. In het beloop van de ziekte komt haemoptoe voor bij 20%, en bij ongeveer 3% treedt een ernstige, soms dodelijke, bloeding op. Wanneer de tumor resectabel is, heeft chirurgische behandeling de voorkeur. Soms wordt een palliatieve resectie aangewend om de haemoptoe te bestrijden. Indien de bron van haemoptoe een niet-resectabele vorm van NSCLC betreft, zijn diverse behandelingsmogelijkheden voorhanden, waaronder externe radiotherapie, brachytherapie, chemotherapie, embolisatie van de betreffende a. bronchialis of laserbehandeling. Van elk van deze modaliteiten zijn case -series voorhanden met wisselend gerapporteerd succes, veelal tussen 60 en 100%. In de literatuur zijn geen vergelijkende onderzoeken gerapporteerd. De behandeling van keuze hangt af van onder meer lokale factoren, zoals de beschikbaarheid (in geval van laserbehandeling), de deskundigheid (embolisatie) en de ernst van de haemoptoe. In het geval van ernstige haemoptoe, gedefinieerd als het ophoesten van bloed van ten minste ml/24 uur, is het vrijhouden van de ademweg vaak de eerste zorg. Daartoe is in vele gevallen starre bronchoscopie aangewezen met verwijderen van stolsels en het tot staan brengen van de bloeding (medicamenteus, laserbehandeling, elektrokauterisatie, ballontamponnade). Tracheo-oesofageale fistel Een tracheo-oesofageale fistel is een ernstige complicatie van het longcarcinoom en, vaker, van een oesophaguscarcinoom. De levensverwachting voor deze patiënten bedraagt niet meer dan enkele weken. Palliatie is desalniettemin aangewezen omdat patiënten vaak ernstige symptomen hebben als gevolg van continue aspiratie van voedsel, saliva en maaginhoud. De beste behandeling lijkt te zijn stenting van de oesophagus, gevolgd door stenting van de trachea en/of bronchus, waarna de voeding niet meer via een maagsonde hoeft te worden gegeven. In de literatuur zijn enkel casuïstische mededelingen voorhanden over de behandeling van deze patiëntencategorie. V. cava superior-syndroom Het v. cava superior-syndroom komt voor bij 10% van de patiënten met een longcarcinoom in de rechterbovenkwab. Dit syndroom is zelden een spoedeisend oncologisch probleem bij afwezigheid van tracheale compressie of ernstige luchtwegobstructie. Behandeling hangt af van de oorzaak van de compressie. Het stellen van een juiste histologische diagnose is van primair belang. In het geval van NSCLC is externe radiotherapie een effectieve behandeling. In kleine series worden succespercentages tot 80 gerapporteerd waar het gaat om vermindering van symptomen. Intravasculaire stenting van de v. cava superior met expandable stents lijkt een goed alternatief voor externe radiotherapie. In niet-gerandomiseerd onderzoek worden identieke succespercentages gemeld. Mogelijk is de tijd tot vermindering van symptomen korter met de intravasculaire stenting dan met externe radiotherapie. Ook hier bepalen lokale factoren, dat wil zeggen het ziekenhuis of de arts, welke van de twee technieken wordt toegepast. Literatuur 1. Lanzotti VJ, Thomas DR, Boyle LE, Smith TL, Gehan EA,Samuels ML, et al. Survival with inoperable lung cancer: an integration of prognostic variables based on simple clinical criteria. Cancer 1977;39: Stanley KE. Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst 1980;65: O Connel JP, Kris MG, Gralla RJ, Groshen S, Trust A, Fiore JJ, et al. Frequency and prognostic importance of pretreatment clinical characteristics in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with combination chemotherapy. J Clin Oncol 1986;4: Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Long-term survivors in metastatic non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1986;4: Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS, Creech RH, Mason BA, Joss RA, et al. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1986;4:

65 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV 6. Bonomi PD, Finkelstein DM, Ruckdeschel JC, Blum RH, Green MD, Mason B, et al. Combination chemotherapy vs single agents followed by combination chemotherapy in stage IV non-small cell lung cancer: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1989;7: Klastersky J, Sculier JP, Bureau G, Libert P, Ravez P, Vandermoten G, et al. Cisplatin vs cisplatin and etoposide in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1989;7: Leudke DW, Einhorn L, Omura GA, Sarma PR, Bartolucci AA, Birch G, et al. Randomized comparison of two combination chemotherapy regimens vs minimal chemotherapy in non-small cell lung cancer: a Southeastern Cancer Study Group trial. J Clin Oncol 1990;8: Miller TP, Chen TT, Coltman CA, O Bryan RM, Vance RB, Weiss GB, et al. Effect of alternating chemotherapy on survival of ambulatory patients with metastatic large cell and adenocarcinoma of the lung: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1986;4: Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livingston RB. Survival determinants in extensive stage non-small cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991;9: Ruckdeschel JC, Piantidosi S. Assessment of quality of life by Functional Living Index-Cancer (FLIC) is superior to performance status for prediction of survival in patients with lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1989;8: abstract nr Ganz PA, Lee JJ, Sian J. Quality of life assessment: an independent prognostic variable for survival in lung cancer. Cancer 1991;67: Cella D, Fairclough DL, Bonomi PD. Quality of life (QoL) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): results from Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E5592. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16: abstract nr Kim K, Bonomi PD, Kargler J, et al. Two-year survival and prognostic factors for overall survival in advanced NSCLC: an ECOG experience. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17: abstract nr Yee KW, Pater JL, Pho L, Zee B, Siu LL. Enrollment of older patients in cancer clinical trials in Canada: Why is age a barrier? J Clin Oncol 2003;21: Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, Weinstein MC, Neumann PJ, Weeks JC. Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: Instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 2001;19: The Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. BMJ 1995;311: Stephens RJ. The Big Lung Trial (BLT): determining the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Preliminary results in the supportive care setting. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstract nr Ranson M, Davidson N, Nicolson M, Falk S, Carmichael J, Lopez P, et al. Randomized trial of paclitaxel plus supportive care vs supportive care for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92: Roszkowski K, Pluzanska A, Krzakowski M, Smith AP, Saigi E, Aasebo U, et al. A multicentre, randomized phase III study of docetaxel plus best supportive care vs best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2000;27: The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study (ELVIS) Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91: Cullen MH, Billingham RJ, Woodroffe CM, Chetiyawardana AD, Gower NH, Joshi R, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999;17: Thongprasert S, Sanguanmitra P, Juthapan W, Clinch J. Relationship between quality of life and clinical outcomes in advanced non-small cell lung cancer: best supportive care (BSC) vs BSC and chemotherapy. Lung Cancer 1999;24: Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest 2003;123:226S-243S. 25. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, Nicolson MC, Talbot DC, Ashley SE, et al. Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1995;71: Cullen MH, Joshi R, Chetiyawardana AD. Mitomycin, ifosfamide and cisplatin in non-small cell lung cancer: treatment good enough to compare. Br J Cancer 1998;58: Osoba D, Rusthoven JJ, Turnbull KA, Evans WK, Shepherd FA. Combination chemotherapy with bleomycin, etoposide, and cisplatin in metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1985;3: Tummarello D, Graziano F, Isidori P, Cellerino R. Symptomatic, stage IV, non-small cell lung cancer (NSCLC): response, toxicity, performance status change and symptom relief in patients treated with cisplatin, vinblastine and mitomycin C. Cancer Chemother Pharmacol 1995;35: Fernandez C, Rosell R, Abad-Esteve A, Monras P, Moreno I, Serichol M, et al. Quality of life during chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Acta Oncol 1989;28: Hardy JR, Noble T, Smith IE. Symptom relief with moderate dose chemotherapy (mitomycin-c, vinblastine, and cisplatin) in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1989;60: Thatcher N, Anderson H, Betticher DC, Ranson M. Symptomatic benefit from gemcitabine and other chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: changes in performance status and tumor related symptoms. Anticancer Drugs 1995;6(Suppl): Anderson H, Hopwood P, Stephens RJ, Thatcher N, Cottier B, Nicholson M, et al. Gemcitabine plus best supportive care (BSC) vs BSC in inoperable non-small cell lung cancer: a randomized trial with quality of life as the primary outcome. Br J Cancer 2000;83: Hopwood P. Quality of life assessment in chemotherapy trials for non-small cell lung cancer: are theory and practice significantly different? Sem Oncol 1996;23: Spiro SG, Porter JC. Lung cancer Where are we today? Current advances in staging and non-surgical treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Jaakkimainen L, Goodwin PJ, Pater J, Warde P, Murray N, Rapp E. Counting the costs of chemotherapy in a National Cancer Institute of Canada randomized trial in non small cell lung cancer. J Clin Oncol 1990;8: Evans WK. Cost-effectiveness of gemcitabine in stage IV non-small cell lung cancer: an estimate using the Population Health Model Lung Cancer Module. Sem Oncol 1997;24(Suppl 7):S7-56-S Earle CC, Evans WK. Cost-effectiveness of paclitaxel plus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1999;80: Berthelot JM, Will BP, Evans WK, Coyle D, Earle CC, Bordeleau L. Decision framework for chemotherapeutic interventions for metastatic non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92: Billingham LJ, Bathers S, Burton A, Bryan S, Cullen MH. Patterns, costs and cost-effectiveness of care in a trial of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002;37: Clegg A, Scott DA, Hewitson P, Sidhu M, Waugh N. Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review. Thorax 2002;57: Perng RP, Chen YM, Ming-Liu J, Tsai JM, Lin WC, Yang KY, et al. Gemcitabine versus the combination of cisplatin and etoposide in patients with inoperable non-small-cell lung cancer in a phase II randomized study. J Clin Oncol 1997;15:

66 BEHANDELING BIJ STADIUM IIIB/IV 42. Manegold C, Bergman B, Chemaissani A, Dornoff W, Drings P, Kellokumpu-Lehtinen P, et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatin-etoposide: early results of a randomized phase II study in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Ann Oncol 1997;8: Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, Weynants P, Valcke YJ, Verresen DA, et al. Clinical-benefit response in advanced non-small cell lung cancer: a multicentre prospective randomized phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 2001;12: Chevalier T le, Brisgand D, Douillard JY, Pujol JL, Alberola W, Monnier A, et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine plus cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: Results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12: Masuda N, Fukuoka M, Negoro S. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (CPT-11) versus CDDP and vindesine (VDS) versus CPT-11 alone in advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18: abstract nr Lilenbaum RC. Single agent (SA) versus combination chemotherapy (CC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A CALGB randomized trial of efficacy, quality of life (QoL), and cost-effectiveness. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstract nr Sederholm C. Gemcitabine (G) compared with gemcitabine plus carboplatin (GC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase III study by the Swedish Lung Cancer Study Group (SLUSG). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstract nr Georgoulias V. Preliminary analysis of a multicentre phase III trial comparing docetaxel (D) versus docetaxel/ cisplatin (DC) in patients with inoperable advanced and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstract nr Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, Weiss GR, Spiridonidis CH, Baker LH, et al. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: A Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1999;16: Sandler AB, Nemunaitis J, DenHam C, Von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, et al. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18: Gatzemeier U, Pawel J von, Gottfried M, Velde GP ten, Mattson K, DeMarinis F, et al. Phase III comparative study of high-dose cisplatin versus a combination of cisplatin and paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18: Bonomi P, Kim K, Fairclough D, Cella D, Kugler J, Rowinsky E, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide and cisplatin: Results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18: Giaccone G, Splinter TA, DeBruyne C, Kho GS, Lianes P, Zandwijk N van, et al. Randomized study of paclitaxelcisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16: Cardenal F, Lopez-Carbrerizo MP, Anton A, Alberola V, Massuti B, Carrato A, et al. Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17: Niho S. Randomized multicentre phase III trial of irinotecan (CPT-11) and cisplatin (CDDP) versus CDDP and vindesine (VDS) in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18: abstract nr Kubota K. Final results of a randomized phase III trial of docetaxel and cisplatin versus vindesine and cisplatin in stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21: abstract nr 296a 57. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, Presant CA, Grevstad PK, Moinpour CM, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cnacer (NSCLC): a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19: Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2001;346: Scagliotti GV, Marinis F de, Rinaldi M, Crino L, Gridelli C, Ricci S, et al. Phase III randomized trial comparing three platinum based doublets in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20: Rodriguez J. A multicenter, randomized phase III study of docetaxel + cisplatin (DC) and docetaxel + carboplatin (DCB) versus vinorelbine + cisplatin (VC) in chemotherapy-naive patients with advanced and metastatic non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20: abstract nr Smit EF, Meerbeeck JP van, Lianes P, DeBruyne C, Legrand C, Schramel F, et al. A EORTC randomized phase III trial of three chemotherapy regimens in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20: abstract nr Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC, Keppler U, Macha HN, Pirker R, et al. Phase III randomized trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol 2002;13: Fossella F, Pereira JR, Pawel J von, Pluzanska A, Gorbounova V, Kaukel E, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21: Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, Tsiafaki X, Rapti A, Veslemes M, et al. Platinum-based and non-platinumbased chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized multicentre trial. Lancet 2001;357: Kosmidis PA, Mylonikis N, Nicolaides C, Kalophonos C, Samantas E, Boukovinas J, et al. Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer: a phase III randomised trial. J Clin Oncol 2002;20: Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Cigolari S, Rossi A, Piantedosi F, et al. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95: Smith IE, O Brian ME, Talbot DC, Nicolson MC, Mansi JL, Hickish TF, et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001;19: Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, Bakri K, Yates S, Gritten R, et al. A phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second line therapy in advanced stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20: Huisman C, Smit EF, Giaccone G, Postmus PE. et al. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory nonsmall cell lung cancer. A review. J Clin Oncol 2000;18: Shepherd FA, Dancey J, Ramleau R, Mattson K, Gralla R, O Rourke M, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18: Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, Crowley J, Natale RR, Dunphy F, et al. Randomized phase III trial of docetaxel vs vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinumcontaining chemotherapy regimens: the TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 2000;18:

67 72. Leighl NB, Shepherd FA, Kwong R, Burkes RL, Feld P, Goodwin PJ, et al. Economic analysis of the TAX 317 trial: Docetaxel versus best supportive care as second line therapy of advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20: Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefinitib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21: Perez-Soler R. A phase II trial of the epidermal growth factor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor OSI-774, following platinum based chemotherapy in patients (pts) with advanced, EGFR expressing, non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20: abstract nr Kvale PA, Simoff M, Prakash UB. Palliative Care. Chest 20003;123:S284S Practice guidelines for cancer pain management. A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Pain Management, Cancer Pain Section. Anesthesiology 1996;84: Jacox A, Carr DB, Payne R. New clinical pratice guidelines for the management of patients with cancer. N Engl J Med 1994:330; Boerman RH. Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met hersenmetastasen. Vereniging van Integrale Kankercentra, Groen HJ, Meerbeeck JP van. Richtlijn maligne pleurale effusies. Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Hout WB van den, Linden YM van der, Steenland E, Wiggenraad RG, Kievit J, Haes H de, et al. Single- versus multiplefraction radiotherapy in patients with painful bone metastases: cost-utility analysis based on a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95: Teshima T, Inoue T, Inoue T, Ikeda H, Marayama S, Yamazaki H, et al. Symptomatic relief for patients with osseous metastases treated with radiation and methylprednisolone: a prospective randomised study. Radiat Med 1996;17: Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE, Johnston SR. Systematic review on the role of bisphosphanates in skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ 2003;327: Linden YM van der. Comparative analysis of risk factors for pathological fracture in the setting of femoral metastases. J Bone Joint Surgery (British version) [ter perse]. 84. Patchell RA. A randomized trial of direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastases. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22: abstract nr 2. Hoofdstuk 7 Follow-up en screening 7.1 Follow-up Follow-up van een patiënt die is behandeld wegens NSCLC, is gebaseerd op een aantal motieven: het detecteren van recidief van ziekteactiviteit of een tweede primaire longtumor, het vaststellen van vroege of late bijwerkingen van de behandeling, en het bieden van medische en psychosociale zorg aan de patiënt. Naast deze patiëntgerichte activiteiten kunnen ook andere belangen een rol spelen: het toetsen van het handelen door de behandelend specialist, het doen van wetenschappelijk onderzoek, het opleiden van medisch specialisten en het onderwijzen van studenten. Idealiter zou voor elk van bovengenoemde motieven een onderbouwing moeten worden gegeven, resulterend in een rechtvaardiging voor inhoud, frequentie en duur van de follow-up. Dit is niet eenvoudig, want er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken naar de follow-up bij patiënten met longkanker verricht, terwijl de beschikbare aanwijzingen niet consistent zijn. 1 Detectie van recidief van ziekteactiviteit De curatieve behandeling van patiënten met NSCLC bestaat primair uit chirurgie in de vorm van een lobectomie of pneumonectomie, in incidentele gevallen gecombineerd met een thoraxwandresectie. De behandeling kan worden aangevuld met radiotherapie. Meer dan 50% van de NSCLC-patiënten die een complete resectie ondergingen, overleed aan een recidief van de ziekte, meestal binnen 3-5 jaar na operatie. 2,3 Bij het detecteren van recidief van ziekteactiviteit dient een onderscheid te worden gemaakt tussen een locoregionaal recidief, metastasering op afstand of een combinatie van beide. Dit is van belang voor de verdere behandeling. Deze kan bij een lokaal recidief na een eerdere lobectomie bestaan uit een curatieve pneumonectomie, met een 5-jaarsoverlevingskans van 25-30%. 4,5 Meestal is een curatieve operatie echter niet meer mogelijk, maar alleen palliatieve radiotherapie of chemotherapie. 6 Een recidief van de ziekte leidt vrijwel altijd tot overlijden binnen 2 jaar. 3,7 Er worden geen betere resultaten gemeld bij een uitgebreide en intensieve follow-up dan bij een eenvoudige, minder frequente follow-up Tevens blijkt het merendeel (60%) van recidief-ziekteactiviteit zich te presenteren buiten de follow-upbezoeken. Wanneer tijdens een controle een metastasering op afstand als uiting van recidief-ziekteactiviteit wordt vastgesteld, zijn er geen curatieve behandelingsmogelijkheden meer. 7,11 Palliatie door radiotherapie of chemotherapie, symptoombestrijding en psychosociale ondersteuning dienen dan het uitgangspunt te zijn

68 FOLLOW-UP EN SCREENING Detectie van een tweede primaire longtumor Een tweede primaire tumor komt weinig voor, en de kosten die moeten worden gemaakt ten behoeve van de opsporing zijn relatief hoog. 2,3,12-14 Bij de patiënten bij wie als primaire behandeling een kleinere resectie is verricht, kan een tweede chirurgische interventie tot de mogelijkheden horen. 5,12,14,15 Hierbij moet worden gedacht aan patiënten die primair behandeld zijn met een wig- of segmentresectie of een lobectomie en bij wie een curatieve lobectomie of pneumonectomie uitgevoerd kan worden. Wanneer in het verleden een pneumonectomie is verricht, zijn de curatieve chirurgische opties vrijwel tot nul gereduceerd en zijn radiotherapie of chemoradiotherapie meestal de enige (palliatieve) behandelingsmogelijkheden. Over het algemeen moet worden geconcludeerd dat ook voor deze categorie patiënten door follow-up slechts een minimale overlevingswinst te behalen valt, tegen een hoge prijs in termen van inspanning, belasting en kosten. 2,6,14 Vaststellen van vroege of late bijwerkingen van behandeling en de zorg voor de patiënt Wanneer combinatiebehandelingen zijn uitgevoerd in de vorm van chirurgie en radiotherapie, of chemotherapie, gevolgd door chirurgie en/of radiotherapie, kunnen zich problemen voordoen, zoals bestralingspneumonitis en -fibrose, thoracale pijn of longfunctieverlies. Vaak zoekt de patiënt in eerste instantie contact met de huisarts, doch ook tijdens een follow-upbezoek kan op de problemen worden ingegaan en zo mogelijk een behandeling worden gestart. Naast de medisch-inhoudelijke aspecten is bij de follow-up de begeleiding belangrijk. Patiënten kunnen klachten hebben zoals pijn en benauwdheid, die op zichzelf angst kunnen veroorzaken. In de literatuur is voor patiënten met longkanker geen specifieke informatie voorhanden over de zin van deze vorm van begeleiding. Wel wordt in onderzoeken aangegeven dat in algemene zin psychologische problemen afnemen, de stemming van patiënten verbetert en de kwaliteit van leven toeneemt wanneer er tijdens de follow-up aandacht is voor psychosociale aspecten. 16,17 Deze onderzoeken geven ook een aanzienlijke verbetering in emotioneel welbevinden, dagelijks functioneren en lichamelijke symptomen aan. Follow-up door de specialist kan dus wellicht leiden tot een betere kwaliteit van leven, hoewel in de eerste lijn ook een groot deel kan worden opgevangen. Een goede communicatie en afstemming met de huisarts komt de zorg voor de patiënt ten goede. 18,20 Voor de psychosociale aspecten van de zorg wordt verder verwezen naar hoofdstuk 9. Organisatie van de follow-up Het bovenstaande betekent dat de follow-up het best kan geschieden in een eenvoudige vorm, door middel van anamnese en lichamelijk onderzoek. Hieraan kan desgewenst een thoraxfoto worden toegevoegd. 1,2,7,12,19 Een uitgebreide follow-up met onder andere CT-scans (van longen en hersenen), skeletscintigrafie, PET-scan, bronchoscopie met cytologisch sputumonderzoek en tumormarkers is niet zinvol, 1,2,7,20,21 tenzij de resultaten van lopend onderzoek zouden leren dat een overlevingswinst kan worden bereikt, 22 of de behandelend specialist volgens een onderzoeksprotocol de uitkomst van zijn of haar handelen door specifieke extra onderzoeken wil toetsen. Daarnaast moet het mogelijk zijn dat in opleidings- of onderwijssituaties (met name universitair) een hogere follow-upfrequentie wordt aangehouden dan voor de patiënt zelf strikt noodzakelijk is. Afhankelijk van de gegeven behandeling en andere overwegingen kan de follow-up door de longarts en/of de radiotherapeut geschieden, maar ook kan de huisarts de patiënt controleren. 7,20 Over de gewenste frequentie en duur van de follow-up wordt wisselend geoordeeld. Aangezien de meeste recidieven en bijwerkingen in de eerste 2 jaar na behandeling optreden, wordt meestal in deze periode intensief gecontroleerd, bijvoorbeeld elke 3-6 maanden. 19 Na 2 jaar is vooral detectie van een tweede primaire longtumor de reden om jaarlijks te blijven controleren, meestal gedurende 5 jaar. 2,7,23 Voor patiënten in trials dient de duur ten minste 5-10 jaar te bedragen. 19 Conclusies Niveau 3 Niveau 3 Niveau 3 Aanbevelingen De (chirurgische) behandeling van een locoregionaal recidief bij een patiënt met NSCLC is zelden curatief. Een intensieve follow-up leidt waarschijnlijk niet tot betere uitkomsten. C Edelman ; Younes ; Westeel Het opsporen van een tweede primaire longtumor door intensieve follow-up gedurende langere tijd is vanwege de beperkte behandelmogelijkheden niet kosteneffectief. C Egermann ; Younes ; Edelman Er zijn momenteel onvoldoende aanwijzingen dat een uitgebreide follow-up tot een betere (ziektevrije) overleving leidt dan een eenvoudige follow-up. C Smith ; Sause De routinematige follow-up na behandeling van een patiënt met NSCLC dient te bestaan uit een anamnese, een lichamelijk onderzoek en eventueel een thoraxfoto. Intensievere follow-up (meer beeldvorming, onderzoek naar tumormarkers, bronchoscopie) dient uitsluitend in geprotocolleerd onderzoeksverband of in een opleidings- of onderwijssituatie te geschieden

69 FOLLOW-UP EN SCREENING De werkgroep adviseert als follow-upfrequentie (desgewenst alternerend door verschillende behandelaars): - het eerste jaar: eens per 3 maanden; - het tweede jaar: eens per 6 maanden; - daarna: eens per jaar, gedurende minimaal 5 jaar. 7.2 Screening op longkanker Het doel van screening is het doen afnemen van de mortaliteit aan longkanker op populatieniveau. Dat wil zeggen dat het onderzoek de longkanker ontdekt op dat moment dat het klinisch beloop kan worden beïnvloed door een therapeutische interventie. Tegelijk mag een screeningsonderzoek geen of nauwelijks schade berokkenen. Dit betekent dat het onderzoek niet belastend mag zijn en dat het niet veel fout-positieve resultaten mag opleveren waardoor extra kosten, onrust en spanning zouden ontstaan. Ook moet er een bepaald economisch voordeel zijn, zodat het gezondheidszorgbudget niet overmatig belast wordt. Tot op heden zijn twee screeningsmethoden onderzocht in randomized clinical trials (RCT s), namelijk met röntgenthoraxfoto s en met cytologisch sputumonderzoek. Ook zijn er enkele gerandomiseerde onderzoeken gestart naar het effect van lagedosis-spiraal-ct. Wetenschappelijke onderbouwing Er zijn diverse systematische reviews over screening voor longkanker Hieronder volgt een korte beschrijving van de afzonderlijke onderzoeken (tabel 7.1). In alle genoemde onderzoeken was er in de controlearm een screening aan het begin en het einde van het onderzoek: een echte, dat wil zeggen ongescreende, controlegroep was er dus niet. Thoraxfoto De eerste en grootste RCT naar screening met thoraxfoto s is het Londen-onderzoek, gepubliceerd in De onderzoeksgroep bestond uit mannen van 40 jaar en ouder, arbeiders van in totaal 119 fabrieken en bedrijven. Zij werden gerandomiseerd naar een röntgenfoto elke 6 maanden gedurende 3 jaar ( gescreende groep ) of een aan het begin en het einde van deze 3 jaar ( controlegroep ). In de gescreende groep werden 132 gevallen van longkanker gevonden tegenover 96 in de controlegroep. De sterfte was in beide groepen gelijk: 62 in de gescreende en 59 in de controlegroep. Dit komt overeen met een longkankermortaliteit (aantal personen dat aan longkanker overlijdt per personen per jaar) van 2,1 versus 2,4. Thoraxfoto en cytologisch sputumonderzoek Longkankermortaliteit tijdens screening met een röntgenthoraxfoto plus cytologisch sputumonderzoek elke 4 maanden versus screening met een jaarlijks röntgenthoraxfoto is onderzocht Tabel 7.1 Resultaten van gerandomiseerd onderzoek naar screening op longkanker Onderzoek; Interventie; Aantal Aantal kankers bij eerste Aantal kankers bij vervolg- Longkanker- Bewijsklasse jaar van controle deelnemers screening screening sterfte* publicatie (onderzochte Absoluut Per 1000 Absoluut Per 1000 Absoluut Per 1000 groep) personen personen personen Londen; 27 X-thorax elke ,0 101 nv 62 2,1 A maanden (mannen gedurende > 40 jaar) 3 jaar; X-thorax na ,8 76 nv 59 2,4 3 jaar totaal ,9 177 nv 121 2,2 MSKCLCSP; 28 X-thorax en , ,7 74 2,7 A sputum elke (rokende 4 maanden mannen gedurende > 45 jaar) 5-8 jaar; , ,8 82 2,7 X-thorax jaarlijks gedurende 5-8 jaar totaal ,3 235 nv 156 nv JHLP; 29 X-thorax en ,5 194 nv nv 3,4 A sputum elke (rokende 4 maanden mannen gedurende > 45 jaar) 4,5 jaar; X-thorax en ,8 202 nv nv 3,8 sputum jaarlijks gedurende 4,5 jaar totaal ,6 396 nv nv 2,7 nv = niet vermeld; sputum = cytologisch sputumonderzoek. * Verschillen tussen de interventie- en de controlegroepen waren niet statistisch significant

70 FOLLOW-UP EN SCREENING Tabel 7.1 Resultaten van gerandomiseerd onderzoek naar screening op longkanker (vervolg) Onderzoek; Interventie; Aantal Aantal kankers bij eerste Aantal kankers bij vervolg- Longkanker- Bewijsklasse jaar van controle deelnemers screening screening sterfte* publicatie (onderzochte Absoluut Per 1000 Absoluut Per 1000 Absoluut Per 1000 groep) personen personen personen MLP; 30 X-thorax en nv nv 206 5, ,2 A sputum elke (rokende 4 maanden mannen gedurende > 45 jaar) 6 jaar; nv nv 160 4, ,0 advies: X-thorax en sputum jaarlijks totaal ,3 366 nv 237 nv Tsjecho- X-thorax en nv nv 39 nv 19 3,6 A2 slowakije; 31 sputum elke maanden (rokende gedurende mannen 3 jaar; jaar) X-thorax en nv nv 27 nv 13 2,6 sputum na 3 jaar totaal ,8 66 nv 32 nv nv = niet vermeld; sputum = cytologisch sputumonderzoek. * Verschillen tussen de interventie- en de controlegroepen waren niet statistisch significant. bij deelnemers aan het Memorial Sloan-Kettering Cancer Lung Cancer Screening Program (MSKCLCSP). 28 Er was geen statistisch significant verschil in de aantallen patiënten met longkanker die met screening werden ontdekt: 2,9% (144/4.968) versus 2,8% (144/5.072). De longkankermortaliteit was in beide groepen 2,7 per gescreende personen per jaar. Frequente versus minder frequente screening met een thoraxfoto plus cytologisch sputumonderzoek werd vergeleken in drie onderzoeken: het Johns Hopkins Lung Project, 29 met deelnemers, het Mayo Lung Project (MLP) 30 met en het Tsjecho-slowakijeonderzoek met deelnemers. 31 Net als in de MSKCLCSP bestonden de onderzoeksgroepen uit mannen die rookten en ouder waren dan 40 of 45 jaar. In alle drie onderzoeken verschilde de longkankermortaliteit in de interventie- en de controlegroepen niet statistisch significant. Het MLP- en het Tsjecho-slowakije-onderzoek waren ontworpen om een verschil van 50% afname in longkankermortaliteit aan te kunnen tonen. Het onderscheidingsvermogen van de onderzoeken was niet groot genoeg om een mogelijk ook klinisch relevante afname van 10% aan te tonen. In het MLP was de overleving van de patiënten met longkanker beter in de frequent gescreende groep, maar er waren geen statistisch significante verschillen in de longkankermortaliteit na 6 jaar (3,2 versus 3,0) en ook niet na 15 jaar (4,4 versus 3,9). 30,32 Lagedosis-spiraal-computertomografie (spiraal-ct) Spiraal-CT detecteert meer primaire longcarcinomen in een vroeger stadium dan röntgenthoraxfoto: 0,48% versus 0,03-0,05%. 33,34 Spiraal-CT detecteerde eveneens meer primaire longkankers dan een röntgenthoraxfoto in een historisch, vergelijkend onderzoek. 35 Invloed op de longkankermortaliteit is (nog) niet aangetoond, want onderzoek hiernaar loopt nog. 36 Binnenkort start in dit kader het Nederlands-Leuvens Longkanker Screeningsonderzoek (NELSON) in Nederland en Leuven. 37,38 In dit onderzoek zullen (ex-)rokers worden geïncludeerd op basis van een vragenlijst die wordt verzonden aan inwoners. Een derde van de deelnemers ondergaat driemaal in 4 jaar een spiraal-ct, twee derde de controlegroep ondergaat geen screening. Conclusies Niveau 1 Niveau 1 Halfjaarlijkse screening met een thoraxfoto is niet nuttig om longkankermortaliteit te verminderen. A1 Manser ; Marcus ; Bach Screening met een thoraxfoto en cytologisch sputumonderzoek heeft geen meerwaarde ten opzichte van alleen een thoraxfoto. A1 Manser ; Marcus ; Bach

71 FOLLOW-UP EN SCREENING Niveau 1 Screening met een thoraxfoto en cytologisch sputumonderzoek elke 4-6 maanden heeft geen meerwaarde ten opzichte van dezelfde, maar minder frequente screening. Aanbeveling Screening op longkanker bij rokers door halfjaarlijks cytologisch sputumonderzoek en/of een thoraxfoto is niet aangewezen. Niveau 1 A1 Manser ; Bach Met spiraal-ct zijn meer en vroegere longkankers op te sporen dan met thoraxfoto s. Of hiermee de longkankermortaliteit kan worden verminderd, is in onderzoek. A1 Manser B Kaneko C Sone ; Henschke ; Diederich Overige overwegingen Hoewel screening met de thans beschikbare technieken de longkankermortaliteit onder de gescreende personen niet vermindert, is wel aangetoond dat een groot aantal asymptomatische longtumoren met spiraal-ct kan worden gedetecteerd. Echter, dit kan niet tot de conclusie leiden dat lagedosis-spiraal-ct de longkankermortaliteit vermindert. Verschillende soorten bias kunnen verklaren waarom er een groot aantal asymptomatische tumoren wordt gevonden zonder invloed op de mortaliteit: lead-time bias, length-time bias en overdiagnose- bias. 36 Lead-time bias wordt veroorzaakt doordat bij screening de diagnose longkanker in een asymptomatische fase wordt gesteld. Daardoor wordt de overleving van de gescreende patiënten verlengd met de tijd tussen de screening c.q. het moment van diagnosestelling en de eerste klachten. Length-time bias ontstaat als bij screening vooral langzaam groeiende kankers worden opgespoord. Deze gaan gepaard met een langere overleving. Het is onwaarschijnlijk dat deze length-time bias een rol speelde in het voortgezette MLP-onderzoek, omdat de follow-up daarin ten minste 15 jaar was. 32 Overdiagnose- bias houdt in dat met screening ook tumoren worden ontdekt die indien onontdekt niet zouden leiden tot klachten of overlijden. De patiënt kan immers voor die tijd overlijden aan een andere ziekte en ook kan de ontdekte tumor van een soort zijn die normaliter niet of langzaam groeit. De Cochrane-review vermeldt een hogere mortaliteit in de gescreende arm waarin een frequente screening met thoraxfoto had plaatsgevonden, zoals in het MLP en het Tsjecho-slowakijeonderzoek; het verschil was echter niet statistisch significant. 24 Screeningsonderzoek specifiek bij COPD-patiënten is niet bekend. Op grond van bovenstaande bevindingen kan een extrapolatie worden gemaakt naar jaarlijkse thoraxfoto s bij COPD-patiënten. Er is dus geen evidentie dat screening de longkankermortaliteit bij deze groep van patiënten vermindert. Bovenstaande onderzoeken zijn uitsluitend bij (rokende) mannen verricht. Er is geen reden aan te nemen dat de uitkomsten anders zouden zijn voor (rokende) vrouwen. Literatuur 1. Smith TJ. Evidence-based follow-up of lung cancer patients. Semin Oncol 2003;30: Egermann U, Jaeggi K, Habicht JM, Perruchoud AP, Dalquen P, Soler M. Regular follow-up after curative resection of nonsmall lung cancer: a real benefit for patient? Eur Respir J 2002;19: Edelman MJ, Schuetz J. Follow-up of local (stage I and stage II) non-small-cell lung cancer after surgical resection. Curr Treat Options Oncol 2002;3: Terzi A, Lonardoni A, Falezza G, Scanagatta P, Santo A, Furlan G, et al. Completion pneumonectomy for non-small cell lung cancer: experience with 59 cases. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22: Ohkubo T, Okayasu T, Hashimoto M, Shiiya N, Konishi K, Motohara T, et al. [Surgery for intrathoracic recurrence of non-small cell lung cancer]. Kyobu Geka 2000;53: Lamont JP, Kakuda JT, Smith D, Wagman LD, Grannis F-WJ. Systematic postoperative radiologic follow-up in patients with non-small cell lung cancer for detecting second primary lung cancer in stage IA. Arch Surg 2002;137: Younes RN, Grosz JL, Deheinzelin D. Follow-up in lung cancer: how often and for what purpose? Chest 1999;115: Marcus PM, Bergstrahl EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R, Taylor WF, et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000;92: Zieren HU, Muller JM, Petermann D, Pichlmaier H. [The effectiveness of standardized follow-up studies after resection of non-small cell bronchial carcinoma]. Langenbecks Arch Chir 1994;379: Lesser T, Brenner A, Bartel M. [Recurrence after curative operation of non-small-cell bronchial carcinoma]. Zentralbl Chir 1997;122: Schwegler N. Lungenkrebs-Hoffnungslosigkeit bei Inoperabilitat? 10 Jahre danach. Strahlenther Onkol 1997;173: Angeletti CA, Mussi A, Janni A, Lucchi M, Ribechini A, Chella A, et al. Second primary lung cancer and relapse: treatment and follow-up. Eur J Cardiothorac Surg 1995;9: Walsh GL, O Connor M, Willis KM, Milas M, Wong RS, Nesbitt JC, et al. Is follow-up of lung cancer patients after resection medically indicated and cost-effective? Ann Thor Surg 1995;60: Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Ghiribelli C, Bisceglie M di, Gotti G. Iterative surgical resections for local recurrent and second primary bronchogenic carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 2000;18: Meerbeeck J van, Weyler J, Thibaut A, Vansteenkiste J, Aumann J, Deneffe G, et al. Second primary lung cancer in Flanders: frequency, clinical presentation, treatment and prognosis. Lung Cancer 1996;15: Devine EC, Westlake SK. Physical exercise and quality of life following cancer diagnosis: a literature review. Ann Behav Med 1995;21: Meyer TJ, Mark MM. Effects of psychosocial interventions with adult cancer patients: a meta-analysis of randomised experiments. Health psychology 1995;14: Adlard JW, Joseph J, Brammer CV, Gerrard GE. Open access follow-up for lung cancer: patient and staff satisfaction. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001;13:

72 19. Sause WT, Byhardt RW, Curran WJ, Fuller D, Graham MV, Ko B, et al. Follow-up of non-small cell lung cancer. ACR Appropriateness Criteria. Radiol 2000;215(Suppl): Gilbert S, Reid KR, Lam MY, Petsikas D. Who should follow up lung cancer patients after operation? Ann Thorac Surg 2000;69: Edelman MJ, Meyers FJ, Siegel D. The utility of follow-up testing after curative cancer therapy. A critical review and economic analysis. J Gen Intern Med 1997;12: Westeel V, Choma D, Clement F, Woronoff-Lemsi MC, Pugin JF, Dubiez A, et al. Relevance of an intensive postoperative follow-up after surgery for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000;70: Colice GL, Rubins J, Unger M. Follow-up and surveillance of the lung cancer patient following curative-intent therapy. Chest 2003;123: Manser RL, Irving LB, Stone C, Byrnes G, Abramson M, Campbell D. Screening for lung cancer [Cochrane review]. Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software, Marcus PM. Lung cancer screening: an update. J Clin Oncol 2001;19:S Bach PB, Kelly MJ, Tate RC, McCrory DC. Screening for lung cancer. A review of the current literature. Chest 2003;123:S Brett GZ. Earlier diagnosis and survival in lung cancer. BMJ 1969;4: Melamed MR. Lung cancer screening results in the National Cancer Institute New York study. Cancer 2000;89(11 Suppl): Frost J, Ball WC Jr, Levin M, Tockman MS, Baher RR, Carter D, et al. Early lung cancer detection: results of the initial (prevalence) radiologic and cytologic screening in the Johns Hopkins Study. Am Rev Respir Dis 1984;130: Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, Taylor WF, Miller WE, Muhm JR, et al. Screening for lung cancer: a critique of the Mayo Lung Project. Cancer 1991;67(4 Suppl): Kubik A, Polak J. Lung cancer detection: results of a randomized prospective study in Czechoslovakia. Cancer 1986;57: Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R, Taylor WF, et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000;92: Sone S, Takashima S, Li F, Yang Z, Honda T, Maruyama Y, et al. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998;351: Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354: Kaneko M, Eguchi K, Ohmatsu H, Kakinuma R, NarukeT, Suemasu K, et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT vs radiography. Radiology 1996;201: Diederich S, Wormanns D, Heindel W. Lung cancer screening with low-dose CT. Eur J Radiol 2003;45: Klaveren RJ van, Habbema JDF, Pederson JH, Koning HJ de, Oudkerk M, Hoogsteden HC. Lung cancer screening by low-dose spiral computer tomography. Eur Respir J 2001;18: Visser E de. Rokers en ex-rokers getest op longkanker. De Volkskrant, Hoofdstuk 8 Wachttijden, overleg en verwijzing 8.1 Maximaal aanvaardbare wachttijden In de huidige praktijk bestaan er vaak lange wachttijden bij de diverse diagnostische fasen voor patiënten met een NSCLC. Ook zijn er vaak wachttijden tussen het stellen van de diagnose en het starten van de (in opzet curatieve) therapie. Deze zijn vanuit het patiëntenperspectief onaanvaardbaar. Ook artsen wensen minder wachttijd vanuit het streven naar optimale zorg voor patiënten met longkanker. Een veelgehanteerde onderverdeling van de verschillende wachttijden, toegespitst op patiënten met longkanker, is de volgende: - tussen de aanmelding van de huisarts en het eerste bezoek bij de longarts; - tussen het eerste bezoek aan de longarts en het tweede bezoek waarbij de uitslagen van het onderzoek en het behandelingsvoorstel worden besproken; - tussen het tweede bezoek aan de longarts en het intakegesprek bij chirurg of de radiotherapeut of het derde gesprek met de longarts (of internist-oncoloog); - tussen het tweede bezoek aan de longarts en het starten van de behandeling. In dit hoofdstuk komen vooral de wachttijd tussen het tweede bezoek aan de longarts en het intakegesprek bij de behandelend specialist en de wachttijd tussen het tweede bezoek en het starten van de behandeling aan de orde. Bekende normen Vanuit diverse gremia in eigen land zijn streefnormen voor de maximale wachttijden voorgesteld. In het zogenoemde Treek Overleg (afstemmingsorgaan waarin Orde van Medische Specialisten, Vereniging van Nederlandse Ziekenhuizen, Ziekenfonds Nederland, ministerie van VWS, enzovoort, samenwerken) zijn wachttijden voor niet-acute zorg voorgesteld (tabel 8.1). 1 Hieruit kan men afleiden dat de diagnostiek van het NSCLC na verwijzing door de huisarts maximaal 6-8 weken mag duren en dat de behandeling vervolgens binnen 5-7 weken moet starten. Meer toegespitst op maligne aandoeningen zijn er binnen diverse beroepsgroepen ook normen voorgesteld. Een voorbeeld hiervan zijn de streefnormen en maximale wachttijden zoals geformuleerd door de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (tabel 8.2). 2 Hieruit kan men afleiden dat een patiënt die voor radiotherapie van zijn NSCLC verwezen is, binnen 3-4 weken na aanmelding met de radiotherapie zou moeten beginnen

73 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Tabel 8.1 Streefnormen en maximale toegangs- en wachttijden voor niet-acute zorg 1 Toegangstijd huisarts apotheek paramedische zorg ziekenhuizen, specialist en RIAGG Wachttijd diagnostiek/indicatiestelling poliklinische behandeling klinische behandeling Elders heeft men geformuleerd dat het interval tussen verwijzing en eerste consult radiotherapeut niet langer dient te zijn dan 2 weken. In Canada houdt de Committee on Standards of the Canadian Association of Radiation Oncologists dezelfde termijn aan voor het interval tussen het eerste consult van de radiotherapeut en de start van de radiotherapie. 3 In Groot-Brittannië hanteert de Standing Medical Advisory Committee als richtlijn dat het interval tussen bezoek aan de huisarts en chirurgie niet langer dan 6-8 weken mag zijn. 4 In Schotland wordt het volgende aangehouden: (a) Alle patiënten bij wie er aanwijzingen zijn voor longcarcinoom, dienen binnen 2 weken gezien te worden door een longarts. (b) Er dient binnen 2 weken een histologische bevestiging van de diagnose te zijn. (c) Chirurgie dient binnen 4 weken na verwijzing en binnen acht weken na diagnose te geschieden. (d) Acute radiotherapie moet binnen 24 uur beginnen (maximaal 48 uur is acceptabel). (e) Palliatieve radiotherapie moet binnen 48 uur beginnen (maximaal 2 weken is acceptabel, afhankelijk van de ernst van de symptomen). (f) In opzet curatieve radiotherapie begint binnen 2 weken (maximaal 4 weken is acceptabel). (g) In opzet curatieve chemotherapie moet binnen 1 week beginnen (maximaal 3 weken is acceptabel). 5 Wetenschappelijke onderbouwing 80% binnen 2 werkdagen, maximaal 3 werkdagen 100% binnen 1 werkdag 100% binnen 1 week 80% binnen 3 weken, maximaal 4 weken 80% binnen 3 weken, maximaal 4 weken 80% binnen 4 weken, maximaal 6 weken 80% binnen 5 weken, maximaal 7 weken Tabel 8.2 Streefnormen en maximale wachttijden voor behandeling in de oncologie 2 acute patiënten (bijvoorbeeld: dreigende dwarslaesie) subacute patiënten (bijvoorbeeld: botmetastasen met ernstige pijnklachten) overige indicaties 100% binnen 1 dag 80% binnen 7 dagen; maximaal 10 dagen 80% binnen 21 dagen; maximaal 28 dagen De gegevens in de literatuur over de medische gevolgen van een lange wachttijd bij de diagnostiek en de behandeling van het NSCLC in termen van overleving en recidief staan in tabel Dat uitstel van behandeling een verslechtering van de lokale controle en de overleving inhoudt bij patiënten met longkanker, kan met de huidige spaarzame literatuur niet worden onderbouwd. Een literatuuroverzicht over dit onderwerp werd gepubliceerd door een Deense groep in Deze review omvatte 16 onderzoeken gepubliceerd tussen 1966 en 2001, met patiënten uit negen landen. De bestudeerde populaties waren uit verschillende databases afkomstig (variërend van huisartspraktijken tot diverse oncologische klinieken). Een periode van 40 jaar wordt bestreken, een periode waarin de diverse behandelingsmodaliteiten en protocollen grondig zijn veranderd. Dit maakt vergelijking van de verschillende onderzoeken in het overzicht moeilijk. Opvallend is dat de overleving gedurende de onderzoeksperiode weinig verbeterd is. In dit overzicht wordt geconcludeerd dat er goede psychosociale redenen zijn om de wachttijden tussen consult van de longarts en het starten van de therapie bij patiënten met een NSCLC zo kort mogelijk te houden, maar dat het twijfelachtig is of de overleving erdoor zal verbeteren. In een prospectief single-centre -onderzoek wordt aangegeven dat een wachtlijst tussen het voltooien van de diagnostiek en het starten van de radiotherapie een slecht effect kan hebben op de prognose bij patiënten met een NSCLC die in aanmerking komen voor hooggedoseerde radiotherapie. 7 De tijd tussen het eerste artsenbezoek en de start van de radiotherapie bedroeg dagen (mediaan: 64). De tijd tussen het eerste consult van de radiotherapeut en de start van de behandeling bedroeg dagen (mediaan: 44). CT-vergelijkingen gaven een tumorvergroting aan van 0-373% (mediaan: 56) in de wachtperiode. Bij 21% van de patiënten kon een in opzet curatieve bestraling niet meer worden uitgevoerd. De relatie met de overleving werd in dit onderzoek niet bestudeerd. Een significante correlatie tussen de duur van het uitstel en een toename in tumorgrootte kon in dit onderzoek echter niet worden aangetoond. Elders werd in een retrospectief onderzoek gevonden dat de tijdsduur tot behandeling (gedefinieerd als tijd tussen verwijzing en eerste behandeling) de overleving niet beïnvloedde. 8 Tevens is er nader onderzoek gedaan naar de invloed van het interval tussen het stellen van de diagnose en het tijdstip van opereren. 9 De lengte van het interval correleert niet met het tumorstadium op het tijdstip van opereren. Ook in andere onderzoeken kon geen relatie worden aangetoond tussen de tijd benodigd voor diagnostiek en het tumorstadium ten tijde van de chirurgie. 3,9,10 Wat de chemotherapie van patiënten met NSCLC betreft, zijn ons geen data bekend waaruit blijkt dat uitstel van de start van de chemotherapie de prognose nadelig beïnvloedt. Wel is in de ASCO-richtlijnen een advies opgenomen dat bij patiënten met NSCLC-stadium III de chemotherapie zo spoedig mogelijk na het stellen van de diagnose moet worden gestart, omdat uitstel tot de performance -score verslechtert of gewichtsverlies optreedt, de overlevingswinst door de behandeling negatief beïnvloedt. 11 De indicatiestelling van chemotherapie wegens NSCLC blijft in dit hoofdstuk buiten beschouwing. Geconcludeerd kan worden dat er geen duidelijk verband is aangetoond tussen wachttijden in de diagnostische en therapeutische fase van het NSCLC en de prognose. Enkele onderzoeken geven aan dat wachttijden kunnen leiden tot tumorvergroting, waardoor bij een aantal patiënten in opzet curatieve behandeling (bijvoorbeeld hooggedoseerde bestaling) niet meer kan worden uitgevoerd. Het is echter niet aangetoond dat hierdoor de prognose verslechtert. De literatuur over dit onderwerp is echter schaars en niet overtuigend. Deze conclusie is in tegenstelling tot bijvoorbeeld wat gevonden is bij patiënten met hoofd-halstumoren na chirurgie. In deze patiëntengroep is inmiddels aangetoond dat postoperatieve uitstel van de radiotherapie een nadelig effect heeft op het percentage voor lokaal recidief

74 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Psychosociale stress Uitstel in het diagnostische of therapie traject veroorzaakt psychosociale stress bij patiënten met kanker. Dit is vooral bij patiënten met een mammacarcinoom of een hoofd-halstumor onderzocht Het is waarschijnlijk dat uitstel van diagnostiek en behandeling ook bij patiënten met longkanker veel psychosociale stress veroorzaakt. Opmerkelijk is wel in dit verband dat in een prospectief gerandomiseerd Engels onderzoek is aangetoond dat het in termen van symptoomcontrole, kwaliteit van leven of overleving niet van belang is om meteen te bestralen bij patiënten met een lokaal gevorderd NSCLC met weinig klachten. 13 Ook in levels of anxiety, depression and psychological distress werd geen indicatie gevonden om niet te wachten totdat klachten radiotherapie noodzakelijk maakten. Multidisciplinaire benadering van de patiënt is een belangrijk instrument in het terugdringen van wachttijden. 20 Conclusies Niveau 3 Niveau 2 Een nadelig effect van wachttijden op de prognose tijdens de diagnostiek en de therapie van het NSCLC is niet aangetoond. Gedeeltelijk komt dit doordat het niet adequaat is onderzocht. B Jensen Het bekorten van de wachttijden bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met een NSCLC is van belang uit psychosociaal oogpunt. B Jensen ; Jones ; Rapoport C Weisman Niveau 4 Aanbevelingen Het is van groot belang dat er bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met een NSCLC afspraken worden gemaakt over maximale aanvaardbare wachttijden. D Mening van de werkgroep De werkgroep beveelt de volgende maximaal aanvaardbare wachttijden aan: - huisarts: 80% binnen 2 werkdagen, maximaal 3 werkdagen; - longarts: 80% binnen 5 werkdagen bij aanwijzingen voor een longtumor of afwijkende thoraxfoto; - diagnostiek (CT-scan, bronchoscopie met PA, PET, mediastinoscopie): 80% binnen 3 weken; - PA: de uitslag van het PA-onderzoek dient binnen 1 week bekend te zijn, tenzij speciale bewerkingen dit verhinderen; - curatieve therapie: 80% binnen 2 weken na afsluiting diagnostiek; - palliatieve therapie: 80% binnen 1 week. 80% van de patiënten dient het diagnostische traject binnen 3 weken te doorlopen. Indien een mediastinoscopie dient te geschieden, is binnen 5 weken acceptabel. 80% van de patiënten dient binnen 2 weken na afloop van het diagnostische traject, indien geïndiceerd, te worden geopereerd of met (de voorbereidingen) van de radiotherapie en/of met de chemotherapie te beginnen. Niveau 2 Niveau 3 Niveau 3 Er is geen relatie aangetoond tussen wachttijden in de diagnostische fase en voor de chirurgie enerzijds en het tumorstadium ten tijde van de chirurgie anderzijds. B Mackillop ; Bozcuk ; Billing In de wachttijd kan de tumor groeien, waardoor bij een aantal patiënten een in opzet curatieve behandeling (bijvoorbeeld hooggedoseerde bestraling) niet kan worden uitgevoerd. C O Rourke Multidisciplinaire benadering van de patiënt is een belangrijk instrument bij het terugdringen van wachttijden. C Deegan Eisen aan het behandeloverleg en de verslaglegging 21,22 Ziekenhuizen hebben een aparte multidisciplinaire bespreking voor nieuwe patiënten met een longtumor óf patiënten worden ingebracht op de algemene oncologiebespreking. Deze bespreking vindt bij voorkeur 1,maal per week plaats en minimaal 1 maal per 2 weken. Deze multidisciplinaire bespreking betreft de definitieve stadiëring, de bij het stadium passende keuze van behandeling alsook beslissingen die dienen te worden genomen ten aanzien van een (eventuele) vervolgbehandeling. De huisarts van de patiënt wordt in principe uitgenodigd bij de bespreking aanwezig te zijn. De VIKC is bezig een kwaliteitstraject voor onder andere de oncologiebespreking op te zetten. Dit is in een aantal IKC s al actief. Landelijke invoering wordt over ongeveer 2 jaar verwacht. Er wordt gebruikgemaakt van een opgestelde norm en bijbehorende criteria

75 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Tabel 8.3 Samenhang tussen wachttijd en prognose bij patiënten met longkanker Eerste auteur; Onderzoekstype Inclusiecriterium/ Patiënten: Interventie/ Uitkomstmaten Conclusie Bewijsklasse jaar van publicatie beschrijving van aantal; geslacht; variabele en en resultaten de onderzoeksgroep leeftijd controle Jensen; 6 systematisch onderzoeken die wachttijden: twijfelachtig of geen verbetering B 2002 literatuuroverzicht: enige vorm van symptoom tot vermindering van overleving 16 onderzoeken uit vertraging diagnose, dokter de wachttijden aangetoond : niet- kwantificeren bij tot behandeling de overleving vergelijkende onder- de behandeling verbetert zoeken en patiënt- wegens primaire controleonderzoeken longkanker O Rourke; 7 niet-vergelijkend, NSCLC-patiënten 29: 21 M + 8 V; tumorgroei op CT wachttijd varieerde geen correlatie C 2000 prospectief geïndiceerd voor jaar tijdens wachttijd tussen dagen gevonden tussen hooggedoseerde tussen longarts en (mediaan 54 dagen); duur van het uitstel radiotherapie start radiotherapie 21% van patiënten en toename viel af tumorgrootte Bozcuk; 8 niet-vergelijkend, alle in 1998 geziene 189: 135 M + 54 V; tijd tussen verwijzing tijd tussen overleving C 2001 retrospectief NSCLC-patiënten in jaar door huisarts eerste verwijzing eerste niet beïnvloed een Engels centrum behandeling en tijd behandeling heeft tussen verwijzing geen invloed op door huisarts en overleving eerste consult Billing; 9 niet-vergelijkend, alle in 1993 verwezen 38: 29 M + 8 V wachttijden tijdens wachttijd presentatie lengte van interval B 1996 retrospectief patiënten voor de diagnostische fase tot chirurgie: correleert niet met longchirurgie wegens en de tijd tussen 109 (92-127) dagen; tumorstadium ten NSCLC, in een Engels stellen van de wachttijd voor tijde van operatie centrum diagnose en het longarts: 32 (21-42); tijdstip van opereren longarts tot chirurg 58 (45-71) dagen; de lengte van de wachttijden correleerde niet met het tumorstadium ten tijde van de operatie Tabel 8.3 Samenhang tussen wachttijd en prognose bij patiënten met longkanker (vervolg) Eerste auteur; Onderzoekstype Inclusiecriterium/ Patiënten: Interventie/ Uitkomstmaten Conclusie Bewijsklasse jaar van publicatie beschrijving van aantal; geslacht; variabele en en resultaten de onderzoeksgroep leeftijd controle Mackillop; 10 vergelijkend (tussen alle radiotherapeu wachttijd: wachttijd diagnose bij NSLSC B 1994 tumorgroepen), tische patiënten diagnose verwijzing; start radiotherapie: overleving retrospectief ( ) van verwijzing eerste 27,3 dagen niet beïnvloed 7 Canadese centra consult radiotheraverwezen voor peut; eerste consult larynx-, cervix-, radiotherapeut start prostaatkanker of radiotherapie; NSCLC diagnose start radiotherapie Falk; 11 gerandomiseerd lokaal uitgebreid 230 direct bestralen versus geen verschil in ter- geen verschil in A NSCLC; minimale bestraling bij klachten men van activiteiten- symptomen; angst, klachten, slechte (dosering: 1 x 10 of niveau, angst, somberheid of prognostische 2 x 8,5 1 x per week) depressie en psychi- psychisch onwelkenmerken, sche distress ; geen bevinden; overleving behandeling in overlevingswinst 8,3 opzet palliatief versus 7,9 maanden

76 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Te bespreken patiënten Alle nieuwe patiënten worden besproken. Afwijkingen van deze regel moeten in de status beargumenteerd zijn. Altijd moeten de patiënten worden besproken bij wie de diagnostiek en de behandeling niet conform de richtlijnen kunnen worden uitgevoerd, bij wie problemen worden verwacht in het multidisciplinair behandeltraject, die naar een centrum moeten worden verwezen en die deelnemen aan een onderzoek. In een aantal situaties kan al voor de bespreking met de behandeling begonnen zijn; dit is ter beoordeling aan de arts die voor de patiënt verantwoordelijk is. Deelnemers multidisciplinaire bespreking Aanwezig zijn: huisarts op uitnodiging, longarts (indien deze geen chemotherapie geeft, dan ook de medisch oncoloog), radioloog, nucleair-geneeskundige, patholoog, chirurg, radiotherapeut, oncologieverpleegkundige en een medewerker van het psychosociaal team. Ook is er een IKC-consulententeam aanwezig, dat bestaat uit: chirurg, medisch oncoloog en radiotherapeut en/of speciële consulent; eventueel wordt gebruikgemaakt van een videoconferentiesysteem. Er is een vaste voorzitter en een notulist. Overleg De gegevens worden duidelijk gepresenteerd, bij voorkeur geprojecteerd. Aan de orde komen: - algemene anamnese, speciële anamnese, lichamelijk onderzoek; aanvullend onderzoek: radiologie, laboratorium, bronchoscopie, longfunctie, PA, eventueel PET-scan, en ander isotopenonderzoek (bijvoorbeeld botscan); - beoordeling of nadere diagnostiek noodzakelijk is, indien dat van belang is voor de beslissing over de behandeling; - ais de klinische stadiëring compleet is (afhankelijk van het stadium met of zonder mediastinoscopie-gegevens), dan: (a) aanbevolen behandeling passend bij NSCLC in het gevonden stadium, (b) voorstel voor deze patiënt; eventuele afwijkingen van de behandelrichtlijn en redenen daarvoor, en (c) relevant klinisch wetenschappelijk onderzoek en eventueel deelname daaraan. verslag elektronisch beschikbaar gesteld. Bij het beëindigen van de behandeling of delen ervan per discipline en ook bij wijzigingen in de situatie wordt een nieuw gedateerd bericht verstuurd alsmede, indien aanwezig, een plan van aanpak. Er bestaat een format waarmee de gegevens kunnen worden gepresenteerd en dat na het overleg kan worden geconverteerd naar een verslag (zie voorbeeld in figuur 8.1). Aanbeveling Alle nieuwe patiënten worden besproken tijdens de multidisciplinaire (long)oncologiebespreking. 8.3 Indicaties waarvoor verwijzing naar een (gespecialiseerd) centrum noodzakelijk is Longkanker is de frequentste oorzaak van kankersterfte. Van de bijna patiënten bij wie jaarlijks NSCLC wordt gediagnosticeerd, wordt circa 25% voor in opzet curatieve chirurgie aangeboden. Longresecties worden in Nederland door zowel algemene chirurgen als thoraxchirurgen verricht. (Een pulmonologisch geïnteresseerde (thorax)chirurg is een algemeen chirurg met expertise in de longchirurgie of een cardiothoracaal chirurg met interesse en ervaring op het gebied van longresecties.) Kwaliteitseisen die betrekking hebben op het aantal longresecties per jaar en de pre- en postoperatieve zorg, zijn voorhanden (Richtlijn Interdisciplinaire Commissie Longchirurgie). Hierbij wordt uitgegaan van de minimale eisen om de ervaring op peil te houden voor de standaard -resecties. Om een optimale en continue zorg te waarborgen, dienen er eisen te worden gesteld aan het aantal ingrepen dat jaarlijks wordt uitgevoerd en aan het minimale aantal specialisten en verpleegkundigen. 23 Voor de behandeling van het testiscarcinoom, mammacarcinoom en oesophaguscarcinoom en voor uitgebreide chirurgische ingrepen is aangetoond dat de resultaten Verslaglegging De bovenstaande gegevens die tijdens het overleg dienen te worden gepresenteerd, komen alle in het verslag evenals de reeds bekende of te verwachten reactie van de patiënt op de diagnose en het behandelingsvoorstel, de naam van de verantwoordelijke specialist/hoofdbehandelaar, de aanwezige stafspecialisten, te verwachten bijwerkingen, prognose en bijbehorende onzekerheden, en eventueel benodigde psychosociale ondersteuning. Het verslag wordt gedateerd, geaccordeerd door de voorzitter van de oncologische commissie, en binnen bij voorkeur 2 en maximaal 5 werkdagen verstuurd naar de huisarts, de betrokken specialisten en de andere specialisten bij wie de patiënt bekend is. Indien mogelijk, wordt het Figuur 8.1 Voorbeeld van een format waarmee patiëntengegevens kunnen worden gepresenteerd en dat na overleg kan worden geconverteerd naar een verslag Registratie Ondersteunend Systeem Oncologiebesprekingen Ziekenhuizen (ROSOZ) Ontwikkeld door dhr. G. van Dam, Bureau Oncologie, Leyenburg Ziekenhuis, Den Haag (informatie te verkrijgen bij G. van Dam, ) Het ROSOZ is een geautomatiseerd systeem (Access) dat kan worden gebruikt ter ondersteuning van de oncologiebesprekingen. In het programma worden de aanmelding, presentatie en verslaglegging van de besprekingen geïntegreerd. Alle gegevens worden opgeslagen in een centrale databank. Zie volgende pagina s

77 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Aanmelding: Invoerscherm voor de patiëntengegevens, de klinische en diagnostische gegevens. Na het opslaan van deze gegevens is de patiënt automatisch aangemeld voor de oncologiebespreking. Presentatie: De ingevoerde gegevens kunnen tijdens de oncologiebespreking worden weergegeven; ze zijn gegroepeerd onder enkele onderwerpen (tabbladen). Bij conclusie kan het afgesproken beleid worden ingevuld. Verslaglegging: Een A4-verslag van alle relevante gegevens kan automatisch worden geprint. Dit kan worden toegevoegd aan het medisch dossier en worden verstuurd naar de huisarts

78 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Een gespecialiseerd centrum moet aan de volgende eisen voldoen: - Er is de noodzakelijke kennis aanwezig voor de behandeling van patiënten met een (gecompliceerde) vorm van longkanker. - Het centrum is laagdrempelig en heeft toegang tot speciale behandelvormen (zoals hierboven beschreven). - De patiënt wordt in een multidisciplinair team (longarts, radiotherapeut, (thorax)chirurg en eventueel oncoloog) besproken. - Patiënten worden volgens vigerende behandelrichtlijnen dan wel in onderzoeksverband behandeld, met registratie van de behandelresultaten. - Een centrum dient deze expertise aan andere ziekenhuizen aan te bieden. - Een centrum dient patiëntbehandelingen te registreren en de resultaten openbaar te maken. Conclusies Niveau 3 Voor een aantal oncologische ingrepen is er een verband tussen het aantal ingrepen per ziekenhuis c.q. specialist en de kwaliteit van de behandeling. C Bach ; Feuer ; Roohan ; Dimick ; Begg Oncologiebesprekingslijst: Zodra de gegevens van een patiënt zijn ingevoerd, wordt deze automatisch aangemeld voor de oncologiebespreking. Op de dag van de bespreking kan de lijst worden uitgedraaid. minder goed zijn in centra waar jaarlijks een klein aantal ingrepen wordt verricht (5-10/jaar) Het geven van verschillende therapieën ( multimodality -therapie) bij een patiënt met NSCLC in een verder gevorderd stadium heeft als doel de best mogelijke resultaten te verkrijgen. Bij deze benadering worden speciale eisen gesteld aan de betrokken groepen en de wijze waarop zij onderling functioneren. Centrum Hoewel er geen eensluidende definitie van een centrum bestaat, kan het volgende worden gesteld: - Diagnostiek: hierbij wordt gebruikgemaakt van faciliteiten die van belang zijn in de diagnostische fase zoals nucleair onderzoek, endo-oesofageale echoscopie, MRI en PET (zie hoofdstuk 1). - Behandeling: hierbij wordt gebruikgemaakt van bepaalde faciliteiten van een ander ziekenhuis of een andere instelling met als doel de behandeling optimaal te laten verlopen. Voorbeelden zijn: gezamenlijke behandeling met een radiotherapieafdeling, gebruikmaken van specifieke operatietechnieken, (adjuvante) behandelingen of specifieke postoperatieve zorg (zoals cardiale ondersteuning) of een behandeling in onderzoeksverband. Niveau 4 Aanbevelingen Een centrum is een ziekenhuis of een groep ziekenhuizen waar de mogelijkheid en expertise bestaan om bepaalde diagnostische producten te leveren en/of gecombineerde behandelingen uit te voeren bij patiënten met een longtumor. Daarnaast is een centrum in staat patiënten met een sterk verhoogd behandelingsrisico te behandelen. D Mening van de werkgroep Een centrum voor longchirurgie dient te voldoen aan de eisen die gesteld zijn aan een opleidingsinstituut voor longchirurgie zoals omschreven in het rapport van de Interdisciplinaire Commissie Longchirurgie. In de volgende situaties dient overleg plaats te vinden met een centrum: ct3 of ct4; hoge pulmonale of cardiale comorbiditeit; gecombineerde behandelingsmodaliteit. In een centrum dient minimaal ondersteuning te zijn van longartsen, radiotherapeuten, (thorax)chirurgen, klinisch pathologen, radiologen en gespecialiseerde verpleegkundigen, conform de eisen die hieraan worden gesteld door de betreffende vakgroepen. In een centrum dienen per discipline minimaal twee specialisten aanwezig te zijn om de continuïteit te waarborgen. Een centrum dient consulten aan te bieden aan behandelaars in andere ziekenhuizen

79 WACHTTIJDEN, OVERLEG EN VERWIJZING Literatuur 1. Treekoverleg TR-039. Notitie Streefnormstelling wachttijden curatieve zorg. Zeist: Zorgverzekeraars Nederland, Commissie voor beroepsaangelegenheden van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO). Algemene normstelling voor wachttijden in de radiotherapie die uitgaande van de ideale situatie in alle afdelingen voor radiotherapie in Nederland van toepassing zou moeten zijn. Utrecht: NVRO, Mackillop WJ, Fu H, Quirt CF, Dixon P, Brundage M, Yunzheng Zhou. Waiting for radiotherapy in Ontario. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1994;30: Whitehouse JMA. Management of lung cancer current clinical practices: report of a working group. London: Standing Medical Advisory Committee, Scottish Cancer Therapy Network. Lung cancer. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Jensen AR, Mainz J, Overgaard J. Impact of delay on diagnosis and treatment of primary lung cancer. Acta Oncologica 2002;41: O`Rourke N, Edwards R. Lung cancer treatment waiting times and tumour growth. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12: Bozcuk H, Martin C. Does treatment delay affect survival in non-small cell lung cancer? A retrospective analysis from a single UK centre. Lung Cancer 2001;34: Billing JS, Wells FC. Delays in the diagnosis and surgical treatment of lung cancer. Thorax 1996;51: Falk SJ, Girling DJ, White RJ, Hopwood P, Harvey A, Qian W, et al, on behalf of the Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Immediate versus delayed palliative thoracic radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer and minimal thoracic symptoms: randomised controlled trial. BMJ 2002;325: Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S Jr, et al. Treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. American Society of Clinical Oncology Guideline; update J Clin Oncol 2004;22: Huang J, Barbera L, Brouwers M, Browman G, Mackillop WJ. Does delay in starting treatment affect the outcomes of radiotherapy? A systematic review. J Clin Oncol 2003;21: Benedict S, Williams RD, Baron PL. Recalled anxiety: from discovery to diagnosis of a benign breast mass. Oncol Nurs Forum 1994;21: Risberg T, Sorbye SW, Norum J, Wist EA. Diagnostic delay causes more psychological distress in female than in male breast cancer patients. Anticancer Res 1996;16: Jones RV, Greenwood B. Breast cancer: causes of patient distress identified by qualitative analysis. Br J Gen Pract 1994;44: Gray RE, Fitch MI, Phillips C, Labrecquie M, Klotz L. Presurgery experiences of prostate patients and their spouses. Cancer Pract 1997;7: Julian-Reynier C, Eisinger F, Chabal F, Aurran Y, Bignon YJ, Nogues C. Time elapsing from cancer diagnosis and anxiety in women attending cancer genetic clinics. Oncol Rep 1998;5: Rapoport Y, Kretler S, Chaitchik S, Algor R, K. Wiessler K. Psychosocial problems in head-and-neck cancer patients and their change with time since diagnosis. Ann Oncol 1993;4: Weisman AD, Worden JW. The existential plight in cancer: significance of the first 100 days. Int J Psychiatry Med ;7(1): Deegan PC, Heath L, Brunskill J, Kinnear WJ, Morgan SA, Johston IDA. Reducing waiting times in lung cancer. Journal of the Royal College of Physicans of London 1998;32: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, Kwaliteitskader organisatie oncologische zorg. Utrecht: VIKC, Bach PB, Cramer LD, Schrag D, Downey RJ, Seand Begg CB. The influence of hospital volume on survival after resection for lung cancer. N Engl J Med 2001;345: Feuer EJ, Sheinfeld J, Bosl GJ. Does size matter? Association between number of patients treated and patient outcome in metastatic testicular cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91: Roohan PJ, Bickell NA, Baptiste MS, Therriault GD, Ferrara EP, Siu AL. Hospital volume differences and five-year survival from breast cancer. Am J Public Health 1998;88: Dimick JB, Pronovost PJ, Cowan Ja, Lipsett PA. Surgical volume and quality of care for esophageal resection: high volume hospitals have fewer complications. Ann Thorac Surg 2003;75: Begg CB, Cramer LD, Hoskins WJ, Brennan MF. Impact of hospital volume on operative mortality for major cancer surgery. JAMA 1998;280:

80 Hoofdstuk 9 Psychosociale zorg Wanneer iemand te horen krijgt dat hij of zij kanker heeft, verandert op slag zijn of haar toekomstperspectief. De gevolgen van de ziekte, maar ook het ondergaan van medische onderzoeken en behandelingen en de onzekerheid over prognose en beloop, hebben invloed op het lichamelijk, psychisch en sociaal functioneren van de patiënt. 1-4 Vergeleken met andere typen kanker kunnen bij patiënten met longkanker 3 specifieke aspecten worden onderscheiden die de kwetsbaarheid voor psychische klachten vergroten: - het eigen aandeel in het krijgen van longkanker door roken; de meeste patiënten zijn zich hiervan bewust; dit besef kan resulteren in schuld- en/of schaamtegevoelens; - kortademigheid, met als gevolg beperkingen in functioneren en de angst om te stikken; - de slechte prognose; de gemiddelde 5-jaarsoverleving bij patiënten met longkanker is < 15%. 9.1 Prevalentie van psychosociale problemen Wetenschappelijke onderbouwing In een literatuuroverzicht over psychosociale morbiditeit bij patiënten met longkanker (1998) waren er hoge prevalenties van angst (17-33%) en depressieve stemming (11-33%). 5 In een onderzoek uit 2000 had 21% van de patiënten met NSCLC angst en 25% depressie. 6 Uit een vergelijking van 14 verschillende patiëntengroepen (2001) kwam naar voren dat psychosociale problemen het vaakst (43,4%) voorkwamen bij patiënten met longkanker. 7 In een onderzoek (1992) bij 188 patiënten met kanker in Nederland, van wie 14 patiënten met longkanker, had 37% van de respondenten behoefte aan extra hulp bij één of meer problemen. 3 Volgens het genoemde literatuuroverzicht (1998) gaat psychosociale morbiditeit bij longkanker vaak samen met fysieke symptomen, zoals hoesten, pijn in borst en schouder, kortademigheid, moeheid en anorexie. 5 Conclusies Niveau 3 Ongeveer eenderde van de patiënten met longkanker heeft psychosociale problemen. C Schrameijer ; Sarna ; Zabora ; Hopwood

81 PSYCHOSOCIALE ZORG Niveau 3 Overige overwegingen Lichamelijke symptomen, zoals kortademigheid, hoesten, pijn, vermoeidheid en anorexie, zijn een belangrijke oorzaak van psychosociale problemen bij patiënten met longkanker. C Sarna De genoemde onderzoeken naar de prevalentie van psychosociale problemen zijn beschrijvend en alleen verricht bij patiënten met kanker zonder vergelijking met bevolkingsonderzoeken. De verschillen in percentages kunnen worden verklaard met het gebruik van verschillende meetinstrumenten en de selectie van de onderzoeksgroep. Aanbeveling Op basis van de prevalentie van psychosociale problemen bij patiënten met longkanker dienen de betrokken zorgverleners bij iedere patiënt met longkanker te vragen naar angst en depressie. 9.2 Interventies Wetenschappelijke onderbouwing Verlichting van psychosociale klachten door behandeling van lichamelijke symptomen Gezien de grote invloed van lichamelijke symptomen op de kwaliteit van leven en de mate van distress van de patiënt met longkanker, dient aandacht voor adequate behandeling en/of symptoombestrijding samen te gaan met aandacht voor psychosociale klachten. Vroegtijdig signaleren van symptomen is van belang. Uit de literatuur blijkt dat een succesvolle medische behandeling van symptomen vaak samengaat met beter fysiek, emotioneel, cognitief en sociaal functioneren, en een hogere kwaliteit van leven (tabel 9.1) De angst om te stikken is een thema dat moet worden besproken door de behandelend arts, die uitleg geeft over de mogelijkheden om kortademigheid in de verschillende fasen van de ziekte te bestrijden. Preventieve behandelingen bij patiënten zonder symptomen lijken geen effect te hebben op kwaliteit van leven en op longkankergerelateerde symptomen. 12 Verpleegkundige follow-up, coördinatie en interventies kunnen een gunstig effect op symptomen, psychische klachten en medische consumptie hebben (tabel 9.2) Interventies gericht op psychosociale klachten Een literatuur- search naar de behandeling van veelvoorkomende psychosociale symptomen bij patiënten met longkanker, zoals angst en depressie, leverde geen publicaties op. Ook werden Tabel 9.1 Relatie tussen medische behandeling en psychosociale klachten Eerste auteur; Type Onderzoeks- Interventie Effect op Bewijsjaar van onderzoek groep psychosociaal klasse publicatie functioneren Gridelli; 8 RCT, dubbelblind 191 patiënten met standaardzorg plus vinorelbine: minder A NSCLC-stadium IIIB/ vinorelbine, versus longkankerspecifieke IV, leeftijd > 70 jaar alleen standaardzorg symptomen, minder pijn, beter fysiek, cognitief en sociaal functioneren Bezjak; 9 RCT 230 patiënten met radiotherapie (10 Gy bij 20 Gy, 5 fracties: B 2002 longkanker 1 fractie; 20 Gy, minder longkanker- 5 fracties) specifieke symptomen, minder pijn, meer dagelijkse activiteiten, hogere kwaliteit van leven Roskowsky; 10 RCT 207 patiënten met standaardzorg plus minder pijn en B 2002 NSCLC, gemetasta- docetaxol, versus kortademigheid, seerd of inoperabel alleen standaardzorg beter emotioneel functioneren Langendijk; 11 voor en na 60 patiënten met in opzet curatieve minder longkanker- C 2001 NSCLC radiotherapie (60 Gy) specifieke symptomen, beter sociaal, cognitief en fysiek functioneren, meer dagelijkse activiteiten, hogere kwaliteit van leven Tabel 9.2 Effectiviteit van verpleegkundige interventies op lichamelijke klachten bij patiënten met longkanker Eerste auteur; Type Onderzoeks- Verpleegkundige Effect Bewijsjaar van onderzoek groep interventie klasse publicatie Bredin; 13 RCT, multicenter 119 patiënten met ademhalingsregu- interventiegroep: B 1999 SCLC, NSCLC of latie, doseren van minder dyspneu mesothelioom activiteiten, hogere ontspannings- performance, technieken, minder depressie, psychosociale steun minder angst Moore; 14 RCT, multicenter 203 patiënten met gestructureerde interventiegroep: B 2002 longkanker, na follow-up: screening minder ziekenhuisbehandeling, op progressie, bezoek, minder prognose klachten complicaties röntgenfoto s, meer > 3 maanden en coördinatie van overlijden thuis, de behandeling hogere satisfactie onder patiënten en huisartsen, lagere kosten Sarna; 15 gerandomiseerd 84 patiënten met long- persoonlijk bespreken interventiegroep: B 1998 kanker, stadium III van gestructureerde symptom distress of IV, 2-3 maanden symptoom- significant minder na diagnose assessments plus coördineren van probleemgerichte interventies

82 PSYCHOSOCIALE ZORG geen publicaties over gedragsmatige en andere psychosociale interventies gevonden. Wel blijkt uit een literatuuroverzicht van 31 interventieonderzoeken tussen 1978 tot 1994 dat psycho-educatieve interventies bij patiënten met kanker in het algemeen een gunstig effect kunnen hebben op coping, stemming en de kwaliteit van leven. 16 In dit overzicht worden vier werkzame componenten in de interventies onderscheiden: voorlichting, coping -vaardigheidstraining en emotionele steun en psychotherapie. - Het doel van voorlichting is het verminderen of wegnemen van gevoelens van hulpeloosheid en onzekerheid, die voort kunnen komen uit gebrek aan kennis. Naast voorlichting over de ziekte en de behandeling, kan uitleg over mogelijke emotionele reacties, verwerkingsprocessen en coping -stijlen ook spanning reduceren. - Met coping -vaardigheidstraining kunnen patiënten leren effectief om te gaan met de problemen die hun ziekte met zich meebrengt. Hierbij wordt gebruikgemaakt van cognitieftherapeutische technieken, technieken gericht op vergroting van het probleemoplossend vermogen, stressmanagement en ontspanningsoefeningen. - Emotionele steun is gericht op het onderkennen en bespreken van de gevoelens van de patiënt over diens ziekte en de gevolgen ervan, waardoor angst en spanning kunnen afnemen en gevoelens van zelfrespect kunnen worden versterkt. - Onder psychotherapie wordt een scala van stijlen en technieken verstaan, waarbij de therapeutische relatie tussen behandelaar en patiënt en behandelcontact met een vaste frequentie de belangrijkste pijlers vormen. Bij patiënten met kanker worden counseling en cognitieve therapie het meest toegepast. Psycho-educatieve interventies kunnen individueel of in groepsverband worden aangeboden. Vaak gaat het om relatief kortdurende interventies: 5-10 bijeenkomsten van 1-2 uur gedurende maximaal 3 maanden. Specifieke gedragsmatige interventies, in de vorm van ontspanningstraining, zijn vooral effectief bij het verminderen van specifieke symptomen zoals pijn, en van neveneffecten van (chemotherapeutische) behandeling, zoals misselijkheid en braken. 17 Voor patiënten met kanker die de primaire behandeling hebben afgerond en (chronische) klachten hebben waarvoor groepsbehandeling met individuele differentiatie geïndiceerd is, is in Nederland het revalidatieprogramma Herstel en Balans ontwikkeld. 18 Het doel van dit programma is het bevorderen van de fysieke, psychische en sociale conditie van de patiënt, zodat deze weer optimaal kan functioneren. Uit effectmetingen blijkt dat deelnemers minder vermoeidheidsklachten, minder bewegingsangst en een significante verbetering van de kwaliteit van leven rapporteren. 18 De patiëntsatisfactie is hoog. Gezien de exclusiecriteria ( beperkende lichamelijk risico s door ziekte en beperkende bijwerkingen van behandeling of medicatie ) kunnen in de praktijk alleen de in opzet curatief behandelde patiënten met longkanker in aanmerking komen voor dit programma. Gegevens over de effectiviteit van specifieke interventies gericht op het reduceren van schuldgevoelens in relatie tot roken zijn niet beschikbaar. Wel staat ter discussie of men bij uitbehandelde patiënten met longkanker intensief moet aandringen om te stoppen met roken. 5 Stoppen met roken gaat weliswaar gewichtsverlies en andere symptomen tegen, maar daar staat tegenover dat de psychologische en fysiologische ontwenningsverschijnselen belastend kunnen zijn. Behandelaars en oncologieverpleegkundigen kunnen door een niet-oordelende, open en empathische attitude een bijdrage leveren om schuldinductie te voorkomen en schuldgevoelens te verlichten. Interventies gericht op het gezin Voor de omgeving van de patiënt, in het bijzonder partner en kinderen, betekent kanker een belasting. 1-5 Partners van patiënten met kanker ervaren veel stress in de tijd vlak na de diagnose, bij het optreden van een recidief, en in de palliatieve fase van de ziekte. Ze krijgen te maken met verwerking van zowel eigen emoties, zoals onzekerheid over de toekomst, angst voor de gevolgen van de ziekte en een mogelijk overlijden, als met die van de zieke zelf. 19 Ongeveer eenderde van de partners rapporteert stress en psychisch disfunctioneren. De vaak slechte prognose bij patiënten met longkanker leidt tot ernstige stressfactoren in een kort tijdsbestek, waardoor extra risico op psychosociale klachten ontstaat. Voor het signaleren van psychosociale problemen van de familie of problemen in de interactie tussen familie en patiënt heeft elke zorgverlener een taak, maar voor het vervolg zijn de (huis)arts, de oncologieverpleegkundige en de (oncologisch) maatschappelijk werkende de meest aangewezen zorgverleners om de problemen te inventariseren en een adequaat behandelaanbod te bieden of te verwijzen naar gespecialiseerde hulpverlening. Wanneer de familie er behoefte aan heeft, kan een gesprek met de behandelend arts en/of de oncologieverpleegkundige na het overlijden van de patiënt van gunstige invloed zijn op de rouwverwerking. Lotgenotencontact Lotgenotencontact kan voor patiënten een belangrijke bron van informatie en steun betekenen. Bij diverse groepsinterventies voor patiënten met kanker wordt het contact met medepatiënten als ondersteunend ervaren, vooral door de herkenning en de erkenning van gevoelens en ervaringen Niet alle patiënten hebben behoefte aan lotgenotencontact. Sommige patiënten ontlopen de ontmoeting met medepatiënten om niet te worden geconfronteerd met het leed van anderen. Ook het grote verloop in de vereniging voor patiënten met longkanker, voortkomend uit de beperkte levensverwachting, kan (te) confronterend zijn. Patiënten met longkanker kunnen via de Stichting Longkanker in contact komen met lotgenoten. Conclusies Niveau 2 Medische interventies bij patiënten met longkanker die effectief zijn voor de behandeling van fysieke symptomen, hebben ook een gunstige uitwerking op andere aspecten van de kwaliteit van leven. A2 Gridelli B Bezjak ; Roskowski C Langendijk

83 PSYCHOSOCIALE ZORG Niveau 2 Niveau 3 Gestructureerde follow-up door verpleegkundigen van patiënten met longkanker heeft een gunstig effect op lichamelijke en psychosociale klachten. B Bredin ; Moore ; Sarna Psycho-educatieve interventies bij patiënten met kanker hebben een gunstige uitwerking op coping, stemming en kwaliteit van leven. Een (oncologie)verpleegkundige dient betrokken te worden in het zorgproces omdat hij of zij een onmisbare schakel is in de keten van behandeling en zorg en vroegtijdige signalering van somatische en psychische symptomen. Zorgverleners dienen aandacht te geven aan psychosociale problemen in het gezin en/of bij andere naasten van de patiënt. Niveau 3 Overige overwegingen B Fawzy Familieleden en naasten van de patiënt met kanker worden emotioneel belast. Ongeveer een derde van de partners van patiënten met kanker rapporteert stress en psychisch disfunctioneren. C Hoekstra-Weebers Er zijn geen publicaties bekend over psycho-educatieve interventies die specifiek op patiënten met longkanker zijn gericht. Het lijkt aannemelijk dat interventies die effectief zijn bij patiënten met kanker in het algemeen, ook effectief kunnen zijn bij patiënten met longkanker. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met de bovengenoemde factoren die de patiënt met longkanker extra kwetsbaar maken voor psychosociale klachten. Over begeleiding van familieleden van patiënten met longkanker is geen literatuur gevonden. Het spreekt vanzelf dat wanneer familie van de patiënt psychisch disfunctioneert, dit gevolgen heeft voor het sociale systeem, inclusief de kwaliteit van leven van de patiënt. Ook aan interactieproblemen tussen de patiënt met longkanker en diens naasten is weinig aandacht besteed in de literatuur. Vooralsnog lijkt op basis van gezond verstand het inschakelen van huisarts, oncologieverpleegkundige en maatschappelijk werk bij psychosociale problemen in het systeem het beste advies. Aanbevelingen Vanaf het begin en vervolgens in alle fasen van diagnostiek en behandeling dienen medisch specialist, huisarts en/of (oncologie)verpleegkundige gericht te zijn op het vragen naar en behandelen van fysieke symptomen, daar vroegtijdige medische en/of gedragsmatige behandeling van deze symptomen het psychosociaal functioneren en de kwaliteit van leven kan bevorderen. Vanaf het begin en vervolgens in alle fasen van diagnostiek en behandeling dienen medisch specialist, huisarts en/of (oncologie)verpleegkundige naar psychosociale stressfactoren en psychische klachten te vragen, daar vroegtijdige behandeling daarvan het psychosociaal functioneren en de kwaliteit van leven kan bevorderen. 9.3 Organisatie van psychosociale zorg Voor een adequate begeleiding is een goede afstemming tussen de verschillende betrokken behandelaars vanaf het moment van diagnose tot het moment van overlijden van groot belang. Goede communicatie, multidisciplinair overleg en overdrachten, zowel tijdens ziekenhuisopname als van de tweede naar de eerste lijn, zijn in alle fasen van diagnostiek en behandeling onontbeerlijk. Psychosociaal-oncologische zorg wordt verstrekt door alle professionele hulpverleners met wie de patiënt in het oncologische behandeltraject te maken krijgt. Veel disciplines zijn betrokken bij de psychosociale zorg voor patiënten met kanker, en hun taken hangen af van de expertise en de plaats in het zorgproces. 3,23,24 Voor de organisatie van de psychosociale begeleiding kan een trechtermodel worden gehanteerd, waarbij een onderscheid wordt gemaakt naar basale, gespecialiseerde en professionele zorg. Basale psychosociale begeleiding De medische behandelaars, zoals huisarts, longarts, oncoloog, (thorax)chirurg, radiotherapeut en (oncologisch)verpleegkundige, bieden begeleiding en emotionele steun tijdens de contacten in het kader van de primaire medische behandeling. Voorlichting op maat over de ziekte en de behandeling en een adequate bejegening zijn de pijlers van deze begeleiding. Bij voorlichting op maat gaat het er om de patiënt te helpen bij de besluitvorming, te adviseren over leefregels en gerust te stellen door het wegnemen van misverstanden; dit heeft betere zelfzorg, meer acceptatie van de ziekte en minder angst en onzekerheid tot gevolg. 23 Wanneer de patiënt behoefte heeft aan algemene voorlichting over longkanker, kan worden verwezen naar de website van het Longkanker Informatiecentrum ( Bij bejegening gaat het er om op een heldere en respectvolle manier te informeren, aandacht te schenken aan de verwerkingsstrategieën van de patiënt en aan risicovolle omstandigheden, verborgen problemen en knelpunten bij de patiënt te expliciteren, en de patiënt op het juiste moment te behandelen of te verwijzen. 23 Gespecialiseerde psychosociale zorg Bij blijvende psychosociale klachten en/of psychosociaal disfunctioneren kunnen huisarts, longarts, wijkverpleegkundige en oncologieverpleegkundige gespecialiseerde psychosociale zorg aanbieden of, na inventarisatie van de aard van de problematiek, verwijzen. 3,

84 PSYCHOSOCIALE ZORG Professionele psychosociale hulpverlening Ten slotte zijn er de professionals die zich vanuit hun vakgebied primair bezighouden met psychosociale hulpverlening, zoals (medisch) maatschappelijk werkenden, psychologen, psychiaters, maar ook geestelijk verzorgers. Begeleiding op dit niveau wordt aangeboden als de ziekte en de behandeling een te zware belasting voor de patiënt dreigen te worden. Deze zorg kan bestaan uit counseling, psycho-educatie, psychotherapie en/of medicamenteuze therapie. 23 Conclusies Niveau 3 Niveau 3 Overige overwegingen Artsen en verpleegkundigen vervullen een belangrijke rol bij de psychosociale zorg voor patiënten, door goede voorlichting over ziekte en behandeling te geven, adequate bejegening en signalering van ernstige problemen. C Schrameijer Gespecialiseerde psychosociale zorgverleners (maatschappelijk werk, psychologen, psychiaters, geestelijk verzorgers) hebben een rol wanneer de basale psychosociale zorg van medische zorgverleners niet toereikend is. C Schrameijer Evidence-based onderzoeken over de organisatie van de zorg ontbreken. De organisatie van de psychosociale oncologische zorg in Nederland valt binnen de kaders van de algemene gezondheidszorg en is gebonden aan de financiële keuzen van de zorgverzekeraars. Goed georganiseerde psychosociale oncologische zorg hangt veelal af van initiatieven van betrokken behandelaars, wordt niet door beleidsmakers gestuurd en voor de financiering bestaan geen eenduidige regels. Het is wenselijk dat een heldere structuur met een goede samenwerking en een duidelijke financiering op korte termijn tot stand komen. Aanbevelingen Huisarts, medisch specialist en (oncologie)verpleegkundige dienen zich ervan bewust te zijn dat basale psychosociale zorg al vanaf de beginfase van diagnostiek en behandeling van NSCLC moet worden aangeboden. Deze zorg bestaat uit voorlichting op maat, adequate bejegening en, indien nodig, tijdige verwijzing. Voor goede psychosociale zorg dienen adequate verwijzingsmogelijkheden beschikbaar te zijn naar psychosociaal oncologisch geschoolde zorgverleners zoals verpleegkundig specialisten, (aan het ziekenhuis verbonden) maatschappelijk werkenden, psychologen en psychiaters, en/of naar specifieke patiëntenprogramma s (gespreksgroepen, ontspanningsgroepen, revalidatieprogramma s, patiëntenvereniging). Literatuur 1. Nationaal Borstkanker Overleg Nederland (NABON)/Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg. Richtlijn Behandeling van het mammacarcinoom. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, Sprangers MAG, Smets EMA, Stiegelis H. Gevolgen van de ziekte. In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001: Schrameijer F, Brunenberg W. Psychosociale zorg bij kanker. Utrecht: NcGv, Ros WJG. Sociale steun bij kankerpatiënten [proefschrift]. Utrecht: Universiteit Utrecht, Sarna L. Lung cancer. In: Holland JC (ed). Psycho-Oncology. New York: Oxford University Press, 1998: Hopwood P, Stevens RJ. Depression in patients with lung cancer: prevalence and risk factors derived from quality of life data. J Clin Oncol 2000;18: Zabora J, BrintzenhofeSzoc K, Curbow B, Hooker C, Piantadosi S. The prevalence of psychological distress by cancer site. Psycho-oncology 2001;10: Gridelli C. The ELVIS trial: a phase III study of single-agent vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with advanced non-small cel lung cancer. Elderly Lung Cancer Vinorelbine Study. Oncologist 2001;6(1 Suppl): Bezjak A, Dixon P, Brundage M, Tu D, Palmer MJ, Blood P, et al. Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Roszkowski K, Pluzanska A, Krzakowski M, Smith AP, Saigi E, Aasebo U, et al. A multicenter, randomized phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naïve patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;27: Langendijk JA, Aaronson NK, Jong JM de, Velde GP ten, Muller MJ, Lamers RJ, et al. Prospective study on quality of life before and after radical radiotherapy in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001;19: Falk SJ, Girling DJ, White RJ, Hopwood P, Harvey A, Qian W, et al. Immediate versus delayed palliative thoracic radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer and minimal thoracic symptoms: randomised controlled trial. BMJ 2002;325: Bredin M, Corner J, Krihnasamy M, Plant H, Bailey C, A Hern R. Multicentre randomised controlled trial of nursing intervention for breathlessness in patients with lung cancer. BMJ 1999;318: Moore S, Corner J, Haviland J, Wells M, Salmon E, Normand C, et al. Nurse led follow-up and conventional medical follow up in management of patients with lung cancer: randomised trial. BMJ 2002;325: Sarna L. Effectiveness of structured nursing assessment of symptom distress in advanced lung cancer. Oncol Nurs Forum 1998;25: Fawzy FI, Fawzy NW. Psychoeducational interventions. In: Holland JC (ed). Psycho-Oncology. New York: Oxford University Press, 1998: Jacobson PB, Hann DM. Cognitive-behavioral interventions. In: Holland JC (ed). Psycho-Oncology. New York: Oxford University Press, 1998: Gijsen BCM, Koppejan-Rensenbrink AG, Vlaeyen JWS, Heemskerk P. Herstel en balans, gezondheidsbevordering en revalidatie voor kankerpatiënten. In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001: Hoekstra-Weebers JEHM. De sociale context. In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001:

85 20. Grol BMF, Bennebroek FTC, Vos D. Psycho-educatief programma voor kankerpatiënten: Cursus Omgaan met kanker. In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001: Vos PJ, Remie ME. Psychotherapeutische groepsbegeleiding voor vrouwen met borstkanker. In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001: Borne HW van den, Pruyn JFA. Achtergronden en betekenis van lotgenotencontact bij kankerpatiënten. Tilburg: IVA, Wiel HBM van der, Kooij A, Garssen B, Gualthérie van Weezel LM. Verwerken, is erbij te helpen? In: Haes JCJM de, Gualthérie van Weezel LM, Sanderman R, Wiel HBM van der (red). Psychologische patiëntenzorg in de oncologie; handboek voor de professional. Assen: Van Gorcum, 2001: Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren NWHHT (2003). Richtlijn Mondholte/Oropharynxcarcinoom (concept). Bijlagen

86 Bijlage I Minimale data in het oncologisch patiëntendossier Het medisch dossier behoort alle relevante gegevens te bevatten die voor adequate medische zorg nodig zijn. Het gaat om gegevens die verkregen zijn bij anamnese, lichamelijk onderzoek, hulponderzoek, gegevens van andere medische gebeurtenissen, gegevens over het te voeren beleid en wat daarover met de patiënt is besproken, de behandeling en de follow-up. Het dossier is niet alleen van belang voor de behandelaar tijdens het patiëntencontact, maar het vormt ook het uitgangspunt bij het overleg met andere specialismen en bij waarneming in diensttijd. Gaat het om een patiënt met een nieuw ontdekt longcarcinoom of een vermoeden daarvan, dan is er in essentie onderscheid te maken in bevindingen die de patiënt zelf betreffen en onder meer aangeven welke behandeling hij of zij kan en wil ondergaan en gegevens die de tumor betreffen, zoals type en stadium. Over hoe het dossier er exact uit moet zien, zijn geen wetenschappelijke data voorhanden, maar bovenstaande overwegingen zijn wel gemeengoed in opleiding en praktijk. In dit hoofdstuk is geïnventariseerd wat geregistreerd dient te worden in het dossier van patiënten met longkanker, uitgaande van wat in de praktijk nodig is en van enkele ter zake relevante protocollen (onder andere de Society of Thoracic Surgeons (STS)-database). Met name voor ouderen is niet duidelijk of alle onderstaande gegevens geregistreerd moeten worden. Anamnese De anamnese is gericht op klachten die wijzen op uitbreiding en metastasering van de tumor, en op gegevens over de operabiliteit van de patiënt. Frequente klachten bij presentatie zijn hoesten, thoracale pijn, kortademigheid of haemoptoe. Bij aanwezigheid van gewichtsverlies, botpijnen, zwellingen, klachten in bovenbuik en flanken, en neurologische symptomen dient aanvullend onderzoek naar metastasering te gebeuren. Bij aanwijzingen voor longkanker dient naar roken te worden geïnformeerd, de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van een longmaligniteit en COPD. 1 Tevens dient men zich een beeld te vormen van de algemene conditie van de patiënt en de aanwezigheid van comorbiditeit. In Amerikaanse onderzoeken werd gevonden dat comorbiditeit een onafhankelijke prognostische factor is. 2-5 Gewichtsverlies en een slechte performance -score hangen samen met uitgebreidere ziekte en een slechtere prognose. 6,7 De volgende items dienen vastgelegd te worden in het medisch dossier:

87 BIJLAGEN - leeftijd; - geslacht; - klachten van de tumor (hoest, haemoptoe, pijn, dyspneu); - klachten die kunnen duiden op regionale uitbreiding (heesheid, gelaatszwelling, dyspneu, slikpassagestoornis, klierzwellingen); - klachten die kunnen duiden op metastasen (pijn in de leverstreek, botpijnen, hoofdpijn, neurologische symptomen); - klachten die kunnen duiden op een paraneoplastisch syndroom, en daarmee een aanduiding kunnen vormen voor het type carcinoom, of speciale behandeling behoeven ( inappropriate ADH-secretie, hypercalciëmie door verhoogde parathormoonactiviteit, hypertrofe osteoartropathie en andere syndromen); - klachten die een aanwijzing zijn voor een slechtere prognose (moeheid, slechte eetlust, gewichtsverlies in de voorafgaande 3 maanden); - duur van de klachten; - roken (soort tabak, aantal pakjes -jaren); - comorbiditeit; - sociaal netwerk. Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek wordt speciale aandacht geschonken aan eventueel vergrote lymfeklieren in hals, supraclaviculair en oksels, aan asymmetrische percussie en auscultatie van de longen, en aan vergroting van de lever. Het meten van bloeddruk, ausculteren van het hart en beoordelen van de vasculaire status zijn belangrijk in verband met het inschatten van het operatierisico. De volgende items dienen vastgelegd te worden in het medisch dossier: - lengte (in cm); - gewicht (in kg); - algemene indruk, klinische conditie, performance -score (Karnofsky/WHO) (tabel I.1); 8,9 - circulatie: pols, bloeddruk, abnormale venetekening; - lymfeklierstations; - longen; - lever; - oriënterend neurologisch onderzoek (syndroom van Horner); - aanwezigheid van een eventueel paraneoplastisch syndroom (zie boven). Tabel I.1 Niveau van functioneren: overeenkomende performance -score volgens de WHO en volgens Karnofsky 8,9 WHO-score Betekenis Karnofsky-score 0 volledig actief, in staat tot normale activiteit zonder beperkingen beperkt in uitvoeren van zware activiteit, maar in staat tot uitvoeren van lichte arbeid in staat tot verzorging van zichzelf, maar niet in staat tot werken; meer dan 50% van de tijd dat de persoon wakker is, is deze op 3 in staat tot beperkte verzorging van zichzelf; aan bed of stoel gebonden voor meer dan 50% van de tijd dat de persoon wakker is 4 volledig afhankelijk, kan zichzelf niet meer verzorgen; volledig aangewezen op bed of stoel Hulponderzoek Bij alle patiënten met aanwijzingen voor longkanker dient een röntgenthoraxfoto te worden gemaakt. In veel gevallen is deze al gemaakt (deze was de reden voor het vermoeden van longkanker). In principe wordt zowel een voor-achterwaartse als een laterale opname aanbevolen in de meeste richtlijnen; er is hierover geen onderzoek bekend. Aanbevelingen in verband met stadiëringsonderzoek staan in hoofdstuk 1. Pathologisch onderzoek is geïndiceerd voor het bevestigen van de diagnose en het vaststellen van het histologisch subtype. De longfunctie dient in kaart te worden gebracht om het operatierisico in te schatten. Over de waarde van laboratoriumonderzoek is weinig bekend. Elektrolytbepalingen zijn van belang voor eventuele paraneoplastische syndromen, leverenzymwaarden wegens mogelijke aanwijzingen voor levermetastasen en een verhoogde activiteit van alkalisch fosfatase kan wijzen op botmetastasen. Van de volgende onderzoeken dient te worden vastgelegd of ze uitgevoerd werden en de originele uitslag dient in het dossier te worden opgenomen: - röntgenthoraxfoto; - bronchoscopie; - CT-scan; - mediastinoscopie (ook het aantal klieren dat onderzocht is en de lokalisatie van deze klieren); - MRI- of PET-scan; - PA-onderzoek; - laboratoriumonderzoek (zie aanbevelingen in paragraaf 1.2); - onderzoek naar een eventueel paraneoplastisch syndroom (zie boven); - longfunctieonderzoek (geforceerde expiratoire 1-secondewaarde (FEV 1 ), totale longcapaciteit (TLCO), vitale capaciteit (VC)); - onderzoek naar afstandsmetastasen (zie aanbevelingen in paragraaf 1.10). Communicatie Met de patiënt dienen de diagnose en de uitbreiding van de ziekte te worden besproken. De verschillende therapeutische mogelijkheden met de te verwachten resultaten en mogelijke bijwerkingen worden uitgelegd. De gevolgtrekkingen van de longbespreking met de thorax

88 BIJLAGEN chirurg en de radiotherapeut dienen besproken te worden, zodat ook voorafgaand aan een ingezette behandeling voor eenieder duidelijk is wat het vervolgtraject is en tot waar behandeling eventueel kan en mag strekken. Over de informatie die aan de patiënt is verstrekt, dienen de volgende items vastgelegd te worden in het medisch dossier: - verstrekte informatie aan de patiënt; - diagnose en uitbreiding; - therapeutische mogelijkheden met te verwachten resultaten en bijwerkingen; - voorkeursbehandeling en alternatieven; - kans op genezing; - indien geen kans op genezing: globaal de prognose en wat de behandeling daar wel of niet aan verandert; - toestemming van de patiënt; - eventuele bezwaren of wensen van de patiënt en/of diens familie; - eventuele bijzondere afspraken, zoals niet-reanimatiebeleid. Behandeling Over de behandeling die de patiënt heeft gekregen, dienen de volgende items vastgelegd te worden in het medisch dossier: - datum van de operatie; - type operatie; - begin- en einddatum van de radiotherapie; - dosis (in Gy) en aantal fracties radiotherapie; - dosisaanpassing van de radiotherapie en reden voor de dosisaanpassing; - begin- en einddatum van de chemotherapie; - soort chemotherapie; - dosis en interval van de chemotherapie; - dosisaanpassing van de chemotherapie en reden voor de dosisaanpassing; - bijwerkingen; - resultaat van de behandeling. Literatuur 1. Thun MJ, Lally CA, Flannery JT, Calle EE, Flanders WD, Heath CW Jr. Cigarette smoking and changes in histopathology of lung cancer. J Natl Cancer Inst 1997;89: Battafarano RJ, Piccirillo JF, Meyers BF, Hsu HS, Guthrie TJ, Cooper JD, et al. Impact of comorbidity on survival after surgical resection in patients with stage I non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123: Firat S, Bousamra M, Gore E, Byhardt RW. Comorbidity and KPS are independent prognostic factors in stage I nonsmall-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52: Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer: an institutional analysis of patients treated on four RTOG studies. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54: Piccirillo JF. Importance of comorbidity in head and neck cancer. Laryngoscope 2000;110: Extermann M, Overcash J, Lyman GH, Parr J, Balducci L. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998;16: Feld R, Arriagada R, Ball DL, Mattson K, Sorensen JB. Prognostic factors in non-small cell lung cancer: a consensus report. Lung Cancer 1991;7: Karnofsky DA, Abelmann WH, Kraver LF, Burchernal JH. The use of nitrogen mustard in palliative treatment of carcinoma with particular reference to bronchogenic carcinoma. Cancer 1948;1: Common Therapy Evaluation Program. Common Toxicity Criteria. Version 2.0. DCTD, NCI, NIH, DHHS, Follow-up Wat betreft follow-up dienen de volgende items in het dossier te worden vastgelegd: - datum van recidief of progressie; - overlijdensdatum; - doodsoorzaak

89 BIJLAGEN Bijlage II TNM-classificatie Mountain heeft de prognostische waarde van het tumour nodes metastases (TNM)-stadiëringssysteem aangetoond in een grote groep patiënten met NSCLC. 1 Deze TNM-classificatie wordt internationaal voor maligne tumoren gebruikt en is geaccepteerd door het American Joint Committee on Cancer (AJCC) en de Union Internationale Contre le Cancer (UICC). 2,3 De (laatste revisie van) TNM-classificatie 2 wordt ook in Nederland algemeen gebruikt. De TNM-classificatie beschrijft de anatomische uitbreiding van longkanker op een bepaald moment van het ziekteproces. Deze rubricering van tumoruitbreiding is een primaire, bepalende factor in de selectieprocedure voor een bepaalde behandeling. Het vormt tevens de uitgangswaarde voor het bepalen van de effectiviteit van een behandeling. Het definiëren van consistente reproduceerbare patiëntengroepen is hiervoor van grote waarde om een zinvolle interpretatie van de behandelresultaten te kunnen geven. Algemene regels van het TNM-systeem De betekenis van de diverse TNM-stadia staat vermeld in tabel II.1: T - uitbreiding van de tumor; N - het aan- of afwezig zijn van lymfekliermetastasen en de uitgebreidheid hiervan; M - het aan- of afwezig zijn van metastasen op afstand. De klinische classificatie ctnm is gebaseerd op alle informatie die verkregen is voor aanvang van een behandeling (of de beslissing niet te behandelen). Dit ctnm-stadium moet voor iedere patiënt worden bepaald aan de hand van het lichamelijk onderzoek, bronchoscopie, radiologisch onderzoek, mediastinoscopie en eventueel ander onderzoek. De pathologische classificatie ptnm wordt bepaald naar aanleiding van het pathologisch onderzoek van gereseceerde specimens (behalve voor mediastinoscopie). De ctnm- en ptnm-stadiumindeling moeten na vaststelling voor een patiënt in de medische status worden genoteerd en mogen niet meer worden veranderd. Het y -voorvoegsel wordt gebruikt indien de TNM-classificatie gedaan wordt tijdens of na initiële multimodaliteittherapie. De ctnm- of ptnm-classificatie wordt dan voorafgegaan door het voorvoegsel y. Het yctnm-of yptnm-stadium classificeert de tumor op het moment van dat onderzoek. De r TNM-classificatie beschrijft een recidieftumor na een ziektevrij interval. Indien er twijfel is over een bepaalde T-, N- of M-categorie, moet de lagere categorie (minder uitgebreide ziekte) worden aangehouden. 2 Tabel II.1 TNM-classificatie 2,3 Primaire tumor TX primaire tumor niet te beoordelen, óf tumor alleen aangetoond door aanwezigheid van maligne cellen in sputum of bronchusspoeling zonder dat de tumor röntgenologisch of bronchoscopisch zichtbaar is T0 primaire tumor niet aangetoond Tis carcinoma in situ T1 tumor < 3 cm, omgeven door long of viscerale pleura en bij bronchoscopisch onderzoek geen aanwijzingen voor ingroei proximaal van de lobaire bronchus T2 tumor > 3 cm, óf tumor van elke grootte met één of meer van de volgende kenmerken: infiltratie in pleura visceralis T3 T4 in hoofdbronchus groeiend, echter > 2 cm distaal van de hoofdcarina atelectase of obstructiepneumonie tot in de hilus, maar beperkt tot minder dan de gehele long, zonder pleuravocht tumor van elke grootte met uitbreiding naar thoraxwand inclusief aanliggende rib(ben), diafragma, mediastinale pleura, pariëtaal pericard, óf tumor in hoofdbronchus < 2 cm distaal van de carina; óf tumor samenhangend met atelectase of obstructiepneumonie van de gehele long tumor van elke grootte met uitbreiding naar: hart, grote vaten, trachea, carina, oesophagus, wervellichaam; óf tumor met maligne pleura-effusie, óf separate tumornoduli in dezelfde kwab als de primaire tumor Regionale lymfeklieren NX lymfeklierstatus niet te beoordelen N0 geen regionale lymfekliermetastase aangetoond N1 metastase ipsilaterale peribronchiale en/of ipsilaterale hilaire lymfeklieren, inclusief directe doorgroei N2 metastase ipsilaterale mediastinale en/of subcarinale lymfeklieren N3 metastase in contralaterale mediastinale, contralaterale hilaire óf homo- en/of contralaterale supraclaviculaire lymfeklieren, óf in de lymfeklieren van de m. scalenus Metastasen op afstand MX M0 M1 metastasen op afstand niet vast te stellen geen metastasen op afstand metastasen op afstand, alsmede separate tumornoduli in verschillende longkwabben (ipsilateraal of contralateraal) Regionale lymfeklierclassificatie bij NSCLC De aan- of afwezigheid van regionale lymfekliermetastasen bij het NSLCL is een belangrijk prognostisch gegeven en van essentieel belang voor het maken van een behandelplan. Het regionale lymfekliersysteem is ontstaan uit een combinatie van daarvoor bestaande lymfeklierclassificaties van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2 en de American Thoracic Society (ATS). 3 Het huidige systeem 4 biedt de mogelijkheid om op consequente en reproduceerbare wijze lymfeklieren te classificeren en is geschikt voor zowel klinische als chirurgisch-pathologische stadiëring (tabel II.2). 5 Uitgangspunt voor de onderverdeling in N1-, N2- en N3-stations is de anatomische lokalisatie van de lymfeklieren ten opzichte van de mediastinale pleura. In het systeem zijn de anatomische

90 BIJLAGEN Tabel II.2 Regionale lymfeklierstations bij longkankerstadiëring 5 (zie figuur II.1) Hoog-mediastinale klieren 1. hoog mediastinaal 2. hoog paratracheaal 3. prevasculair en retrotracheaal 4. laag paratracheaal (inclusief azygosklieren) Aortale klieren 5. subaortaal (aortopulmonale venster) 6. para-aortaal (ascenderende aorta of n. phrenicus) Laag-mediastinale klieren 7. subcarinaal 8. para-oesofagaal (onder carina) 9. ligamentum pulmonale N1-klieren 10. hilair 11. interlobair 12. lobair 13. segmenteel 14. subsegmenteel N2 ipsilaterale klier (station 1-9) N3 contralaterale of supraclaviculaire klier grenzen aangegeven voor 14 hilaire, intrapulmonale en mediastinale lymfeklierstations (figuur II.1). Afwezigheid van regionale lymfekliermetastasen wordt aangegeven als N0. N1-lymfekliermetastasen zijn peribronchiaal of ipsilateraal hilair gelegen (distaal van de mediastinale omslagplooi en binnen de viscerale pleura). N2-metastasen bevinden zich tussen de mediastinale pleurabladen in ipsilaterale mediastinale en subcarinale klieren. Supraclaviculair en contralateraal mediastinaal of hilair gelegen lymfekliermetastasen worden geclassificeerd als N3-lymfekliermetastasen. De klinische regionale lymfeklierstadiëring wordt weergegeven als cn en is gedefinieerd als de status van de lymfeklieren op basis van alle beschikbare diagnostische gegevens voorafgaande aan de behandeling of het besluit geen behandeling in te stellen. Bij het classificeren van de regionale lymfeklierstatus verdient het de voorkeur aan te geven op grond van welk diagnostisch onderzoek de classificatie tot stand gekomen is (bijvoorbeeld CT-thorax, mediastinoscopie, PET-scan of endoscopische echografie met fijne-naaldaspiratie. De pathologische lymfeklierstadiëring (pn) geeft de status van de lymfeklieren weer aan de hand van de chirurgischpathologische gegevens na thoracotomie. Figuur II.1 Regionale lymfeklierstations; benaming ten behoeve van longkankerstadiëring